Aquesta tesi es centra en l’estudi de la susceptibilitat a desenvolupar migranya crònica (MC). La migranya és un trastorn neurològic caracteritzat per episodis recurrents de mal de cap amb una elevada prevalença, estimada a Espanya en un 12% i que pot arribar a un 18% entre les dones. La MC és una malaltia caracteritzada per una elevada freqüència de migranya, establert en 15 dies o més al mes per la Classificació Internacional de les Cefalees (criteris IHS revisats del 2006), dels quals com a mínim 8 han de fer referència a dies de dolor migranyós, on apareixen la resta de signes associats a la migranya. Aquest procés de cronificació afecta un percentatge baix de migranyosos, aproximadament un 2%, però discapacita greument aquells que la pateixen i té un elevat impacte en la vida d’aquests pacients. A més, la MC té un elevat impacte socioeconòmic a causa de la quantitat de recursos sanitaris que aquests malalts requereixen i de la pèrdua de dies de productivitat laboral que els pacients experimenten a causa de l’elevada freqüència d’atacs. Alguns autors, a més, han proposat que la migranya episòdica d’alta freqüència (EAF), caracteritzada per una freqüència de 10 a 14 dies dies de migranya (Silberstein i Lipton, 2008), es pot considerar un endofenotip amb més susceptibilitat a MC. El procés de cronificació es caracteritza per un augment de la freqüència de dies de migranya (progressió clínica) i pot anar acompanyat de canvis anatòmics i funcionals. Es creu que algunes persones tenen susceptibilitat per cronificar la migranya, i en aquest aspecte, la recerca actual intenta identificar les característiques clíniques i els factors de risc genètic que poden contribuir a la predisposició d’alguns migranyosos a MC. La nostra investigació es va dividir en tres àmbits d’estudi (característiques clíniques, predisposició genètica i biomarcadors plasmàtics). D’una banda, es van estudiar les característiques clíniques associades a MC per conèixer quines característiques clíniques i factors de risc s’associen a EAF i MC. En aquests treballs es va analitzar una mostra de 1.109 migranyosos, dels quals 254 es van classificar com a MC i 207 com a EAF. L’estudi va trobar que la migranya episòdica i la migranya crònica són clínicament diferents, i que la migranya crònica més discapacitant, amb un major impacte en la qualitat de vida del pacient i més comorbilitats. A més, es va confirmar que els indicadors clínics de progressió s’observen a partir de 10 dies de migranya al mes, essent la EAF molt similar a la MC. D’altra banda, es va estudiar la predisposició genètica a migranya i MC. Per l’estudi de factors genètics de predisposició a migranya es va utilitzar un estudi d'associació tipus cas-control amb gens candidats, que va replicar l’associació entre un polimorfisme de TRPM8 i migranya i va identificar per primera vegada associació una probable associació de variants polimòrfiques en els gens que codifiquen pel receptor de CGRP i en el gen SPTAN1. Per l’estudi de la susceptibilitat genètica a MC es va realitzar un estudi d’associació de gens candidats en EAF+MC respecte controls, en col·laboració amb l’IHGC (International Headache Genetics Consortium). Aquest és el primer estudi d’associació genètica a MC realitzat i ha suggerit algunes associacions inicials que no s’han replicat. Finalment, es van realitzar alguns estudis de biomarcadors plasmàtics de la MC. Es va detectar una alteració en el balanç MMP-2/TIMP-2 i MMP-9/TIMP-1 en pacients amb migranya respecte controls, que suggereix una probable disfunció de l’endoteli vascular cerebral. Cap de les molècules estudiades però, es va trobar expressada diferencialment entre ME i MC ni en període interictal ni durant l’atac de migranya. / This thesis focuses on the study of the susceptibility to develop chronic migraine (CM). Migraine is a neurological disorder characterized by recurrent episodes of headache with a high prevalence estimated at 12% in Spain and that can reach 18% among women. CM is a disease characterized by a high frequency of migraine in at least 15 days per month set by the International Classification of Headache (revised IHS criteria, 2006), of which at least 8 must refer to days of migraine pain, which are chacaterized by other signs associated with migraine. This chronification process affects a small percentage of migraineurs, approximately 2%, but it’s highly disabling for those who suffer it and has a significant impact on the lives of these patients. In addition, CM has a high socioeconomic impact due to the amount of health resources that these patients require and the lost days of work productivity that patients experience due to the high frequency of attacks. Some authors have also suggested that the high frequency episodic migraine (HFEM), characterized by a frequency of 10 days to 14 days of migraine (Silberstein and Lipton, 2008), can be considered as an endophenotype with more susceptibility to CM. The chronification process is characterized by an increase in the frequency of migraine days (clinical progression) and may be accompanied by functional and anatomical changes. It is believed that some people have chronic migraine susceptibility, and in this respect, the present research attempts to identify clinical and genetic risk factors that may contribute to the predisposition of developing CM. Our research was divided into three areas of study (clinical features, genetic predisposition and plasmatic biomarkers). First, we studied the clinical characteristics associated with CM to identify which clinical features and risk factors were associated with HFEM and CM. We analyzed a sample of 1,109 migraineurs, of which 254 were classified as MC and 207 as HFEM. The study found that episodic migraine and chronic migraine are clinically different, and that CM is more disabling, with a major impact on the quality of life of patients and comorbidities. In addition, it was confirmed that the clinical indicators of progression are observed after 10 days of migraine days per month, being the HFEM very similar to CM. Furthermore, we studied genetic predisposition to migraine and to developing CM. Genetic predisposition to migraine was assessed by a case-control association study with candidate genes. An association between a previously described polymorphism in TRPM8 and migraine was replicated and a probable association association of polymorphic variants in genes encoding the receptor of CGRP and the gene SPTAN1 was firstly described. To study genetic susceptibility to CM we conducted a candidate gene association study with HFEM and CM patients and healthy controls, in collaboration with IHGC (International Headache Genetics Consortium). This is the first genetic association study performed in CM and has suggested some initial associations that have not been further replicated. Finally, some studies were conducted in plasma biomarkers of CM. A dysbalance in MMP-2/TIMP-2 and MMP-9/TIMP-1 levels was found in patients with migraine compared to controls, suggesting a probable cerebral vascular endothelial dysfunction. None of the molecules studied was found differentially expressed between ME and MC nor interictal period or during the migraine attack.

