La représentation corticale des informations sensorielles est fondamentale dans la perception, la reconnaissance et la mémorisation des différents objets de l’environnement. Les mécanismes de codage d’un stimulus sensoriel au niveau d’une population neuronale prennent place dans le temps et l’espace, deux composantes que nous avons étudiées successivement dans ce travail de thèse. Dans le bulbe olfactif, la dynamique des activités neuronales se traduit par de larges oscillations du potentiel de champ local. Plusieurs études indiquent que ces activités oscillatoires varient en fonction de l’environnement olfactif ou de l’expérience de l’animal. Toutefois peu d’études ont comparé les réponses oscillatoires aux odeurs entre les états d’éveil et d’anesthésie. La composante spatiale du traitement olfactif dans le bulbe se manifeste par l’activation d’unités fonctionnelles, les glomérules. Visualisées par des techniques d’imagerie fonctionnelle, ces activités distribuées à la surface du bulbe olfactif forment une topographie lâche des molécules olfactive reconnues en périphérie par les neurorécepteurs olfactifs. L’existence d’une plasticité de ces cartes spatiales, un aspect crucial du codage de la représentation de l’information dans d’autres modalités sensorielles, est débattue dans le bulbe olfactif. Dans ce cadre, les travaux présentés dans cette thèse s’articulent autour de deux questions : quel est l’impact de l’état d’éveil de l’animal sur les oscillations du potentiel de champ local enregistré dans le bulbe olfactif ? Existe-t-il une plasticité des cartes glomérulaires suite à un apprentissage associatif ? Par l’enregistrement, chez les mêmes souris, des régimes oscillatoires en condition éveillée et anesthésiée (par un mélange de kétamine-xylazine ou kétamine-médétomidine), nous montrons que les profils de réponses oscillatoires évoquées par l’odeur sont similaires dans les deux conditions, et que l’activité spontanée est modulée différemment selon le régime anesthésique. Pour étudier le codage spatial nous avons en premier lieu visualisé et décrit les variations des cartes glomérulaires évoquées par les odeurs en enregistrant par imagerie optique deux types de signaux basés sur l’activité métabolique, le signal intrinsèque et l’autofluorescence des flavoprotéines. Suite au développement d’une fenêtre optique dans le bulbe olfactif en chronique, nous avons pu comparer les cartes spatiales obtenues avant et après un apprentissage olfactif. Nous avons mis en évidence un impact différentiel de deux types de conditionnement sur la représentation spatiale de l’odeur. / The cortical representation of sensory information is fundamental for perception, recognition and storage of different objects in the environment. Sensory coding by neuronal population has two components, time and space, that we studied successively in this thesis. In the olfactory bulb, the rhythmic and transient’s dynamic of the extracellular activities are represented as large oscillations of the local field potential. Several studies indicate that these oscillatory activities vary with the olfactory environment or the experience of the animal. However, very few studies have compared oscillatory profiles evoked by odors between awake and anesthetized animals. The spatial component of sensory processing in the olfactory bulb is characterized by the activation of functional units, the glomeruli, which can be visualized by functional imaging techniques. These distributed activities at the surface of the olfactory bulb form a coarse topography of the olfactory molecules that bind on peripheral olfactory neuroreceptors. However, the fact that these spatial maps are plastic, a crucial aspect of encoding the representation of information in other sensory modalities, is still debated in the olfactory bulb. In this context, the work presented in this thesis is driven by two questions: what is the impact of the level of arousal on the oscillations of local field potential recorded in the olfactory bulb? Are glomerular maps plastic after associative learning? In the same mice, we recorded oscillatory activities in awake and anesthetized conditions (using ketamine-xylazine or ketamine-medetomidine mixtures). We show that the profiles of oscillatory responses evoked by odor stimulations are similar in the two conditions, and that spontaneous activity is differentially modulated according to the anesthetic regime. To study odor spatial coding, we used optical imaging to record odor-evoked glomerular maps using two types of metabolic signals, the intrinsic signal and flavoproteins autofluorescence. We developed chronic optical window on the olfactory bulb that allowed us to compare the spatial maps obtained before and after olfactory learning. We have shown that two types of conditioning exerted a differential impact on the spatial representation of the odor.

