La mondialisation du commerce alimentaire et les changements des modes de consommation présentent de nouveaux défis majeurs en sécurité alimentaire. La mise au point d’emballages alimentaires actifs, par adsorption de peptides antimicrobiens sur des matériaux, est une approche innovante et proactive pour améliorer la sécurité, la qualité et la durée de vie des produits emballés. L’adsorption de peptides en surface et l’activité antimicrobienne des supports fonctionnalisés dépendent principalement des propriétés de surface, des traitements de surface permettant de modifier ces propriétés et des interactions peptides-matériaux-bactéries. Dans cette thèse, le choix de l’agent antimicrobien s’est porté sur la nisine, bactériocine à activité antilisteria, produite par des souches de Lactococcus lactis subsp. Lactis. L’emballage choisi était le polyéthylène à basse densité, un support fréquemment utilisé dans le secteur agro-alimentaire. Plusieurs procédés de traitements plasma froid ont été mis au point pour développer des surfaces présentant des caractéristiques différentes et des fonctionnalités spécifiques nécessaires à l’étude des mécanismes d’adsorption. Des techniques physico-chimiques de caractérisation ont permis d’une part, de mettre en évidence la fonctionnalisation des supports par les traitements de surface et par la nisine et d’autre part, d’étudier les interactions aux interfaces. L’étude antimicrobienne a été menée pour comparer et confirmer l’activité antimicrobienne des différents emballages traités. Ces analyses ont également été effectués contre des pathogènes alimentaires et à basse température pour évaluer une possible application industrielle de ces emballages. / The globalization of food trade and changes in lifestyles present new major challenges for food safety. Setting up active food packaging, via antimicrobial peptides adsorption on materials, is an innovative and proactive approach to improve the safety, quality and shelf-life of packaged foods. Peptides adsorption on surfaces and the antimicrobial activity of the functionalized materials depend mainly on surface properties, on surface treatments allowing the modification of such properties and on the peptides-materials-bacteria interactions. In this thesis, nisin, an antilisterial bacteriocin, produced by Lactococcus lactis subsp. Lactis was used as the antimicrobial agent. The selected packaging was the low density polyethylene, a commonly used packaging in the food sector. Different cold plasma processes were optimized to develop surfaces with various characteristics and specific functionalities needed for the adsorption studies. Physico-chemical surface characterization techniques permitted from one side, to confirm the surface functionalization by surface treatments and by nisin and from another side, to study the surface interactions. The antimicrobial study was undertaken to compare and confirm the antimicrobial activity of the different treated packaging. This work was also carried out against some food pathogens and at refrigeration temperature in order to assess possible future food packaging applications.

Pour les turbomachines, les écoulements de jeu entre parties mobiles et fixes peuvent être une source non négligeable de dégradation des performances. Afin de contrer ces écoulements, on fait souvent appel à un traitement de carter. Cette étude est axée sur la définition, l'analyse et l'optimisation d'un nouveau concept de traitement de carter applicable aux turbomachines basse vitesse. Plusieurs outils numériques sont nécessaires pour mener à bien cette étude. Pour la simulation numérique, il convient de disposer de schémas spatiaux adaptés aux maillages non-uniformes, lesquels sont développés ici. L'analyse pratique du traitement de carter fait intervenir une technique de dérivation d'ordre élevé du champ aérodynamique, permettant ensuite une reconstruction rapide des différentes géométries et des champs aérodynamiques associés. Cette technique de dérivation est couplée avec un algorithme génétique afin d'optimiser le traitement de carter. Un outil d'analyse et de visualisation du front de Pareto est alors employé. Le nouveau traitement de carter proposé est un rainurage hélicoïdal du carter. Ce dispositif est utilisé pour réduire le débit de jeu et la giration de l'écoulement de jeu dans le cas de turbomachines présentant une virole. Le traitement de carter est modélisé afin de valider le concept même du rainurage. L'analyse des performances montre une amélioration par rapport à un jeu standard. L'étude du champ aérodynamique associé aux rainures fait ressortir des structures tourbillonnaires complexes et