Treatment of newborn rats with 6-hydroxydopa (6-OHDOPA, 60 μg/g IP) increased the levels of norepinephrine in the adult cerebellum and hindbrain. Concurrent treatment with morphine sulfate (20 μg/g IP) potentiated the response to 6-OHDOPA in the cerebellum and pons-medulla. In addition, increased noradrenergic neurite density in 4 week cerebellar cortex (as observed with histofluorescent staining by glyoxylic acid) suggests that neonatal morphine increased the sprouting of noradrenergic neurons in the 6-OHDOPA treated rats.

O núcleo leito da estria terminal (NLET) é uma estrutura límbica envolvida na expressão de respostas relacionadas à ansiedade. O NLET é um dos principais alvos de inervação noradrenérgica no sistema nervoso central e evidências sugerem uma ativação desta neurotransmissão em situações aversivas, em particular aquelas associadas ao medo condicionado. Assim, o presente estudo investigou o envolvimento do sistema noradrenérgico do NLET na modulação de respostas comportamentais e autonômicas induzidas pelo medo condicionado contextual (MCC) em ratos. Animais condicionados apresentaram resposta comportamental (congelamento) e alterações autonômicas, como aumento da pressão arterial média e da frequência cardíaca e queda da temperatura cutânea após serem re-expostos ao contexto previamente pareado com choques nas patas. Esses efeitos foram atenuados pela injeção de L-propranolol e fentolamina, antagonistas não seletivos dos adrenoceptores e , respectivamente, no NLET. Adicionalmente, também foi observado que a administração de WB4101, antagonista seletivo de adrenoceptores 1, e de CGP20712, antagonista seletivo de adrenoceptores 1, no NLET, reduziu a resposta emocional condicionada (REC) contextual, sugerindo que a neurotransmissão noradrenérgica no NLET, através da ativação dos receptores 1 e 1 adrenérgicos estaria envolvida na expressão das respostas induzidas pelo MCC. Além disso, dados da literatura indicam que a ativação dos receptores adrenérgicos 1 no NLET aumenta a liberação de glutamato de forma dependente da ativação de receptores CRF1. Portanto, o presente estudo também investigou uma possível interação entre a neurotransmissão noradrenérgica e os sistemas CRFérgico, glutamatérgico e nitrérgico no NLET sobre a modulação da REC contextual. A administração de reboxetina, um inibidor da recaptação de noradrenalina, aumentou o tempo de congelamento e as respostas autonômicas após reexposição ao contexto aversivo. Esses efeitos foram bloqueados pela administração prévia de antagonista dos adrenoceptores 1 e 1, WB4101 e CGP20712 respectivamente, do antagonista CRF1, CP376395, do antagonista de receptores NMDA, AP7 e do inibidor da óxido nítrico sintase neuronal, NPLA. Similar à reboxetina, a urocortina, um agonista de receptores CRF, aumentou a REC após a re-exposição ao contexto aversivo. Esses efeitos foram bloqueados pelo CP376395 e também pelo AP7 e NPLA, mas não pelo WB4101 e CGP20712. O presente estudo demonstra que o sistema noradrenérgico no NLET está envolvido na REC observada no modelo do MCC de forma dependente da ativação de receptores CRF1 e dos sistemas glutamatérgico e nitrérgico. / The bed nucleus of the stria terminalis (BNST) is a limbic structure that has been associated to the expression of anxiety responses. BNST is one of the main targets of noradrenergic innervation in the central nervous system and evidence suggests an activation of this neurotransmission in aversive situations, particularly fear conditioning. Thus, the present study investigated the involvement of BNST noradrenergic system in modulating of behavioral and autonomic responses induced by contextual fear conditioning (CFC) in rats. The conditioned animals showed significant behavioral response (freezing) and autonomic changes such as increased in mean arterial pressure, heart rate and decreased in the tail temperature after re-exposure to context. These effects were attenuated by intra-BNST injection of L-propranolol and phentolamine, non-selective antagonists of and -adrenoceptors, respectively. Additionally, it was also observed that the administration of WB4101, a selective 1 adrenoceptor antagonist, and CGP20712, selective 1 adrenoceptor antagonist, in the BNST reduced conditioned emotional response (CER), suggesting that the BNST noradrenergic neurotransmission through the activation of adrenergic receptors, especially 1 and 1-adrenergic receptors, is involved in the expression of CER. Moreover, evidence shows that activation of 1 adrenoreceptor increases the release of glutamate by CRF1 receptor activation. Therefore, this study also investigated the involvement of CRF, glutamatergic and nitrergic systems in the noradrenergic neurotransmission modulation of CER induced by CFC. Administration of reboxetine, a norepinephrine reuptake inhibitor, significantly increased freezing behavior and induced autonomic responses after re-exposure to aversive context. These effects were blocked by previous administration of the antagonist of 1 and 1-adrenoceptor, WB4101 and CGP20712 respectively, CRF1 antagonist, CP376395, an NMDA receptor antagonist, AP7, and inhibitor of neuronal nitric oxide synthase, NPLA. Similar to reboxetine, urocortin significantly induced CER. These effects induced by urocortin were blocked by CP376395, NPLA and AP7, but not by CGP20712 and WB4101. The present study demonstrates that BNST noradrenergic system is involved in CER observed in CFC model, possibly interacting with CRF, nitrergic and glutamatergic systems.