La presente tesis doctoral tiene como objetivo estudiar si es posible reducir la heterogeneidad clínica del Trastorno Límite de Personalidad (TLP) al agrupar a los pacientes en base al predominio sintomatológico de determinados componentes de su psicopatología. La hipótesis principal es que el TLP representa una categoría diagnóstica en la cual se pueden diferenciar grupos de pacientes en función del componente predominante. El trabajo plantea tres hipótesis secundarias que han sido puestas a prueba en tres estudios exploratorios, ya publicados, que componen la tesis doctoral. Los resultados de estos estudios muestran como los pacientes TLP con un Trastorno por Déficit de Atención y/o Hiperactividad (TDAH) comórbido muestran puntuaciones más altas en impulsividad y una mayor presencia de clínica del espectro impulsivo, en relación a los pacientes sin dicha comorbilidad; como los síntomas del TLP se ajustan mejor a un modelo de tres componentes (desregulación conductual, desregulación afectiva y alteración relacional) que a un modelo unidimensional; y finalmente, que el predominio de alguno de estos componentes define grupos de pacientes TLP que presentan una mayor homogeneidad clínica intra-grupo y diferenciables entre ellos. Teniendo en cuenta estos resultados, se puede considerar el TLP como un trastorno formado por tres componentes de su psicopatología. Esta conclusión no invalida la categoría TLP y puede ser útil para explicar la complejidad de su conceptualización. En este sentido, se observa como el predominio de un determinado componente de la psicopatología permite delimitar subgrupos de pacientes clínicamente homogéneos. Cada subgrupo presenta un perfil específico de trastornos comórbidos, que tienen síntomas comunes a los del fenotipo TLP que caracteriza al grupo. La consideración del TLP como un trastorno formado por tres componentes de su psicopatología permite plantear diferentes líneas de investigación que pueden dar respuesta a los resultados contradictorios previos en relación a la etiopatogenia, el diagnóstico y el tratamiento del TLP. / The present doctoral thesis aims to study whether it is possible to reduce the clinical heterogeneity of Borderline Personality Disorder (BPD) when grouping patients based on the symptomatological predominance of certain components of its psychopathology. The main hypothesis is that BPD represents a diagnostic category where groups of patients can be differentiated according to the predominant component. Three secondary hypotheses are proposed and tested in three already published exploratory studies, which make up the thesis. Results of these studies show that BPD patients with a comorbid Attention Deficit-Hyperactivity Disorder (ADHD) exhibit higher scores in impulsivity and a higher presence of impulsive spectrum clinic, compared to those patients without the comorbidity; BPD symptoms fit better to a model of three components (behavioral dysregulation, affective dysregulation, disturbed relatedness) than to a unidimensional model; and finally, the predominance of one of these components defines groups of BPD patients with higher intra-group clinical homogeneity and differentiable between them. Given these results, BPD can be considered a disorder composed of three components of its psychopathology. This conclusion does not invalidate BPD category and could be useful to explain its conceptualization complexity. In this sense, the predominance of a particular psychopathological component allows defining clinically homogeneous subgroups of patients. Each subgroup shows a specific profile of comorbid disorders, which have common symptoms with the BPD phenotype that characterizes the group. The consideration of BPD as a disorder consisting of three components of its psychopathology allows proposing different research lines that can answer the previous conflicting results regarding the etiopathogenesis, diagnosis and treatment of BPD.

El ictus es una enfermedad con una elevada morbimortalidad, suponiendo la segunda causa de muerte a nivel mundial y una de las principales causas de discapacidad en el adulto. Aun así, la heterogeneidad entre los pacientes con ictus dificulta anticipar el pronóstico de la enfermedad. Saber qué pacientes van a empeorar o cuáles se recuperarán sin secuelas ayudaría a facilitar información al paciente y su familia, valorar los riesgos y los beneficios del tratamiento trombolítico o la inclusión en ensayos clínicos y a optimizar los recursos sanitarios en cuanto a atención médica especializada, cuidado intensivo de los pacientes, duración de la estancia intrahospitalaria o terapias de rehabilitación tempranas. Actualmente, la predicción de la evolución clínica de los pacientes con ictus es poco precisa y suele basarse en la edad y la gravedad inicial del paciente. Aunque se han desarrollado diversos modelos predictivos basados en variables clínicas, en la práctica ninguno de ellos es aplicado al presentar valores de discriminación entre pacientes que, en el mejor de los casos, alcanzan el 70-80 % de precisión. Además, estos modelos suelen incluir variables clínicas que no son accesibles de forma inmediata o que requieren técnicas de neuroimagen. El uso de biomarcadores en la práctica clínica en otras enfermedades ha generado una corriente de investigación en torno a moléculas que puedan predecir la evolución de los pacientes con ictus. En la actualidad, pocos biomarcadores han demostrado tener un valor predictivo suficiente como para que se evalúe su utilidad en amplios estudios multicéntricos; para ello, los biomarcadores deberían añadir valor a las variables clínicas, aumentando la sensibilidad y la especificidad en la discriminación de los pacientes para influir en la toma de decisiones. Los trabajos incluidos en esta Tesis se centran, por un lado, en sistematizar el conocimiento sobre biomarcadores pronósticos en el ictus isquémico y la aplicación de criterios estadísticos que demuestren el valor añadido necesario para un futuro uso de los marcadores. Con ese propósito hemos desarrollado una página web donde se compila la información sobre las moléculas que se han asociado con el pronóstico del ictus y hemos aplicado técnicas de estadística comparativa y de metaanálisis para evaluar un biomarcador típico como el péptido natriurético de tipo B (BNP). Por otro lado, hemos querido evaluar moléculas involucradas en la fisiopatología del ictus, como las quimiocinas, explorándolas paralelamente a nivel cerebral y circulatorio. Finalmente, mediante técnicas de identificación masiva, como la proteómica, las librerías de anticuerpos y la transcriptómica, hemos identificado una serie de moléculas que han demostrado su asociación con el pronóstico del ictus en diferentes momentos de la evolución de los pacientes. Además, estas moléculas mejoran, en mayor o menor grado, la predicción basada solamente en variables clínicas. Valorar éstos u otros biomarcadores en las diferentes complicaciones secundarias al ictus isquémico en las que podrían tomarse decisiones que cambiasen el curso de la enfermedad, como la predicción de las infecciones post-ictus o la transformación hemorrágica, parece una excelente oportunidad de futuro para la aplicación real de los biomarcadores en el ictus. / Stroke is a severe disease, being the second cause of death worldwide and one of the main causes of disability. Heterogeneity among stroke patients makes difficult to anticipate the prognosis of the disease. To identify patients who are going to worsen or will recover would help in giving valuable information to the patient and relatives; to evaluate risks and benefits of reperfusion therapies or the inclusion in clinical trials and to optimize public health resources in terms of specialized medical and intensive care, length of in-hospital stay or starting of early rehabilitation programs. Nowadays, clinical outcome prediction of stroke patients lacks accuracy and is usually based mainly on age and initial neurological severity. Although several predictive models have been developed including clinical variables, none of them is being applied in clinical practice. In the best-case scenario, these models differentiate patients with 70-80 % accuracy. Furthermore they tend to include clinical variables non-easily available or based on neuroimaging techniques. The use of biomarkers in the clinical practice in other diseases generated a trend in research around molecules that can predict stroke patients’ outcome. Currently, few biomarkers have demonstrated enough predictive value to be evaluated in large multicenter studies; for that purpose, biomarkers should add value to clinical variables, increasing sensitivity and specificity in the discrimination of patients in order to influence decision-making processes. The papers comprised in this Thesis focus, on the one hand, on systematizing the knowledge about prognostic biomarkers in ischemic stroke and the application of statistical criteria that demonstrate the needed added value for a future use of the biomarkers. For that purpose we have developed a website to provide a data compilation of molecules that have been associated with stroke prognosis and we have applied comparative statistics and metaanalysis to evaluate a typical biomarker, such as natriuretic peptide type B (BNP). On the other hand, we aimed to evaluate molecules that are involved in the pathophysiology of stroke, such as chemokines, by analyzing them in parallel at both brain and blood levels. Finally, through massive discovery techniques, such as proteomics, antibody libraries and transcriptomics, we identified several molecules that demonstrated their association with stroke prognosis at different moments during the progression of the disease. Moreover, these molecules improved prediction based solely on clinical variables. To evaluate utility of these or other biomarkers in some of the secondary complications of ischemic stroke, where decisions can be made to change the evolution of the disease, such as the prediction of post-stroke infections or hemorrhagic transformation, seems an excellent opportunity for a real use of stroke biomarkers in the near future.