couplées. Une étude paramétrique permet de caractériser finement le comportement du nouveau traitement de carter relativement aux paramètres géométriques définissant la forme des rainures. On valide l'ensemble des variations obtenues avec la méthode de dérivation d'ordre élevé. Le rainurage est alors optimisé en utilisant la base de donnée constituée par ces variations. L'analyse du front de Pareto permet de choisir une configuration optimale de traitement de carter. Cette solution est appliquée à un ventilateur de refroidissement. L'écoulement et les performances de l'ensemble [rotor+traitement de carter] sont étudiés précisément. Dans cette configuration, on améliore remarquablement les caractéristiques de l'écoulement de jeu. / The flow in the gap between moving and static parts of turbomachines is responsible for a important drop in performance of the overall system. A casing treatment is a usualy applied in order to restrain these flows. The main purpose of this study is the definition, the analysis and the optimization of a new concept of casing treatment designed for low speed turbomachines. Several numerical tools and techniques are required to carry out this study. Numerical simulation requires some acurate spatial schemes designed for non-uniform meshes. The development of these differentiation technique that allows a quick reconstruction of the flowfields with respect to any given geometry. A genetic algorithm is associated to this reconstruction technique in order to optimize the casing treatment. A data-mining tool is thereafter necessary to process the result. The new casing treatment consists in an helicoidal grooving of the casing. It aims at reducing the massflow and the swirl of the leakage gap flow within turbomachines with shrouded rotors. The casing treatment is modelized and simulated so as to validate the grooving concept. The performance criteria analysis shows an improvement compared to the standard gap. One finds a complex flow structure in the grooves. Several interacting vortices are noticed in the flowfield. A fine characterization of the casing treatment's behaviour is achieved by a parametric study of the geometrical parameters defining the grooves shape. Aerodynamic performance variations calculated with the differentiation technique are validated. The casing treatment is optimized using the variation database. The resulting Pareto front is analyzed and a single optimal configuration is chosen. This solution is applied to a cooling fan. We precisely describe and analyse the flowfield and the aerodynamic performance for the complete set [rotor+casing treatment]. The casing treatment allows a drastic improvement of the gap flow in this configuration.

This thesis studies statistical image processing of high frequency ultrasound imaging, with application to in-vivo exploration of human skin and noninvasive lesion assessment. More precisely, Bayesian methods are considered in order to perform tissue segmentation in ultrasound images of skin. It is established that ultrasound signals backscattered from skin tissues converge to a complex Levy Flight random process with non-Gaussian _-stable statistics. The envelope signal follows a generalized (heavy-tailed) Rayleigh distribution. Based on these results, it is proposed to model the distribution of multiple-tissue ultrasound images as a spatially coherent finite mixture of heavy-tailed Rayleigh distributions. Spatial coherence inherent to biological tissues is modeled by a Potts Markov random field. An original Bayesian algorithm combined with a Markov chain Monte Carlo method is then proposed to jointly estimate the mixture parameters and a label-vector associating each voxel to a tissue. The proposed method is successfully applied to the segmentation of in-vivo skin tumors in high frequency 2D and 3D ultrasound images. This method is subsequently extended by including the estimation of the Potts regularization parameter B within the Markov chain Monte Carlo (MCMC) algorithm. Standard MCMC methods cannot be applied to this problem because the likelihood of B is intractable. This difficulty is addressed by using a likelihood-free Metropolis-Hastings algorithm based on the sufficient statistic of the Potts model. The resulting unsupervised segmentation method is successfully applied to tridimensional ultrasound images. Finally, the problem of computing the Cramer-Rao bound (CRB) of B is studied. The CRB depends on the derivatives of the intractable normalizing constant of the Potts model. This is resolved by proposing an original Monte Carlo algorithm, which is successfully applied to compute the CRB of the Ising and Potts models.