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No. of bitstreams: 1 DissCLT.pdf: 2731687 bytes, checksum: cf87ca5f5acf4b4eae6316a5a028b147 (MD5) Previous issue date: 2012-06-04 / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / The noradrenergic A5 group is an important group of neurons located in the ventrolateral pons and receives projections from several medullar areas related to cardiorespiratory regulation. The A5 region contributes to the maturation of the respiratory system before birth and in adult rats these neurons are connected with the neural network responsible for respiratory rhythmogenesis. The A5 neurons have an important involvement in autonomic control, these neurons send and receive projections from various regions involved in cardiovascular control, and send projections directly to the intermidial column lateral. Thus, we tested the hypothesis that noradrenergic neurons of A5 region participate in cardiorespiratory responses produced by hypercapnia or hypoxia in anesthetized and ananesthetized rats. In ananesthetized animals without and sino-aortic denervation, the lesion of the noradrenergic neurons in the A5 region with anti-dopamine β-hydroxylase-saporin (anti-DβH-SAP, 4.2 ng) promoted a decrease of tidal volume response to acute hypercapnia (7% CO2, 30 minutes) and acute hypoxia (7% O2, 30 minutes), but did not alter the cardiovascular response. In anesthetized animals during the acute hypercapnia (5% to 10% CO2, 5 minutes), the bilateral microinjection of muscimol (GABA-A agonist; 2 mM) and the chemical injury with anti-DβH-SAP on the A5 region reduced the increase of mean arterial pressure (MAP), splanchnic sympathetic activity (sSNA), frequency and amplitude of phrenic nerve produced by hypercapnia. During acute hypoxia (8-10% O2, 30 seconds) the bilateral microinjection of muscimol in the A5 region attenuated the increase in MAP and sSNA promoted by hypoxia without affecting the activity of the phrenic nerve, but the chemical injury of A5 region not altered responses promoted by hypoxia. The results of this study show that the participation of the A5 region in cardiorespiratory response depends on the animal's condition, anesthetized or not, as well as CO2 and O2 levels. In animals ananesthetized, the noradrenergic neurons of A5 region exert an excitatory modulation in control of tidal volume in response to hypercapnia and hypoxia. While in anesthetized animals, this region stimulates the cardiorespiratory response to hypercapnia, increasing the amplitude and frequency of the phrenic nerve, and sympathetic activity. / O grupamento noradrenérgico A5 representa um importante conjunto de neurônios localizado na ponte ventrolateral e recebe projeções de várias áreas do bulbo relacionadas com a regulação cardiorrespiratória. A região A5 contribui para a maturação do sistema respiratório antes do nascimento e em ratos adultos esses neurônios estão conectados com a rede neural responsável pela ritmogênese respiratória. Os neurônios da região A5 apresentam um importante envolvimento no controle autonômico, pois envia e recebe projeções de várias regiões envolvidas no controle cardiovascular, além de enviar projeções diretamente para a coluna intermédio lateral. Assim, testamos a hipótese de que os neurônios noradrenérgicos da região A5 participam das respostas cardiorrespiratórias produzidas pela hipercapnia ou hipóxia, em ratos anestesiados e não anestesiados. Em animais não anestesiados, sem e com desnervação sino-aórtica, a lesão dos neurônios noradrenérgicos da região A5 com anti- dopamina β-hidroxilase-saporina (anti-DβH-SAP; 4,2 ng) promoveu uma redução do volume corrente da resposta ventilatória à hipercapnia (7% CO2, 30 minutos) e hipóxia aguda (7% O2, 30 minutos), mas não alterou a resposta cardiovascular. Em animais anestesiados, durante a hipercapnia aguda (5% a 10% CO2, 5 minutos), a microinjeção bilateral de muscimol (agonista GABA-A; 2 mM) e a lesão química com anti-DβH-SAP na região A5 reduziram o aumento da pressão arterial