El presente trabajo versa sobre el Trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) en adultos, es un trastorno que se caracteriza por déficits en la capacidad atencional y conductas de elevada hiperactividad e impulsividad. Este trastorno, cuya prevalencia en adultos se sitúa entre un 3-4% en la población general, causa un importante impacto a nivel académico, laboral, social y familiar. Una de las principales dificultades que se plantean a la hora de evaluar el TDAH en los adultos es el cambio que se produce en la expresión clínica del trastorno en la edad adulta respecto a la infancia. Partiendo de la necesidad de disponer de instrumentos de evaluación clínica válidos y fiables para el diagnóstico del trastorno, se ha llevado a cabo un trabajo de validación de la versión castellana de la Entrevista diagnóstica estructurada del TDHA en adultos de Conners (CAADID) (Epstein, Johnson & Conners, 1999), un instrumento ampliamente utilizando, tanto en el contexto clínico como en investigación. El análisis de la validez de criterio y de la validez concurrente demostró que la versión española de la CAADID es un instrumento válido para el diagnóstico del TDAH en adultos. La mayoría de los estudios sobre personalidad y TDAH lo hacen desde la perspectiva de los trastornos de la personalidad y no sobre las características normales de la personalidad. Además, la investigación acerca de las características de personalidad en adultos con TDAH es escasa y los resultados varían según el enfoque teórico desde el cual se evalúa. El segundo estudio de este trabajo tenía como objetivo evaluar la validez discriminante y de criterio del Cuestionario de Personalidad de Zuckerman-Kuhlman (ZKPQ) (Zuckerman, 2002), un instrumento que evalúa rasgos normales de la personalidad. Los resultados de este estudio demostraron que este instrumento discrimina adecuadamente sujetos con TDAH respecto a sujetos de la población general, y permite establecer un perfil de personalidad en adultos con TDAH. Uno de los trastornos comórbidos más frecuente en adultos con TDAH es el Trastorno por Uso de Sustancias (TUS). Por otra parte, alrededor del 20-30% de pacientes con TUS presentan un TDAH. La comorbilidad es precisamente una de las causas que contribuye en la complejidad del diagnóstico del TDAH en adultos y esa dificultad aumenta cuando están presentes TUS. La Psychiatry Research Interview for Substance and Mental Disorders (PRISM) (Torrens, Serrano, Astals, Pérez-Domínguez, & Martín-Santos, 2004) permite evaluar simultáneamente los trastornos por abuso y dependencia de sustancias, tanto actuales como a lo largo de la vida, y las demás categorías diagnósticas del eje I y del eje II (Trastorno antisocial y Trastorno límite de la personalidad). El tercer estudio del presente trabajo ha evaluado la validez de criterio y la validez concurrente de la “sección TDAH en el adulto” de la PRISM. Los resultados indicaron una buena capacidad para clasificar los sujetos con TDAH así como una satisfactoria correlación con otros instrumentos válidos para la evaluación del trastorno. Tal y como sucede en la mayoría de los trastornos psiquiátricos, la causa de la comorbilidad con los TUS en pacientes con TDAH parece deberse a la conjugación de múltiples factores clínicos, entre ellos la gravedad del trastorno en la infancia y su persistencia en la edad adulta, así como la comorbilidad con otros trastornos de la conducta externalizante (Biederman et al., 2008; Fergusson, Horwood, & Ridder, 2007; Wilens et al., 2011). En el último estudio se analizaron por primera vez de forma conjunta un amplio número de variables de la infancia y de la adolescencia que se asocian a la presencia de TUS en adultos con TDAH. De acuerdo con los resultados, existen determinadas variables que se asocian específicamente a los TUS en sujetos con TDAH. Concretamente, la comorbilidad con trastornos de la conducta externalizante, rasgos del temperamento, factores académicos y ambientales y antecedentes familiares. Igualmente, comparando con una muestra clínica sin diagnóstico de TDAH, se corroboró la mayor prevalencia de TUS y un mayor deterioro funcional en los sujetos con TDAH. Resumiendo, el objetivo principal de esta tesis doctoral es, por lo tanto, contribuir en el desarrollo de instrumentos de evaluación y diagnóstico del TDAH en adultos. Asimismo, se pretende evaluar la utilidad de estos instrumentos en la práctica clínica diaria, aportando una mejor definición del trastorno, características clínicas asociadas y comorbilidad, e indagar en su asociación con los trastornos por uso de sustancias. / The present work studies the Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) in adults, a condition characterized by deficits in attention capacity and high hyperactivity and impulsivity behaviours. This disorder, which has an estimated prevalence of 3-4% in the general population, causes a significant impact in academic, work, social and family areas. One of the main difficulties arising from ADHD assessment in adults is the change that occurs in the clinical expression of the disorder in adulthood comparing to childhood. Given the need for valid and reliable instruments for its diagnose, we carried out the validation of the Spanish version of the Conners’ Adult ADHD Diagnostic Interview for DSM-IV (CAADID) (Epstein et al., 1999), a widely used instrument in both clinical and research settings. The analysis of criterion and concurrent validity showed that the Spanish version of CAADID is a valid instrument to ADHD diagnose in adults. Most studies on personality and ADHD focus on personality disorders more than in normal trait personality models. Similarly, the literature on personality characteristics in adults with ADHD is scarce and results vary according to the theoretical approach from which personality is evaluated. The second study of the present work aimed to assess the discriminant and criterion validity of the Zuckerman-Kuhlman Personality Questionnaire (ZKPQ) (Zuckerman, 2002), an instrument used to assess normal personality traits. The results of this study demonstrated that this instrument adequately discriminate subjects with ADHD compared to subjects from the general population, and allows establishing a personality profile in adults with ADHD. One of the most common comorbid disorders in ADHD adults is the Substance Use Disorder (SUD). Likewise, about 20-30% of patients with ADHD have a comorbid SUD. Comorbidity is, in fact, one of the causes contributing to the complexity of adult ADHD diagnosis, and this difficulty increases when SUD is present. The Psychiatry Research Interview for Substance and Mental Disorders (PRISM) (Torrens et al., 2004) allows to simultaneously assess abuse and substance dependence disorders, both current and lifetime, as well as other Axis I and Axis II diagnostic categories (Antisocial and Borderline Personality Disorder). The third study of this work assessed the criterion and concurrent validity of the "Adult ADHD section" of the PRISM. The results showed an adequate ability to classify ADHD subjects and a satisfactory correlation with other instruments valid for assessment of this disorder. As in most psychiatric disorders, the cause of comorbidity with TUS in ADHD patients appears to be caused by the combination of multiple clinical factors, including the severity of the disorder in childhood and the persistence in adulthood, as well as comorbidity with other externalizing conduct disorders (Biederman et al., 2008; Fergusson et al., 2007; Wilens et al., 2011). The last study of the present research analysed together for the first time a large number of childhood and adolescence variables associated with the presence of TUS in ADHD adults. Specifically, externalizing conduct disorders comorbidity, temperament traits, academic and environmental factors and family history. Also, comparing to a clinical sample without ADHD, a greater prevalence of SUD and functional impairment was found in subjects with ADHD. In summary, the main objective of this doctoral thesis is to contribute to the development of assessment and diagnostic measures of ADHD in adults. Moreover, also intended to assess the usefulness of these instruments in daily clinical practice, providing a better definition of the disorder, associated clinical characteristics and comorbidity, and further investigate its association with substance use disorders.