Cette thèse se porte sur la segmentation affine par régions des cartes de profondeurs obtenues par stéréoscopie en milieu urbain.Cette détection est constituée de 3 étapes.Tout d'abord, un modèle statistique a contrario est introduit afin de déterminer de manière automatique la valeur de certains paramètres courants dans ce genre de problèmes: seuil de validation d'un groupe comme plan, seuil de rejet des points aberrants. Ce modèle permet de plus la comparaison de plusieurs solutions.Dans un second temps, un algorithme glouton est proposé pour obtenir la segmentation plane par morceaux y compris dans des conditions parcimonieuses. Cet algorithme est basé uniquement sur l'information 3D fournie par la carte de profondeur.Enfin, une dernière étape est proposée afin d'affiner le résultat de la segmentation notamment dans les zones où les disparités sont inconnues ou éventuellement fausses. Cette dernière étape est basée sur la combinaison des informations 3D et images de la paire stéréo. / This thesis deals with the piecewise-affine segmentation of disparity maps and range images in urban environment.The detection is three-stepped.First, an a contrario model is defined to determine automatically the values of several parameters common to those types of problems: planar validation of groups, rejection threshold of outliers.Then a greedy algorithm is proposed to achieve the piecewise planar segmentation including in presence of sparse disparity maps. This algorithm is uniquely based on the 3D information of the disparity map.At last, a refinement of the segmentation is proposed for the regions where the disparity is either imprecise or unknown. This step is based on the combination of both 3D information and images of the stereo pair

L’ABS est un copolymère de Acrylonitrile-Butadiène-Styrène utilisé industriellement et dont la surface peut être recouverte para un dépôt métallique. Le processus traditionnel pour déposer des films métalliques de manière auto catalytique est connu comme « Electroless ». Cependant, ce processus utilise un mélange sulfochromique dans l’étape de traitement préliminaire de la surface, contenant du Cr (VI), qui est dans la liste des contaminants toxiques qui doivent être substitués. Il est donc primordial de développer de nouveaux procédés de modification de surface de faible impact sur l’environnement. Dans ce travail de thèse, nous avons développé trois nouvelles techniques de modifications de la surface d’ABS. Les deux premières permettent une modification générale de la surface et la troisième une modification spécifique. La première méthode, par voie sèche basée sur l’application en alternance de décharges Corona et radiations ultra-violet, est appelée « Traitement Optophysique ». La deuxième méthode appelée « Traitement Photocatalytique » correspond à l’application des propriétés photocatalytiques de nanoparticules de TiO2 (30nm) en suspension sur la surface du polymère et soumis à une radiation ultra-violet. La troisième méthode appelée « Traitement Optothermique » permettant une modification sélective, est réalisée par ablation thermique laser» à partir d’une sensibilisation de la surface avec des nanoparticules de Palladium et des particules d’Argent. Postérieur à l’étape de traitement « Traitement Optophysique » ou « Traitement Photocatalytique », les substrats ont été pré-métallisés soit par le procédé « Electroless », soit par le procédé de «Dépôt Chimique Dynamique » (DCP). A différence du procédé « Electroless », le procédé « DCP » ne nécessite pas d’une étape antérieure d’activation de sites superficielles avec des ions palladium. Le dépôt métallique final est réalisé par voie électrolytique conventionnelle. Les surfaces prétraitées ont été analysées par des Mesures d’Angle de Contact et les techniques de spectroscopie FT-IR et XPS. La présence de charges superficielles a été évaluée par la Mesure de Potentielle de Surface et de Radiométrie des Photoporteurs. La morphologie des surfaces a été observée et mesurée par les techniques de SEM, AFM et AFAM. Les analyses de rugosité ont été faites par Senseur Mécanique, par Optique Interférentielle et par AFM. L’adhérence des dépôts métalliques a été mesurée par la méthode de la Bande Adhésive sur Coupe Croisée (ASTM D-3359), les essais Pull Off. (ASTM D4541-02) et Peel Off (ASTM B533 A). Les dépôts les plus adhérents ont été obtenus avec un prétraitement « Optophysique » et une pré-métallisation par « DCP ». Les valeurs d’adhérence obtenues sont supérieures à celle des dépôts obtenus para le procédé traditionnelle « Electroless ». Le « Traitement Optothermique » a permis une gravure sélective de la surface de l’ABS en utilisant des lasers de faible puissance. / The ABS is a copolymer formed by Acrylonitrile-Butadiene-Styrene used in industry whose surface can be coated with a metallic deposit. The traditional process for depositing metallic films in an auto-catalytic way is know as “Electroless”, However, this process uses a sulfo-chromic mixture in the preliminary stage of the