média (PAM), atividade simpática esplâncnica (sSNA), frequência e amplitude do nervo frênico produzidas por hipercapnia. Durante a hipóxia aguda (8-10% O2, 30 segundos) a microinjeção bilateral de muscimol na região A5 atenuou o aumento da PAM e da sSNA promovido pela hipóxia, sem afetar a atividade do nervo frênico, porém a lesão química da região A5 não alterou as respostas promovidas pela hipóxia. Os resultados do presente trabalho demonstram que a participação da região A5 na resposta cardiorrespiratória depende do estado do animal, anestesiado ou não, bem como os níveis de CO2 e O2. Em animais não anestesiados, os neurônios noradrenérgicos da região A5 exercem uma modulação excitatória no controle do volume corrente em resposta à hipercapnia e hipóxia. Enquanto em animais anestesiados, essa região estimula a resposta cardiorrespiratória à hipercapnia, aumentando a amplitude e frequência do nervo frênico, e atividade simpática.

O núcleo leito da estria terminal (NLET) é uma estrutura límbica envolvida na expressão de respostas relacionadas à ansiedade. O NLET é um dos principais alvos de inervação noradrenérgica no sistema nervoso central e evidências sugerem uma ativação desta neurotransmissão em situações aversivas, em particular aquelas associadas ao medo condicionado. Assim, o presente estudo investigou o envolvimento do sistema noradrenérgico do NLET na modulação de respostas comportamentais e autonômicas induzidas pelo medo condicionado contextual (MCC) em ratos. Animais condicionados apresentaram resposta comportamental (congelamento) e alterações autonômicas, como aumento da pressão arterial média e da frequência cardíaca e queda da temperatura cutânea após serem re-expostos ao contexto previamente pareado com choques nas patas. Esses efeitos foram atenuados pela injeção de L-propranolol e fentolamina, antagonistas não seletivos dos adrenoceptores e , respectivamente, no NLET. Adicionalmente, também foi observado que a administração de WB4101, antagonista seletivo de adrenoceptores 1, e de CGP20712, antagonista seletivo de adrenoceptores 1, no NLET, reduziu a resposta emocional condicionada (REC) contextual, sugerindo que a neurotransmissão noradrenérgica no NLET, através da ativação dos receptores 1 e 1 adrenérgicos estaria envolvida na expressão das respostas induzidas pelo MCC. Além disso, dados da literatura indicam que a ativação dos receptores adrenérgicos 1 no NLET aumenta a liberação de glutamato de forma dependente da ativação de receptores CRF1. Portanto, o presente estudo também investigou uma possível interação entre a neurotransmissão noradrenérgica e os sistemas CRFérgico, glutamatérgico e nitrérgico no NLET sobre a modulação da REC contextual. A administração de reboxetina, um inibidor da recaptação de noradrenalina, aumentou o tempo de congelamento e as respostas autonômicas após reexposição ao contexto aversivo. Esses efeitos foram bloqueados pela administração prévia de antagonista dos adrenoceptores 1 e 1, WB4101 e CGP20712 respectivamente, do antagonista CRF1, CP376395, do antagonista de receptores NMDA, AP7 e do inibidor da óxido nítrico sintase neuronal, NPLA. Similar à reboxetina, a urocortina, um agonista de receptores CRF, aumentou a REC após a re-exposição ao contexto aversivo. Esses efeitos foram bloqueados pelo CP376395 e também pelo AP7 e NPLA, mas não pelo WB4101 e CGP20712. O presente estudo demonstra que o sistema noradrenérgico no NLET está envolvido na REC observada no modelo do MCC de forma dependente da ativação de receptores CRF1 e dos sistemas glutamatérgico e nitrérgico. / The bed nucleus of the stria terminalis (BNST) is a limbic structure that has been associated to the expression of anxiety responses. BNST is one of the main targets of noradrenergic innervation in the central nervous system and evidence suggests an activation of this neurotransmission in aversive situations, particularly fear conditioning. Thus, the present study investigated the involvement of BNST noradrenergic system in modulating of behavioral and