Las malformaciones arteriovenosas cerebrales (MAV) son anomalías congénitas en las que el flujo arterial llega a una vena sin pasar por la red de capilares. Su manifestación más frecuente es el sangrado intracraneal. La aplicación de radiocirugía (RC) sobre el nido conlleva su lenta oclusión (hasta 3 años), pero también se asocia a una serie de complicaciones. Por ello su validez en el tratamiento de MAV no hemorrágicas, o sea aquellas que se presentan con una clínica como epilepsia, cefalea o son completamente asintomáticas, es aún controvertida. El presente estudio observacional se realizó sobre pacientes consecutivos tratados con RC y seguidos entre 1994 y 2010 clínicamente y mediante resonancia magnética con contraste (RM) con el objetivo de calcular las tasas de hemorragia antes y después del tratamiento y la tasa de complicaciones radiológicas y clínicas a largo plazo. Un total de 108 pacientes fueron incluidos. La edad media en el momento del diagnóstico fue de 36 años, 55% eran hombres. El 39.8% de las MAV fueron hemorrágicas, del resto la mayoría fue diagnosticada tras crisis epilépticas (32.4%) o cefaleas (15.7%). La mayoría (78%) tenía un nido de localización córtico-subcortical, con un volumen mediano de 5.8 cm2. Un 15.7% de MAV estaban asociadas a un aneurisma. Veinte pacientes (18.5%) recibieron una segunda radiocirugía tras constatarse un nido aún patente pasado el período de 3 años. El porcentaje de MAVs ocluidas con éxito fue de 65%. El seguimiento medio tras el tratamiento fue de 65 meses. Desde el nacimiento hasta diagnóstico se calculó una tasa global anual de hemorragia de 1.2%, y una tasa específica para las MAV hemorrágicas de 3.3%. Desde el diagnóstico hasta la RC (media de 25 meses) se calculó una tasa de 2.6% en MAV no hemorrágicas, y de 3.8% en MAV hemorrágicas. Los 3 primeros años tras la RC la cohorte no hemorrágica tuvo una tasa de resangrado anual de 1.4% y la hemorrágica de 2.1%. Pasados 3 años tras la RC se demostraron tasas de 0.3% para las MAV no-hemorrágicas y 1.1% para las hemorrágicas. La ausencia de aneurismas, pequeño tamaño del nido y la ausencia de hipertensión arterial redujeron el riesgo del sangrado post tratamiento. Solo un 42% de pacientes no presentó ninguna secuela radiológica a largo plazo. La aparición del edema vasogénico post tratamiento fue observado en el 43%, la rotura de la barrera hematoencefálica (BHE) en 20.6% de casos y un 7% de pacientes mostró necrosis franca. La variable combinada de “lesión radiológica mayor”, definida como necrosis, edema y/o rotura de la BHE moderada o grave fue positiva en 20% de los pacientes. El tiempo mediano desde la RC hasta el peor hallazgo en imagen fue de 60 meses. Los factores que se asociaron con la aparición de lesiones radiológicas mayores fueron el diámetro del nido mayor de 3 cm. y el tratamiento con dos radiocirugías. El riesgo de complicaciones clínicas se cifró en un 13.7%. Déficit focal no asociado a hemorragia se presentó en 5.8%, hipertensión endocraneal 3.9%, crisis epilépticas de nueva aparición 1.9%, hemorragias intracerebrales 6.8% y muerte en 3.9% (dos casos por hemorragia cerebral y dos por neoplasias extracerebrales). En resumen, la RC bajó la tasa de sangrado de 1.2% a 0.3% en MAV no-hemorrágicas y de 3.3% a 1.1% en MAV hemorrágicas, confirmando la utilidad de la técnica. Las complicaciones clínicas afectaron al 13.7% de pacientes. La decisión de aplicar esta terapia debe ser tomada de manera individualizada por un equipo multidisciplinar, sopesando el riesgo acumulativo de hemorragia a lo largo de la vida, el efecto psicológico de vivir con una MAV y las posibles complicaciones del tratamiento. / Arteriovenous malformations of the brain (AVM) are congenital abnormalities that allow arterial flow to pass directly into a vein without passing through a network of capillaries. Their most frequent manifestation is brain haemorrhage. The use of radiosurgery (RS) on the nidus leads to its slow occlusion (up to 3 years), but the radiation of the brain also typically provokes some late complications. This is why the role of RS in the treatment of non-hemorrhagic AVM (these that manifest with epilepsy, headaches or are silent) is still controversial. The study was conducted on consecutive patients treated with RS and followed between years 1994 und 2010, receiving regular clinical and radiological follow up. We calculated the haemorrhage rates before and after the treatment, and also the radiological and clinical complications rates. A total of 108 patients were included. The mean age at time of diagnosis was 36 years, 55% were male. Some 39.8% of AVM were hemorrhagic, the rest were diagnosed mostly after seizures (32.8%) or headaches (15.7%). A vast majority of nidi had a cortical or subcortical location, with a median volume of 5.8 cm2. Aneurysms were detected in 15.7% of cases. Twenty patients (18.5%) received a second radiosurgery after a patent nidus was detected 3 years after the RS. Sixty five percent of all AVM were occluded successfully. The mean time of follow up after treatment was 65 month. From birth to the diagnosis, the annual haemorrhage rate was 1.2% globally and 3.3% for hemorrhagic AVMs. Between diagnosis and RS (a mean of 25 months) the rates were 2.6% for non-hemorrhagic AVMs and 3.8% for hemorrhagic ones. During the first 3 years after therapy, the rates were 1.4% and 3.1% respectively. After 3 years, they dropped even further to 0.3% for non-hemorrhagic AVMs and 1.1% for hemorrhagic ones. The absence of aneurysms, a small nidus size and absence of hypertension helped reduce the risk of bleeding after treatment. Only 42% of patients had absolutely no radiological sequels at long term follow up. Vasogenic edema appeared in 43% of cases, disruption of brain blood barrier (BBB) in 20.6% and necrosis in 7%. The combined variable of major radiological injury was defined as necrosis, edema and/or disruption of BBB that were moderate of severe in nature, and was positive in 20% of cases. The median time to the worst imaging findings was 60 months. The factors associated with appearance of radiological lesions were nidus diameter more that 3 cm and treatment with 2 radiosurgeries. The cumulative risk of clinical complications was calculated at 13.7%. Non-hemorrhagic focal deficits were detected in 5.8%, intracranial hypertension in 3.9%, seizures in 1.9%, haemorrhages 6.8% and death 3.9% (two cases of brain haemorrhage and 2 of extracranial neoplasies). To sum up the results, haemorrhage rates lowered from 1.2% to 0.3% in non hemorrhagic AVM and from 3.3% to 1.1% in hemorrhagic AVM, confirming the usefulness of the technique. Clinical complications affected 13.7% of patients. The decision of treatment with RS should be taken individually by a multidisciplinary team taking into account the cumulative risk of brain haemorrhage, the psychological effect of living with an AVM and the possible complications of the treatment.