surface treatment containing Cr (VI) which is a toxic, polluting agent that needs to be replaced. Therefore, it is necessary to develop new surface modification procedures with a lower environmental impact. Three new techniques for ABS surface modification have been developed in this study. The first two allow a general surface modification and the third one a specific surface modification. The first method, using a dry system, is based on alternating a corona discharge with ultraviolet radiation and is called the “Optophysique Treatment”. The second method involves the application of the photocatalytic properties of TiO2 nanoparticles in a suspension on the polymer surface under ultraviolet radiation and is called “Photocatalytic Treatment”. The third method allows a selective modification using thermal laser ablation which is accomplished with the ABS sensibilization with palladium and silver particles and is called “Optothermal Treatment”. After the “Optophysique” or “Photocatalytic” treatments, the substrates were treated either by the ¨Electroless¨ method or by the “Dynamic Chemical Deposit” method. Unlike the “Electroless” method, the “DCP” method does not need a preliminary step to activate the surface sites with palladium ions. The final metallic coating is accomplished by a conventional electrolytic method. The pre-treated surfaces were analyzed by Contact Angle Measurements and with the spectroscopy techniques FT-IR and XPS. The presence of surface changes was evaluated by Potential Measurement and Photocarrier Radiometry. The surface morphology was observed and measured by the following techniques: SEM, AFM, and AFAM. The surface roughness analysis was performed by Mechanical Sensors, Optical Interference and AFM. The adherence of the metallic deposits was measured by the Cross Cut Tape test (ASTM D-3359), and the Pull Off test (ASTM D4541-02) and the Peel Off test (ASTM B533 A). The deposits with greater adhesion were obtained with the “Optophysique” treatment using a pre-coating done by “DCP”. The adherence values obtained were higher than those for deposits obtained by the traditional “Electroless” process. The Optothermal treatment allowed the selective etching on the ABS surface using low power lasers. / El ABS es un copolímero formado por Acrilonitrilo-Butadieno-Estireno utilizado industrialmente, cuya superficie puede ser metalizada mediante un depósito metálico. El proceso tradicional para depositar películas metálicas de manera autocatalítica es conocido como “Electroless”. Sin embargo, este proceso utiliza una mezcla sulfocrómica en la etapa de tratamiento preliminar de la superficie, conteniendo Cr (VI), contaminante tóxico que debe ser sustituido. Por lo tanto, es primordial desarrollar nuevos procedimientos de modificación superficial de bajo impacto ambiental. En este trabajo de tesis, se han desarrollado tres nuevas técnicas de modificación de la superficie del ABS. Los dos primeros permiten una modificación general de la superficie y la tercera una modificación específica. El primer método, realizado por vía seca, consiste en la aplicación en alternancia de descargas corona y radiación ultravioleta, este método es llamado “Tratamiento Optofísico”. El segundo método llamado “Tratamiento Fotocatalítico” corresponde a la aplicación de propiedades fotocatalíticas de nanopartículas de TiO2 (30 nm) en suspensión sobre la superficie del polímero y sometidas a una irradiación ultravioleta. El tercer método es llamado “Tratamiento Optotérmico” permite una modificación selectiva y es realizado por “ablación térmica láser” a partir de una sensibilización de partículas de Paladio y Plata. Posterior al tratamiento “Optofísico” o “Fotocatalítico”, los sustratos fueron pre-metalizados ya sea por el método “Electroless”, o por el método de “Depósito Químico Dinámico” (DCP). A diferencia del método “Electroless”, el método “DCP” no necesita de una etapa anterior a la activación de sitios superficiales con iones de Paladio. El depósito metálico final es realizado por vía electrolítica convencional. Las superficies pre-tratadas fueron analizadas por Medición de Ángulo de Contacto y con las técnicas espectroscópicas FT-IR y XPS. Se evaluó la presencia de cargas superficiales por la medición de potencial y radiometría de fotoportadores. La morfología de las superficies fue observada y medida por las técnicas de SEM, AFM y AFAM. Los análisis de rugosidad se hicieron por Sensores Mecánicos, por Interferencia Óptica y por AFM. La adherencia de los depósitos metálicos fue medida por el método de Cinta de Corte Cruzado (ASTM D-3359), la prueba Pull Off (ASTM D4541-02) y Peel Off (ASTM B533 A). Los depósitos de mayor adherencia fueron obtenidos con el tratamiento “Optofísico” y con un pre-metalizado realizado con “DCP”. Los valores de adherencia obtenidos son superiores al de los depósitos obtenidos por el proceso tradicional “Electroless”. El tratamiento Optotérmico permitió realizar un grabado selectivo sobre la superficie del ABS usando láseres de bajas potencias.