autonomic responses induced by contextual fear conditioning (CFC) in rats. The conditioned animals showed significant behavioral response (freezing) and autonomic changes such as increased in mean arterial pressure, heart rate and decreased in the tail temperature after re-exposure to context. These effects were attenuated by intra-BNST injection of L-propranolol and phentolamine, non-selective antagonists of and -adrenoceptors, respectively. Additionally, it was also observed that the administration of WB4101, a selective 1 adrenoceptor antagonist, and CGP20712, selective 1 adrenoceptor antagonist, in the BNST reduced conditioned emotional response (CER), suggesting that the BNST noradrenergic neurotransmission through the activation of adrenergic receptors, especially 1 and 1-adrenergic receptors, is involved in the expression of CER. Moreover, evidence shows that activation of 1 adrenoreceptor increases the release of glutamate by CRF1 receptor activation. Therefore, this study also investigated the involvement of CRF, glutamatergic and nitrergic systems in the noradrenergic neurotransmission modulation of CER induced by CFC. Administration of reboxetine, a norepinephrine reuptake inhibitor, significantly increased freezing behavior and induced autonomic responses after re-exposure to aversive context. These effects were blocked by previous administration of the antagonist of 1 and 1-adrenoceptor, WB4101 and CGP20712 respectively, CRF1 antagonist, CP376395, an NMDA receptor antagonist, AP7, and inhibitor of neuronal nitric oxide synthase, NPLA. Similar to reboxetine, urocortin significantly induced CER. These effects induced by urocortin were blocked by CP376395, NPLA and AP7, but not by CGP20712 and WB4101. The present study demonstrates that BNST noradrenergic system is involved in CER observed in CFC model, possibly interacting with CRF, nitrergic and glutamatergic systems.

Tem sido estabelecido que microinjeções intraperitoneais (i.p) de Pentilenotetrazol, um antagonista não competitivo dos receptores GABAA, induzem crises convulsivas do tipo tônico-clônicas em animais de laboratório. Esse efeito convulsivante do PTZ ocorre devido ao bloqueio do fluxo de íons cloreto mediado pelo GABA. Adicionalmente, as crises convulsivas evocadas por PTZ em roedores são seguidas por antinocicepção. Tem sido sugerido que a estimulação elétrica do nervo vago pode reduzir as crises convulsivas e muitas das aferências do nervo vago ao núcleo do trato solitário (NTS) usam o glutamato como neurotransmissor. Há trabalhos mostrando que o NTS conectase ao núcleo reticular paragigantocelular (PGi), uma estrutura também responsável pela elaboração de pelo menos parte da antinocicepção pós-ictal, que o PGi projeta-se ao locus coeruleus, cuja estimulação também produz efeito anticonvulsivante e antinociceptivo.. Com intuito de investigar a participação do NTS nas crises convulsivas e na antinocicepção pós-ictal mediado por receptores glutamatérgicos locais do tipo NMDA e neurônios noradrenérgicos (NE) do LC, microinjeções de agonistas e antagonistas NMDA foram feitas no NTS, seguida da administração de PTZ por via i.p. Em adição foi investigado os efeitos da lesão neurotóxica do LC com administrações por via intratecal de DSP-4 , seguidas por microinjeções de NMDA no NTS sobre as crises convulsivas e antinocicepção pós-ictal induzidas por injeções de PTZ por via i.p. O bloqueio ionóforo de canais de cloreto ligado ao GABA causou crises convulsivas19 tônico-clônicas seguidas antinocicepção pós-ictal em todos os animais submetidos ao presente trabalho. Tanto as convulsões como a antinocicepção pós-ictal mostraram-se parcialmente dependentes da atividade de vias mediadas por aminoácidos excitatórios no núcleo do trato solitário, como da integridade do sistema noradrenérgico, pois o bloqueio de receptores de aminoácidos excitatórios do tipo NMDA no NTS e a administração intratecal de uma neurotoxina seletiva para neurônios noradrenérgicos alteraram a gravidade das crises tônico-clônicas e a intensidade