El objetivo de esta tesis doctoral, que se presenta por compendio de publicaciones, es profundizar en el conocimiento de la relación entre los trastornos por uso de sustancias (TUS) y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) en la vida adulta. Se incluye la actualización de la literatura científica, el análisis de la validez de dos pruebas de cribado de TDAH ampliamente utilizadas (Adult ADHD Self-Report Scale, ASRS y Wender- Utah Rating Scale, WURS) y el análisis de las características clínicas de los pacientes con dependencia de cocaína y TDAH. La revisión de la literatura se expone en los dos primeros artículos. Uno se centra en las características de la comorbilidad entre los diversos TUS y el TDAH. El otro aborda, específicamente, la relación entre la adicción a sustancias depresoras del SNC y el TDAH. En ambos se describe que el TDAH es más frecuente en personas con trastornos por uso de sustancias que en población general y que esta comorbilidad se caracteriza por presentar dificultades a nivel diagnóstico, clínico y terapéutico. En el tercer artículo, sobre las características psicométricas del ASRS en adictos, se observa que el porcentaje de sensibilidad es adecuado (87,5%) y el de especificidad sólo moderado (68,8%). Se concluye que éste presenta correctas propiedades, que es un instrumento de cribado sencillo y de aceptable validez. Sin embargo, como se describe en el cuarto artículo, al complementar la evaluación de los síntomas de TDAH en la edad adulta (ASRS), con los de la infancia (WURS), las propiedades psicométricas mejoran (sensibilidad 92.3% y especificidad 73.6%), aumentando la validez diagnóstica. El último artículo publicado de esta tesis tiene como objetivo analizar la comorbilidad psiquiátrica y características clínicas de los pacientes dependientes de cocaína que presentan TDAH en la edad adulta. Se observa que los antecedentes de trastorno disocial en la infancia, los antecedentes de dependencia de cannabis a lo largo de la vida y presentar una edad menor al inicio del tratamiento de la adicción están independientemente relacionados con el TDAH en el adulto. Finalmente, se concluye que en adultos dependientes de cocaína, el TDAH se asocia a mayor comorbilidad psiquiátrica y gravedad de la adicción. En general, pacientes adictos con TDAH tienden a presentar mayor comorbilidad psiquiátrica y la adicción suele expresarse con mayor gravedad. / The aim of this doctoral thesis, presented as an aggregation of articles, is to analyze the relationship between substance use disorders (SUD) and adult attention deficit disorder with hyperactivity (ADHD). Indeed are an update of the scientific literature, the study of the ASRS questionnaire psychometric properties and the psychiatric comorbidity analysis of patients with cocaine dependence and ADHD. The first articles focus on the literature reviewed; the first one discusses the characteristics of the comorbidity between ADHD and different SUD. The other one focuses specifically on the relationship between Central Nervous System Depressants dependence and ADHD. It has been reported that ADHD is more frequent in people with substance use disorders than in general population. This comorbidity is characterized by difficulties in diagnosis and treatment. The third article, where the validity of ASRS (Adult ADHD Self-Report Scale) in addicted patients is analyzed, it was observed that the percentage of sensitivity is adequate (87.5 %) and only moderate specificity (68.8 %). It is concluded that the ASRS which has correct properties, is a simple screening tool and on acceptable validity for the identification of ADHD among addicted patients. However, as in the fourth article is described, the complementary use of WURS and ASRS, as a strategy for the evaluation of ADHD symptoms in childhood and adulthood, is very useful in the clinical practice, because the psychometric properties are substantially improved using both scales. The aim of last article of this thesis is to analyze the psychiatric comorbidity and clinical features of cocaine-dependent patients with adult ADHD. We found that a history of behavioral disorder in childhood, a lifetime history of cannabis dependence, and age of first treatment were independently associated with ADHD. Finally, it is concluded that in cocaine-dependent adults, the comorbidity with ADHD is associated with increased psychiatric comorbidity and a greater severity of addiction. Overall, addicted patients with ADHD tend to present higher psychiatric comorbidity and the addiction usually is expressed with greater severity.