Il existe diverses pathologies rétiniennes qui affectent la macula, la région responsable de la vision centrale. En raison du développement rapide des connaissances scientifiques et médicales, les méthodes diagnostiques ainsi que les traitements utilisés dans le domaine de l'ophtalmologie sont en constante évolution. L'objet à l'étude dans le cadre de cette maîtrise porte sur l'impact des récents traitements de deux atteintes maculaires : le trou maculaire et la dégénérescence maculaire. Cet ouvrage comporte donc deux principaux volets résultant de deux projets de recherche différents. Le premier volet aborde le débat sur l'innocuité de deux colorants utilisés couramment au cours de la chirurgie du trou maculaire idiopathique, soit le vert indocyanine et le bleu trypan. Le second volet approfondit la question du traitement offert aux patients souffrant de dégénérescence maculaire de type exsudative, tant du point de vue du choix de la molécule utilisée (Avastin versus Lucentis) que de l'intervalle d'administration.

Le psoriasis est une maladie inflammatoire qui touche 3% de la population¹[exposant],² et qui induit une hyperprolifération des kératinocytes. De nos jours, il existe de nombreux traitements pour le psoriasis, mais aucun ne s'avère curatif. Des recherches pour mieux comprendre la maladie sont toujours en cours. Grâce à la culture cellulaire, il est aujourd'hui possible de construire des modèles tridimensionnels par la méthode d'autoassemblage. Ces modèles, composés d'un épiderme et d'un derme, reproduisent en partie le phénotype psoriasique du patient donneur. Ces substituts actifs métaboliquement⁴[exposant],⁵ peuvent être utilisés afin d'évaluer l'activité antipsoriasique in vitro de nouveaux médicaments. Des recherches antérieures effectuées par les experts de l'entreprise Lucas Meyer Cosmetics ont démontré différentes activités biologiques d'ingrédients ayant un lien avec le psoriasis. Ces ingrédients sont actuellement utilisés dans les cosmétiques pour d'autres applications, mais pourraient devenir utiles dans des formulations cosméceutiques accompagnant les traitements du psoriasis. Le but de cette recherche était donc de cibler, parmi les différents ingrédients sélectionnés, celui ayant le meilleur potentiel antipsoriasique dans le but de développer des cosméceutiques adaptés à la pathologie du psoriasis. Pour ce faire, des tests MTT (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide) et SRB (Sulforhodamine B) ont été effectués sur des kératinocytes psoriasiques afin de déterminer leur potentiel antiprolifératif en monocouche ainsi que de définir les concentrations à tester sur le modèle tridimensionnel. Les substituts sains et psoriasiques ont ensuite été créés grâce à la méthode d'autoassemblage et les actifs ayant le meilleur potentiel antiprolifératif ont ensuite été testés à deux concentrations différentes. Parmi les huit ingrédients initiaux, un seul a présenté une action antiproliférative significative sur les substituts psoriasiques aux deux concentrations. Afin de valider son effet sur la prolifération et la différenciation des kératinocytes, des analyses par immunofluorescence permettant de visualiser des marqueurs de différenciation et de prolifération ont été effectuées. Cela a permis de constater que l'ingrédient en question agit à la fois sur la prolifération et la différenciation des kératinocytes. / Psoriasis is an inflammatory disease affecting 3%¹[superscript],²[superscript],⁵ of the population, which induces hyperproliferation of keratinocytes. Nowadays, there are multiple treatments for psoriasis, but none of them are curative and the understanding of the disease is still in progress. According to tissue engineering techniques, it is now possible to reconstruct 3D skin substitutes according to the self-assembly method, showing dermis and epidermis that keep the patient psoriatic phenotype. These metabolically active substitutes can be used to test the antipsoriatic activity of new drugs. Previous studies from Lucas Meyer Cosmetics have shown results on different mechanisms of action related to psoriasis. Those ingredients are already used for other applications like dryness and redness but could be useful for skincare adapted to psoriatic skin. This could help the efficiency of the treatments and the decrease of side effects. MTT (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide) and SRB (Sulforhodamine B) assays were performed on psoriatic keratinocytes to determine the active ingredient concentration for the 3D experiment. Psoriatic and healthy skin substitutes have been reconstructed according to the self-assembly method and the molecules have been added to the culture medium to evaluate their antipsoriatic activity. Among the eight initial ingredients, one of them showed a significant antiproliferative action on psoriatic substitutes for the two concentrations tested. Living epidermis thickness has been measured and immunofluorescence of Ki-67 and involucrin have been performed to determine the effects on hyperproliferation. The results showed that the ingredient acts both on the proliferation and on the differentiation of keratinocytes.

