Les brassinostéroïdes sont des phytostérols découverts relativement récemment. Les études de plusieurs chercheurs ont déjà montré que ces molécules sont de véritable hormones de croissance pour les plantes. Ces stéroïdes possèdent donc un potentiel important en agriculture. Cependant, à notre connaissance, peu d'études sur les brassinostéroïdes n'a été réalisée chez les mammifères. Sachant que plusieurs phytostérols possèdent un potentiel antioxydant, nous avons porté notre attention sur le potentiel neuroprotecteur des brassinostéroïdes. Dans ce travail de recherche, nous avons tenté de déterminer si les brassinostéroïdes sont aptes à contrer le stress oxydatif, un suspect potentiel dans le déclenchement de la maladie de Parkinson. Cependant, ces molécules ne sont pas facilement accessibles dans la nature ou dans le commerce. Peu de brassinostéroïdes sont commerciaux, leur concentration effective dans les plantes est faible et leur extraction à partir de végétaux est laborieuse. C'est ainsi que nous avons opté pour la synthèse de ces molécules. Dans le présent travail, nous présentons la synthèse de la 28-Homocastastérone et de plusieurs précurseurs de brassinostéroïdes. Nous présentons aussi une étude de la réactivité particulière du lien alcénique en position C-22,C-23 de ces molécules. Finalement, nous présentons nos résultats préliminaires sur le potentiel neuroprotecteur des molécules préparées face au MPP+, une toxine reproduisant la neurodégénérescence de la maladie de Parkinson. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Brassinostéroïdes, Neuroprotection, Synthèse asymétrique, Maladie de Parkinson, Chimie des stéroïdes.

Le tripeptide GPE possède une activité neuroprotectrice intéressante in-vitro et in-vivo pour différents types de dommage neuronaux. L'objectif de cette thèse est de mettre au point des méthodes de couplage peptidique pour les acides aminés trifluorométhylés et de réaliser des analogues trifluorométhylés du GPE.Au cours de cette thèse, la synthèse d'acides aminés trifluorométhylés cycliques énantiopurs (proline, pseudoproline) a été réalisée à l'échelle du gramme.Ensuite, une étude méthodologique de l'incorporation de ces acides aminés trifluorométhylés dans des peptides a été effectuée.Des expériences RMN ont été menées pour étudier la conformation cis/trans de la liaison amide de ces peptides trifluorométhylés.Enfin, des analogues du tripeptides GPE ont été synthétisé en remplaçant le motif proline par une proline ou pseudoproline trifluorométhylé. Des tests biologiques sont actuellement en cours pour évaluer leur activité sur divers troubles neuronaux.

Les complications neurologiques et les déficits cognitifs sont très préoccupants en chirurgie cardiaque. Cette étude se propose d'évaluer l'efficacité d'un nouveau médicament expérimental, le MC-l, afin de mesurer ses effets neuroprotecteurs auprès de sujets susceptibles de subir des séquelles cognitives à la suite d'une chirurgie de pontage coronarien. Ainsi, la performance cognitive à une batterie de tests neuropsychologique et psychologiques d'un groupe de patients considérés comme étant à haut risque sera évaluée. Il est postulé que les patients qui recevront le traitement obtiendront une performance significativement supérieure à celle offerte par d'autres patients ne recevant pas le traitement. Pour ce faire, 843 sujets provenant de 42 hôpitaux nord-américains (incluant l'Institut de Cardiologie de Montréal) ont été recrutés et ont été répartis aléatoirement en trois groupes. Le premier groupe est composé de 279 sujets subissant un pontage coronarien et recevant 250 mg par jour du médicament, le deuxième groupe se compose de 285 sujets subissant un pontage coronarien et recevant 750 mg par jour de MC-l. Enfin, le troisième groupe est composé de 279 sujets qui subissent aussi un pontage coronarien mais qui ne reçoivent aucune dose du médicament à l'étude (groupe contrôle placebo). Les résultats obtenus montrent que le MC-l possèderait un certain effet neuroprotecteur chez des patients devant subir une chirurgie de pontage coronarien lorsque l'on compare leur performance à celle offerte par un groupe contrôle. Ainsi, les patients recevant l'une ou l'autre des deux doses du médicament voient leur rendement amélioré à une épreuve neurologique et une épreuve cognitive. De plus, les patients qui ont reçu la dose la plus élevée obtiennent un meilleur rendement, 3 mois après la chirurgie, à une tâche psychomotrice. D'autres essais seront nécessaires dans le but de confirmer la pertinence de ces résultats, notamment au plan neuropsychologique. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Déficits cognitifs, Chirurgie de pontage coronarien, Circulation extracorporelle, Médicament, Effet neuroprotecteur, Tests neuropsychologiques, Neuropsychologie, Protection du coeur.

Le tripeptide GPE possède une activité neuroprotectrice intéressante in-vitro et in-vivo pour différents types de dommage neuronaux. L'objectif de cette thèse est de mettre au point des méthodes de couplage peptidique pour les acides aminés trifluorométhylés et de réaliser des analogues trifluorométhylés du GPE.Au cours de cette thèse, la synthèse d'acides aminés trifluorométhylés cycliques énantiopurs (proline, pseudoproline) a été réalisée à l'échelle du gramme.Ensuite, une étude méthodologique de l'incorporation de ces acides aminés trifluorométhylés dans des peptides a été effectuée.Des expériences RMN ont été menées pour étudier la conformation cis/trans de la liaison amide de ces peptides trifluorométhylés.Enfin, des analogues du tripeptides GPE ont été synthétisé en remplaçant le motif proline par une proline ou pseudoproline trifluorométhylé. Des tests biologiques sont actuellement en cours pour évaluer leur activité sur divers troubles neuronaux. / GPE is a tripeptide with neuroprotecting activity both in-vitro and in-vivo for various neuronal dammage. The goal of this thesis was to work out peptide coupling methods for trifluoromethylated amino acids and the synthesis of trifluoromethylated analogs of GPE.During this thesis, the synthesis of enantiopure cyclic trifluoromethylated amino acids (proline and pseudoprolines) was performed successfully on grams scale.Then, methodological study of their incorporation in peptide was performed.NMR experiments were made to investigate the cis/trans conformation of the amide bound of trifluoromethylated peptide. At last, analogs of the tripeptide GPE were made with trifluoromethylated proline and pseudoprolines instead of the proline. Biological tests are currently under progress to evaluate their activity on various neuronal disorders.