INTRODUCCIÓN: El ictus es la primera causa de discapacidad permanente en la edad adulta, la primera causa de mortalidad en la mujer y la segunda en el hombre. Actualmente, el tratamiento de reperfusión endovascular supone una opción en fase aguda del ictus isquémico debido a una oclusión arterial, sobre todo en casos de refractariedad o pacientes no candidatos a recibir tratamiento fibrínolitico endovenoso. Sin embargo, aún con altas tasas de recanalización posterior al tratamiento endovascular, las tasas de buena recuperación clínica no son proporcionales. Identificar factores pronósticos en fase aguda podría ayudar a determinar el beneficio del tratamiento endovascular acorde a un perfil o contexto clínico. OBJETIVOS:1)Determinar el impacto del volumen de infarto cerebral a las 24 horas ajustado a la edad en el pronóstico clínico de pacientes sometidos a tratamiento endovascular. 2)Investigar el impacto de la recanalización de las oclusiones aisladas del segmento M2 de la arteria cerebral media y la seguridad en el tratamiento endovascular 3)Evaluar el potencial valor de la neuromonitorización cortical mediante el Bispectral Index en fase aguda en el pronóstico clínico en pacientes sometidos a tratamiento de reperfusión endovascular. METODOLOGÍA: Realizamos un análisis retrospectivo de cohortes prospectivas de pacientes que fueron sometidos a tratamiento de reperfusión endovascular. En el primer estudio se determinó un punto de corte en el volumen final de infarto que predice recuperación funcional en tres diferentes grupos etarios; <70 años, 70-79 años y ≥80 años en nuestro centro. En el segundo, es un estudio observacional multicéntrico en pacientes con oclusiones aisladas del segmento M2 de la Arteria Cerebral Media(ACM) sometidos a tratamiento de reperfusión endovascular. En el tercer, se estudió el valor pronóstico de la monitorización de la actividad cortical mediante Bispectral Index(BIS) en fase aguda del ictus isquémico en pacientes sometidos a tratamiento de reperfusión. RESULTADOS:1)El punto de corte de volumen de infarto que mejor predice una evolución clínica favorable según rango etario: menores de 70años 49cc, entre 70 y 80años 32.5cc, mayores a 80años 15.2cc. En el análisis multivariante, ajustado a edad, sitio de oclusión, NIHSS basal y volumen de infarto, el único factor independiente para buena evolución clínica a los 3 meses fue el volumen de infarto ajustado a la edad(OR 5.5,IC 95% 1.6a18.8;p<0.01). 2)En pacientes con oclusiones de M2 de la ACM, aquellos con recanalización(78.5%) tuvieron significativamente menor volumen de infarto (8 cc.IQ:0-44cc.Vs.82cc.IQ: 34-113cc.), menor NIHSS a las 24 horas (7Vs17) y un mayor porcentaje de mRS 0-2 a los 3 meses (54.5%vs.5.4%) que aquellos que no recanalizaron. En el análisis multivariante, la edad y el NIHSS previo al procedimiento fueron predictores independientes de buena evolución clínica a los 3 meses. 3) El número BIS final esta inversamente correlacionado con NIHSS a las 24 horas y alta, el volumen de infarto a las 24-36 horas. Una curva ROC identificó un numero BIS final >81 como mejor predictor de mejoría clínica al alta. En pacientes sin mejoría clínica a las 24 horas, ajustado recanalización, NIHSS post tratamiento y edad, numero BIS >81 emerge como el único predictor independiente de mejoría clínica al alta (OR11.6;IC95%:1.112-122.3;p=0.04). CONCLUSIONES:1).El umbral del volumen de infarto compatible con independencia funcional al tercer mes disminuye progresivamente con la edad. El volumen de infarto ajustado a edad es un potente predictor de discapacidad a largo plazo.2).En oclusiones de M2 de la ACM, la recanalización mediante procedimiento endovascular se asocia a un mejor pronóstico clínico en pacientes con déficit neurológico moderado a severo.3).El número Bispectral Index(BIS) final es un marcador pronóstico precoz de mejoría clínica al alta. BIS permite identificar tempranamente entre pacientes sin mejoría clínica inicial, aquellos que presentarán recuperación neurológica posterior. / INTRODUCTION: Stroke is the first cause of permanent disability in adulthood, the first cause of death in women and the second in man. Currently, reperfusion endovascular treatment is an option in acute ischemic stroke due to arterial occlusion, especially in refractory cases or contraindications for intravenous thrombolytic treatment. However, even with high rates of recanalization after endovascular treatment, good clinical outcome rates are not proportional. Identify predictor factors in acute phase, could help to estimate the benefit of endovascular treatment according to a profile or clinical context. OBJECTIVES: 1) Determinate the impact of age-adjusted infarct volume on the outcome in patients undergoing to endovascular treatment. 2) Investigate the impact of recanalization of isolated M2 segment occlusions of the middle cerebral artery (MCA) and security in endovascular treatment 3) Evaluate the potential value in prognosis of the cortical monitoring by Bispectral Index in the acute phase in patients undergoing reperfusion endovascular treatment. METHODS: We performed a retrospective analysis in prospective cohorts of patients who underwent endovascular treatment of reperfusion. In the first study, a cutoff point was determined in the final infarct volume to better predict functional recovery in three different age groups; <70 years, 70-79 years and ≥ 80 years in a single center. The second, is an observational, multi-centric study in patients with isolated M2 segment occlusions underwent reperfusion endovascular treatment. In the third, the prognostic value of monitoring the cortical activity by Bispectral Index (BIS) in acute ischemic stroke in patients undergoing reperfusion therapy was evaluated. RESULTS: 1) The cutoff infarct volume that better predict a favorable clinical outcome according to age range was: 49cc in 70 y/o, 32.5cc in 70-80 y/o, 15.2cc in >80 y/o. In multivariate analysis, adjusted for age, site of occlusion, baseline NIHSS and infarct volume, the only independent factor for good clinical outcome at 3 months was age-adjusted infarct volume threshold (OR 5.5, 95% CI 1.6a18 0.8, p <0.01). 2) In patients with M2 occlusion, those with recanalization (78.5%) had significantly lower infarct volume (8 cc.IQ :0-44cc Vs.82cc.IQ:34-113cc), a lower NIHSS-24 hours (7 Vs 17) and a higher rates of mRS 0-2 at 3 months (54.5% vs.5.4%) than those without recanalization. In multivariate analysis, age and NIHSS before the procedure were independent predictors of good clinical evolution at 3 months. 3) The final BIS value was inversely correlated with NIHSS-24 hours and discharge and infarct volume at 24-36 hours. A ROC curve identified a final BIS> 81 as the best predictor of clinical improvement at discharge. In patients without clinical improvement within 24 hours, adjusted recanalization, post-treatment NIHSS and age, number BIS> 81 emerges as the only independent predictor of clinical improvement at discharge (OR11.6, 95% CI :1.112-122 0.3, P = 0.04) CONCLUSIONS: 1.) The infarct volume threshold compatible with functional independence at month decreases progressively with age. The age-adjusted infarct volume threshold is a powerful predictor of clinical outcome for long term 2.) In M2 occlusions of the MCA, recanalization for endovascular procedure is associated with better clinical outcome in patients with moderate to severe symptoms. 3.) The final Bispectral Index (BIS) value is an early prognostic marker of clinical improvement at discharge. Final BIS value could identifies among patients without initial clinical improvement, those who presented later neurological recovery.