da analgesia pós-ictal. Esses dados sugerem que o sistema glutamatérgico aferente ao NTS e tanto as vias noradrenérgicas ascendentes como descendentes do locus coeruleus são relevantes para o controle das atividades convulsivas e da antinocicepção pós-ictal. / Intraperitoneal injections of the non-competitive GABAA receptor antagonista pentylenetetrazole (PTZ) induce tonic-clonic seizures in laboratory animals. Tha convulsive effect of PTZ is due to GABA-mediated Cl- influx blockade. In addition, seizures caused by PTz in rodents are follwed by significant antinociception. The electrical stimulation of the vagus nerve is known to reduce seizures and several inputs from nervus vagus do the nucleus of the tractus solitarius (NTS) use glutamate as neurotransmitter. There are reports showing that the NTS is connected to the nucleus reticularis paragigantocellularis (PGi), a ventromedial medula oblongata structure also related to the elaboration of at least part of the post-ictal antinociception, and the PGi sends outputs to the locus coeruleus, whose stimulation also cause both anticonvulsant and antinociceptive effects. The goal of the present work was to investigate the involvement of the NTS in both seizures and post-ictal antinociception control mediated by NMDA receptors as well as the role played by noradrenergic neurons from locus coeruleus (LC). Either NMDA agonists or antagonists were microinjected in the NTS, followed by i.p. PTZ injections. In addition, it was investigated the effects of LC neurotoxic lesions with intrathecal injections of DSP-4, followed by NMDA receptor agonists microinjections in the NTS, on both tonic-clonic seizures and post-ictal antinociception elicited by peripheral administrations of PTZ. The ionophore blockade of GABA-mediated Cl- influx caused tonic-clonic seizures follwed by significant post21 ictal antinociception in all animals submitted to the present work. Both tonic-clonic seizures and the post-ictal antinociception were percially dependent of the neural activity of excitatory aminoacid-mediated neurotransmission in the NTS of seizing Wistar rats in addition to the integrity of noradrenergic system, since the NMDA receptors blockade in the NTS and the intra-thecal administration of DSP-4 . The neurotoxin selective to LC noradrenergic neurons modified the severity of tonic-clonic seizures and the intensity of post-ictal antinociception. These findings suggest that the glutamatergic inputs to the NTS, in addition to ascending and descending noradrenergic pathways from LC are critical to the control of both seizures and post-ictal antinociception.

In the present study 5-hydroxytryptamine (5-HT) 1A receptor knockout mice (KO), mice overexpressing the 5-HT1A receptor (OE), and wild-type (WT) mice were used to investigate the influence of 5-HT1A receptor on the development of the serotonergic system in the brain, from the embryonic day 12.5 to the postnatal day 15.5. Neither the absence nor the overexpression of 5-HT1A receptor influenced the development and differentiation of serotonergic neurons in the raphe area of the mouse brain. However, a delay in the initial development of the serotonergic projections to the mesencephalic tegmentum, cerebral cortex and hypothalamus was observed in both transgenic mice lines. The brain levels of 5-HT and 5-hydroxyindoleacetic acid were significantly higher in both transgenic mice lines during the late embryonic and early postnatal periods as compared to WT mice. An increase in the turnover of 5-HT was not observed before the early postnatal period. Both the absence and the overexpression of 5-HT1A receptor delayed the development of the dopaminergic system of the mesencephalic tegmentum in the early embryonic period. In OE mice the postnatal development of the noradrenergic system appeared to be exaggerated. The immunoreactivity for the neurotrophic protein S100ß was higher in the cerebral cortex, striatum and hippocampus of OE mice as compare to WT and KO mice. The expression of synaptic proteins, such