Le cancer est une maladie très hétérogène avec une multitude de facettes différentes. Cependant, même les différents types de cancer partagent un ensemble de caractéristiques qui peuvent être exploitées à des fins thérapeutiques. Dans notre groupe, nous nous intéressons aux dommages et à la réparation de l'ADN, en particulier dans le contexte du cancer, car l'instabilité génomique est considérée comme l'une des "caractéristiques du cancer". La recombinaison homologue (RH) est un mécanisme utilisé par les cellules pour réparer les cassures double brin, le type de dommage le plus dangereux de l'ADN. Des déficiences dans cette voie de réparation de l'ADN entraînent une instabilité génomique accrue et ont été observées dans une grande variété de tumeurs, notamment dans les cancers de l'ovaire et du sein. Les événements les plus fréquemment associés aux défauts de la voie de réparation de l'ADN sont des altérations génétiques dans les gènes liés à la voie de réparation de l'ADN, tels que BRCA1, BRCA2 et PALB2, identifié plus récemment. Le concept de létalité synthétique décrit l'incompatibilité ou la létalité de deux événements simultanés qui sont individuellement tolérables. La recherche sur le cancer tire parti de cette idée pour développer de nouveaux traitements ciblés. Le succès le plus important du développement de thérapies basées sur la létalité synthétique est le cas des inhibiteurs de PARP. Il a été observé que l'inhibition de PARP-1, une protéine abondante impliquée dans de nombreux processus cellulaires, y compris la réparation de l'ADN, entraîne une létalité synthétique avec des défauts de recombinaison homologue. Par conséquent, les inhibiteurs de PARP ont été développés pour cibler spécifiquement les tumeurs déficientes en RH tout en épargnant les tissus normaux déficients en RH. Néanmoins, comme pour la plupart des médicaments, de nombreux patients développent une résistance aux inhibiteurs de la PARP, ce qui peut entraîner une récidive de la maladie, soulignant ainsi la nécessité de trouver d'autres options thérapeutiques. Les recherches récentes se sont concentrées non seulement sur la découverte de nouvelles interactions létales synthétiques, mais aussi sur le développement de nouvelles combinaisons de molécules pour potentialiser leur effet et prévenir et contrecarrer les résistances aux médicaments. Suivant cette idée, l'objectif principal de mon travail de doctorat était de trouver de nouveaux traitements potentiels pour les tumeurs déficientes en RH, seuls ou en combinaison avec des inhibiteurs de PARP. Dans le cadre de ce projet, nous avons également développé un nouveau système de criblage in cellulo, basé sur l'analyse des effets des composés étudiés sur des populations cellulaires ayant des capacités RH différentes. Nous avons transfecté de manière stable des lignées cellulaires déficientes et déficientes en RH pour qu'elles expriment respectivement des protéines fluorescentes rouges ou vertes, et nous les avons mises en co-culture avec plus de 1000 médicaments d'une bibliothèque de composés. Nous avons identifié le CB1954, précédemment étudié en tant que promédicament, pour cibler spécifiquement les cellules déficientes en RH. Il est intéressant de noter que le CB1954 agit en synergie avec les inhibiteurs de PARP à la fois dans les cellules déficientes en RH et dans les cellules compétentes, constituant ainsi une combinaison prometteuse avec un potentiel intéressant. De plus, nous avons identifié une synergie entre l'inhibition de la PARP (Talazoparib) et l'inhibition de la PRMT de type I (MS023) dans des cellules de CBNPC et de cancer ovarien MTAP-négatif, à la fois sensibles et résistantes aux PARPi. Les deux combinaisons doivent faire l'objet d'un examen plus approfondi afin de mieux caractériser leurs mécanismes d'action et d'identifier les biomarqueurs de sensibilité et de résistance aux traitements. Nous étudions actuellement les effets de CB1954+PARPi sur le destin cellulaire et, puisque nous avons confirmé les effets des médicaments et la synergie dans des cellules cultivées en 3D, nous testons la combinaison dans