La Degeneración Lobar Frontotemporal es un grupo heterogéneo de enfermedades, la segunda causa más frecuente de demencia en edad presenil y la que presenta el mayor número de casos hereditarios. Se caracteriza por una gran variabilidad clínica, genética e histopatológica. Las personas afectas pueden presentar síntomas que abarcan desde los trastornos de conducta hasta las diferentes alteraciones del lenguaje, con o sin enfermedad de motoneurona o parkinsonismo asociado. La atrofia en los lóbulos frontales y temporales es el hallazgo radiológico más relevante. En los últimos 10 años, el conocimiento de esta entidad clínica ha presentado remarcables cambios a nivel genético e histopatológico que han servido para establecer criterios clínicos más consistentes. Hasta el momento han sido descritos diez genes asociados a DLFT y cuatro diferentes proteínas de agregación han sido detectadas en los cerebros afectos. Este trabajo aporta la experiencia clínica de más de 15 años en pacientes con DLFT y el trabajo de colaboración con diferentes grupos de investigación en genética de enfermedades neurodegenerativas. / Frontotemporal Lobar Degeneration is a heterogeneous group of disorders, the second most frequent cause of early dementia and the one with the highest number of inherited cases. It is characterized by considerable variability in clinical, genetic and histopathologic features. Patients may present symptoms ranging from behavioural disturbances to different language disorders, with or without motor neuron disorders or associated Parkinsonism. Atrophy in frontal and temporal lobes is the most relevant radiological finding. In the last 10 years, the knowledge of this clinical entity has undergone remarkable changes both genetically and histopathologically, which have served to establish more consistent clinical criteria. Until now 10 genes causative of dementia have been described and up to four different proteins causative of atrophy have been detected in aggregates. This work provides the clinical experience of more than 15 years with DLFT patients and the collaborative work with different Genetic Research Groups in Neurodegenerative Disorders

Los neuroesteroides son cruciales en la maduración sináptica durante el desarrollo y especialmente la allopregnanolona que, en rata, se sintetiza en forma de pico durante la segunda semana de vida . Estudios previos han demostrado que la alteración de estos niveles postnatales afecta críticamente el desarrollo del sistema nervioso central. Además, hay diversas pruebas experimentales que relacionan la alteración de los neuroesteroides neonatales con alteraciones conductuales en edad adulta. Por tanto, el estudio de los periodos críticos durante el desarrollo del individuo y su cerebro, y entre ellos el papel de los neuroesteroides, es importante en el campo de la psicobiología y las neurociencias, ya que su alteración determina una mayor vulnerabilidad a la psicopatología en edad adulta. Por ello, en la presente tesis doctoral hemos estudiado cómo la alteración de los niveles neonatales de allopregnanolona modifican el comportamiento adulto, focalizando en el rol del hipocampo dorsal. Para ello, hemos llevado a cabo el estudio de la respuesta conductual de exploración, ansiedad y aprendizaje aversivo en respuesta a la administración de neurosteroides en animales adultos a los que se les habían manipulado previamente los niveles de allopregnanolona en edades postnatales. Nuestros resultados demuestran que el hipocampo es (junto con otras áreas) uns estructura relevante en referencia a los efectos moduladores del comportamiento que tienen los neurosteroides y que la modulación de los niveles postnatales de allopregnanolona altera su respuesta. A continuación, y para poder desenmascarar parte de los mecanismos responsables de las alteraciones conductuales observadas en los estudios previos, estudiamos cambios en las subunidades del receptor GABA-A (inducidos por la modulación neonatal de neurosteroides) focalizando en las subunidades alpha4 y delta, debido a que su modulación por parte del neurosteroide allopregnanolona ha sido descrita como su principal mecanismo de acción. Además y dado que durante los periodos postnatales el receptor GABA-A cambia de exitatorio a inibitorio debido al incremento en la expressión de los cotransporadores de cloro y potassio de tipo 2 (KCC2), otro de los objetivos fue examinar como la alteración neonatal de los niveles de allopregnanolona puede afectar a su expresión. Nuestros resultados indican que la alteración neontal de neurosteroides modifica la expresión hipocampal de las subunidades alpha4 y delta de los receptors GABA-A no sólo durante el desarrollo postnatal sino a largo plazo hasta la edad adulta. Por otro lado, también hemos observado que la alteración neonatal de los niveles de allopregnanolona produce cambios en el patrón temporal de expressión del KCC2 en hipocampo, lo cual podría estar indicando una alteración en el tiempo de maduración del receptor GABA-A. Por todo ello, los presentes resultados nos llevan a concluir que el mantenimiento de los niveles de allopregnanolona durante el periodo postnatal son importantes para el desarrollo de la circuitería hipocampal y la respuesta conductual adulta. / Several works have point out the importance of the neurosteroid allopregnanolone for the maturation of the central nervous system and for adult behaviour. The alteration of neonatal allopregnanolone levels in the first weeks of life alters emotional adult behavior. Without discarding other brain structures, some of these behavioral alterations seem to be related to a different functioning of the hippocampus in adult age. We focus here in the study of the importance of neonatal neurosteroid levels for the adult response to novel environmental stimuli, anxiety-related behaviors and aversive learning. Our results show that alteration of neonatal physiological allopregnanolone levels modifies adult behavioural response to intrahippocampal administration of neurosteroids in the adulthood, thereby indicating that some of these effects are related to a different functioning of the dorsal hippocampus, as the behavioral effects (decrease in anxiety and aversive learning) of intrahippocampal allopregnanolone or pregnenolne sulphate infusions in adult age are not present in those subjects that their neonatal allopregnanolone levels were altered. Furthermore, we also explored some of the mechanism that could be underlying this hippocampal affectation. Results indicate that changes can be related to alterations in the expression of gamma-aminobutyric-acid receptors (GABAAR) containing α4 and δ subunits, molecular alterations that can persist into adult age and that can explain, in part, the reported behavioral disturbances. In addition, as during early development GABAAR predominantly produces depolarization and shifts to hyperpolarization in mature neurons depending on the progressive increase of the neuron-specific K+ /Cl- co-transporter 2 (KCC2) (a chloride exporter) levels, we analysed whether alteration of neonatal neurosteroids during development may also affect the progression increase of KCC2 in the hippocampus. Our data indicated that manipulation of allopregnanolone levels during early development modify hippocampal KCC2 expression In conclusion, the results of the present study indicate that the maintenance of physiological neonatal allopregnanolone levels plays an important role for the correct maturation of the hippocampus and for related behavioral responses. Moreover, neonatal allopregnanolone manipulations have a drastic impact on hippocampal GABAAR expression that can lead to an adult altered inhibitory system that responds differently to environmental cues. Finally, we also show that manipulation of neonatal neurosteroids affects KCC2 hippocampal expression, further indicating the relevance of neonatal neurosteroids levels for the hippocampal development.