as synapatobrevin and synaptotagmin was reduced in KO and OE mice during the early embryonic period. This reduction may be linked to the delayed development of the serotonergic projections and the dopaminergic system. In addition, no influence of 5-HT1A receptor mutations on the myelination of the brain was observed. Zusammenfassung In der vorliegenden Arbeit wurden die 5-Hydroxytryptamin (5-HT)1A Rezeptor Knockout (KO), überexprimierenden (ÜE) Mäuse und die Wild-Typ (WT) Mäuse, in den Entwicklungsperioden vom embryonalen Tag 12,5 bis postnatalen Tag 15,5 untersucht, um weitere Informationen über den Einfluss vom 5-HT1A Rezeptor auf die Entwicklung des serotonergen Systems im Gehirn zu erhalten. Sowohl das Fehlen des 5-HT1A Rezeptors als auch dessen Überexpression hatten zwar keinen Einfluss auf die Entwicklung und Differenzierung der serotonergen Neurone in den Raphe Regionen, verzögerte aber die erste Entwicklung der serotonergen Innervierungen im mesencephalen Tegmentum, Hypothalamus und cerebralen Cortex. In den späten embryonalen und insbesondere frühpostnatalen Perioden waren die 5-HT- und 5-HIAA-Spiegel bei KO und ÜE Mäusen im Vergleich zu WT Mäusen signifikant erhöht. Eine Erhöhung des 5-HT Turnovers wurde erst in der frühpostnatalen Periode beobachtet. Auch die Entwicklung des dopaminergen Systems im Mesencephalon war in der frühen embryonalen Periode sowohl bei KO als auch bei ÜE Mäusen verlangsamt. Die Überexpression des 5-HT1A Rezeptors begünstigte möglicherweise die postnatale Entwicklung des noradrenergen Systems. Bei ÜE Mäusen war die Immunreaktivität des neurotrophen Proteins S100? im cerebralen Cortex, Hippocampus und Striatum stärker als bei WT und KO Mäusen. Die Expression der synaptischen Proteine wie Synaptobrevin und Synaptotagmin war sowohl bei KO als auch bei ÜE Mäusen in der frühen embryonalen Periode verzögert. Dies könnte mit der verzögerten Entwicklung der serotonergen Projektionen und des dopaminergen Systems in Zusammenhang stehen. Darüber hinaus hatten transgene Veränderungen am 5-HT1A Rezeptor keinen Einfluss auf die Myelinisierung im Gehirn der Maus. Schlagwörter: serotonerges System, Entwicklung des Gehirns, 5-HT1A Rezeptor, transgene Mäuse, dopaminerges System, noradrenerges System, S100ß, Synaptisches Protein, Myelinisierung / In the present study 5-hydroxytryptamine (5-HT) 1A receptor knockout mice (KO), mice overexpressing the 5-HT1A receptor (OE), and wild-type (WT) mice were used to investigate the influence of 5-HT1A receptor on the development of the serotonergic system in the brain, from the embryonic day 12.5 to the postnatal day 15.5. Neither the absence nor the overexpression of 5-HT1A receptor influenced the development and differentiation of serotonergic neurons in the raphe area of the mouse brain. However, a delay in the initial development of the serotonergic projections to the mesencephalic tegmentum, cerebral cortex and hypothalamus was observed in both transgenic mice lines. The brain levels of 5-HT and 5-hydroxyindoleacetic acid were significantly higher in both transgenic mice lines during the late embryonic and early postnatal periods as compared to WT mice. An increase in the turnover of 5-HT was not observed before the early postnatal period. Both the absence and the overexpression of 5-HT1A receptor delayed the development of the dopaminergic system of the mesencephalic tegmentum in the early embryonic period. In OE mice the postnatal development of the noradrenergic system appeared to be exaggerated. The immunoreactivity for the neurotrophic protein S100ß was higher in the cerebral cortex, striatum and hippocampus of OE mice as compare to WT and KO mice. The expression of synaptic proteins, such as synapatobrevin and synaptotagmin was reduced in KO and OE mice during the early embryonic period. This reduction may be linked to the delayed development of the serotonergic projections and the dopaminergic system. In addition, no influence of 5-HT1A receptor mutations on the myelination of the brain was observed.