des modèles de souris xénogreffes pour le cancer de l'ovaire. En résumé, nous avons développé une nouvelle méthode basée sur la fluorescence pour cribler les composés ayant un effet létal synthétique, qui pourrait être adaptée à l'étude d'autres pathologies. Nous avons également identifié et testé deux nouvelles combinaisons de composés qui pourraient potentiellement être appliquées au traitement des tumeurs résistantes aux inhibiteurs de PARP. / Cancer is a very heterogeneous disease with a multitude of different facets. However, even different types of cancer share a set of characteristics that can be exploited for therapeutic purposes. In our group we are interested in DNA damage and repair, particularly in the context of cancer, since genomic instability is considered one of the "Hallmarks of Cancer". Homologous Recombination (HR) is a mechanism used by cells to repair Double-Strand Breaks, the most harmful type of DNA damage. Deficiencies in this pathway of DNA repair results in increased genomic instability and has been observed in a wide variety of tumours, notably in ovarian and breast cancer. The events most commonly associated with HR defects are genetic alterations in HR related genes such as BRCA1, BRCA2 and the more recently identified PALB2. The concept of synthetic lethality describes the incompatibility or lethality of two simultaneous events that are individually tolerable. Cancer research is taking advantage of this idea to develop new targeted treatments. The most important success of synthetic lethality-based therapy development is the case of PARP inhibitors. It was observed that inhibition of PARP-1, an abundant protein involved in many cellular processes, including DNA repair, is synthetically lethal with defects in Homologous Recombination. Therefore, PARP inhibitors were developed to specifically target HR-deficient tumours while sparing normal HR-proficient tissues. Nevertheless, as with most drugs, many patients develop resistance to PARP inhibitors, which can lead to disease recurrence, thus highlighting the need for alternative treatment options. Recent research has focused not only on finding new synthetic lethal interactions but also on developing new combinations of molecules to potentiate their effect and both prevent and counteract resistances to drugs. Following this idea, the main objective of my doctoral work was to find new potential treatments for HR-deficient tumours, alone or in combination with PARP inhibitors. Within this project, we also developed a new in cellulo screen system, based on analyzing the effects of the studied compounds on cell populations with different HR capacities. We stably transfected HR-proficient and deficient cell lines to express either red or green fluorescent proteins, respectively, and co-cultured them with more than 1000 drugs of a library of compounds. We identified CB1954, previously studied as a prodrug, to specifically target HR-deficient cells. Interestingly, CB1954 synergizes with PARP inhibitors in both HR-deficient and proficient cells, thus constituting a promising combination with interesting potential. Additionally, we identified synergy between PARP inhibition (Talazoparib) and type I PRMT inhibition (MS023) in MTAP-negative NSCLC and ovarian cancer cells, both PARPi sensitive and resistant. Both combinations need further examination to better characterize their mechanisms of action and identify the biomarkers for sensitivity and resistance to the treatments. We are currently studying the effects of CB1954+PARPi on cell fate and, since we have confirmed the effects of the drugs and the synergy in 3D cultured cells, we are testing the combination in ovarian cancer xenograft mouse models. In summary, we have developed a new fluorescence-based method to screen for compounds having a synthetic lethal effect, which could be adapted to the study of other pathologies. We have also identified and tested two new compound combinations that could potentially be applied to the treatment of tumours resistant to PARP inhibitors.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.