En els últims anys l’exploració neuropsicològica ha contribuït a la descripció de les característiques cognitives i psicològiques de la malaltia d’Alzheimer (MA). La caracterització neuropsicològica s’ha convertit en un dels punts clau de la identificació de la simptomatologia i de la descripció dels estadis de la patologia, aportant informació de gran rellevància en el diagnòstic de la malaltia. ! Els principals objectius d’aquest treball són: (i) analitzar la validesa diagnòstica de la bateria NEURONORMA (NN) per al deteriorament cognitiu lleu (DCLL) i la demència tipus Alzheimer probable (DTA) en fase lleu, mitjançant l’anàlisi ROC, el càlcul dels punts de tall òptims i dels valors predictius positius i negatius; (ii) analitzar la validesa diagnòstica incremental mitjançant l’analisi multiROC i el càlcul d’algoritmes que incloguin punts de tall consecutius amb els valors predictius positius i negatius resultants; (iii) comparar els valors resultants d’ambdues anàlisis de validesa per tal d’optimitzar la identificació dels subjectes amb DCLL i DTA lleu, (iv) observar l’eficàcia classificatòria per al DCLL d’un algoritme clínic NN seleccionat a partir dels criteris cognitius que s’inclouen en les recomanacions del National Institute on Aging i del grup de treball de la Alzheimer Association (NIA-AA). ! A partir de la mostra NN global es va crear una mostra de validació amb un total de 298 subjectes (149 controls, 79 DCLL i 70 DTA lleu). Es van seleccionar els subjectes classificats com a GDS 4 del grup d’individus amb DTA de la mostra global NN i es van balancejar els subjectes control per edat i escolaritat amb els subjectes dels grups de pacients mitjançant la tècnica de l’aparellament. Es va administrar la bateria NN, composta de 13 proves neuropsicològiques de diferents àmbits cognitius (span de Dígits, Cubs de Corsi, Trail Making Test, test de Stroop, Boston Naming Test, Token Test, Figura de Rey, Free and Cued Selective Reminding Test, Judici d’Orientació de Línies, fluencia verbal semàntica i fonològica, subtests del Visual Object and Space Perception Battery i la Torre de Londres) de les que es van analitzar 33 variables. Les puntuacions brutes dels subjectes es van convertir a escalars ajustant-les per edat i escolaritat d’acord amb la metodologia i les dades normatives publicades, obtingudes a partir de la mostra de controls NN global. Es van analitzar els principals índexs de validesa diagnòstica (l’especificitat, la sensibilitat, les corbes ROC, l’Índex de Youden i els valors predictius) de totes les variables estudiades. Es van calcular també paràmetres de validesa incremental mitjançant una anàlisi multiROC de la que es van obtenir una sèrie d’algoritmes psicomètrics. Finalment es va construir un algoritme clínic per tal de classificar els subjectes amb DCLL respecte als controls. ! Les principals conclusions de l’estudi són les següents: els dos grups de subjectes patològics, tant els DCLL com els DTA lleu, presenten semblances en els punts forts i febles en les puntuacions obtingudes en la majoria de tests neuropsicològics estudiats; els tests neuropsicològics que mesuren la memòria tant verbal com visual són els que discriminen més bé els dos grups patològics dels controls i entre ells; el component executiu podria entrar en joc a més de la memòria en el moment de separar el grup de subjectes amb DCLL respecte al de controls; l’algoritme psicomètric, que integra diverses tasques alhora, assoleix valors predictius superiors i augmenta la potència diagnòstica dels instruments utilitzats per al diagnòstic del DCLL i la DTA lleu; l’algoritme psicomètric que més bé separa el grup de subjectes amb DCLL del de controls se situa en puntuacions escalars dins de la normalitat segons barems NN, ampliant el poder diagnòstic de l’instrument a subjectes amb dèficits extremadament lleus o gairebé imperceptibles; l’algoritme clínic estudiat, tot i que obté valors d’exactitud diagnòstica força modestos, aconsegueix definir altres àmbits cognitius a part de la memòria en la classificació dels tres grups estudiats. El present treball doncs aporta aspectes metodològics de gran rellevància per a futurs treballs d’investigació en el camp de la neuropsicologia i les dades aquí resultants mostren valors de predicció de gran utilitat per a la detecció de fases clíniques incipients de la MA. / In the last years, neuropsychological assessment has contributed to the description of cognitive and psychological characteristics of Alzheimer’s disease (AD). Neuropsychological characterization has become, indeed, one of the highlights to identify and describe AD symptomatology, and has provided relevant information about the diagnostic of the disease. ! The aims of this study are: (i) to analyze the diagnostic validity of the NEURONORMA (NN) battery for mild cognitive impairment (MCI) and Alzheimer’s disease mild dementia (AD dementia), by means of ROC analysis, the optimal cut-off points and positive and negative predictive values calculations; (ii) to analyze incremental diagnostic validity through the multiROC analysis and algorithm calculations that include consecutive cut-off points with their positive and negative predictive values; (iii) to compare the results from both validity analyses with the aim to obtain an optimal identification of the MCI and AD dementia subjects, (iv) to observe the efficacy of a NEURONORMA clinical algorithm, which has been selected according to the cognitive criteria to classificate MCI patients, recommended by the the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups (NIA-AA). ! A validity sample was selected from the NEURONORMA global sample with 298 subjects (149 cognitively normal adults, 79 MCI, and 70 AD mild dementia). GDS 4 subjects were selected from the global sample AD group. Control subjects were matched by age and education with patient subjects. Thirteen neuropsychological instruments from the NEURONORMA battery were administered. The neuropsychological protocol included the following tests: Verbal Span, Corsi’s Test, Trail Making Test, Stroop Test, Boston naming Test, Token Test, Rey-Osterrieth Complex Figure, Free and Cued Selective Reminding Test, Judgment of Line Orientation, Verbal semantic and phonologic fluency, selected tests of the Visual Object and Space Perception Battery, Tower of London Drexel University version. Thirty three variables were analysed. Subjects’ row scores were converted to age-adjusted scaled ones by age and education adjustment according to the published methodology and data from control group of the NEURONORMA global sample.The main diagnostic validity indexes (specificity, sensitivity, Roc curves, Yoden Index, and predictive values) were analyzed. Incremental validity parameters were calculated by means of multiROC analysis obtaining psychometric cut-off point algorithms. Finally, a clinical algorithm was constructed in order to classify MCI versus control subjects. ! The main conclusions of the study are the following. MCI and AD mild dementia groups show similar strengths and weaknesses in the scores of most of the studied neuropsychological tests; verbal and visual memory tests are the best ones to classify pathological groups both between them and with respect to the controls; executive component might be relevant to classify MCI in relation to control subjects in addition to memory; the psychometric algorithm, which integrates different neuropsychological tasks, achieves the best predictive values and increases the tests diagnostic power for the MCI and AD mild dementia diagnostic; the psychometric algorithm that best classifies MCI subjects with respect to the controls yields normal scaled scores (according NEURONORMA normative data). This result allows extending the diagnostic power to individuals with very mild or imperceptible impairment. The clinical algorithm, although it obtains poor diagnostic values, helps to define other cognitive areas in addition to memory in the classification of the studied groups. This study, therefore, provides relevant methodological aspects to consider in future research works in the field of neuropsychology. It also provides useful predictive data to apply to the incipient clinical stages of AD.