Une particularité de la modalité sensorielle olfactive est la nature complexe du stimulus chimique à représenter. Les cellules sensorielles de la cavité nasale sont sensibles aux traits physico-chimiques des molécules et transmettent cette information vers le bulbe olfactif, premier relais central de cette modalité. L'organisation des voies de projection vers le bulbe entraîne une spatialisation de l'activité dans cette structure, ce qui constitue un mode de représentation de l'information mais qui n'est pas suffisant à lui seul. Le bulbe olfactif est également marqué par des phénomènes dynamiques prépondérants. Tout d'abord le rythme respiratoire, qui organise temporellement le niveau d'activation de l'appareil sensoriel, ensuite les oscillations des potentiels de champs locaux, et enfin les oscillations sous-liminaires des potentiels de membrane des cellules. Ces éléments dynamiques pourraient être le support de la formation d'assemblées de neurones, sous-populations de cellules synchronisées transitoirement et permettant la représentation de l'information suivant un principe spatio-temporel. Les travaux présentés dans cette thèse sont basés sur l'enregistrement conjoint des activités unitaires des cellules du bulbe, des oscillations des potentiels de champs locaux et de la respiration en réponse à des stimulations olfactives. Nous montrons les relations existant entre les différents phénomènes dynamiques et comment ils permettent d'organiser l'activité des cellules pour aboutir à la formation d'assemblées de neurones fonctionnelles. Nous mettons particulièrement en évidence le rôle central de la respiration dans le fonctionnement intégré du bulbe olfactif.

Au cours du vieillissement normal et du vieillissement pathologique de type Alzheimer, des altérations olfactives surviennent. Très précoces dans la maladie d'Alzheimer, ces troubles pourraient être signe du développement de la maladie, bien avant l'apparition des signes de déclin cognitif. Il nous paraissait donc important de caractériser et de différencier de manière précise les troubles olfactifs associés au vieillissement normal de ceux associés au vieillissement pathologique et leurs corrélats cellulaires. Notre première étude a pour objectif de clarifier le vieillissement de la fonction olfactive et sa plasticité chez le rongeur. Dans ce travail, le vieillissement apparaît comme un processus complexe, qui n'est pas une simple dégradation générale de la fonction olfactive, mais un processus qui touche de manière hétérogène les différents aspects de la perception olfactive, et dont le signe le plus marquant semble être la perte de plasticité des performances olfactives, de la neurogenèse et du système noradrénergique en réponse à une stimulation. Nous montrons que la mémoire olfactive et sa modulation par l'enrichissement de l'environnement olfactif est plus sensible au vieillissement normal que la discrimination olfactive. Le fonctionnement basal (discrimination facile et mémoire à très court terme) persiste, bien que la neurogenèse soit altérée de manière drastique et cela malgré le rôle majeur des néo neurones pour la fonction olfactive chez l'animal jeune. Nos données mettent également en évidence une altération biphasique de la neurogenèse (réduction de prolifération, puis chez les animaux sénescents, une altération de la différenciation et de la survie des néo-neurones), et une réponse plastique du système noradrénergique qui persiste à âge moyen, alors que la neurogenèse ne réponds déjà plus à l'enrichissement olfactif. Ce travail apporte ainsi les bases nécessaires pour une comparaison des altérations olfactives liées à l'âge avec celles présentes dans la MA. Notre seconde étude nous a permis de confirmer l'existence de déficits olfactifs précoces chez le modèle murin APP/PS1 de maladie d'Alzheimer, ainsi que l'implication du système noradrénergique dans ces altérations. Induite par un traitement chronique au DSP4, la déplétion noradrénergique aggrave le phénotype amyloïde dans le BO, et accentue sévèrement les troubles olfactifs. Ces données contribuent à valider l'utilisation de modèle olfactif pour l'étude des altérations précoces observées dans la maladie d'Alzheimer, en combinant la déplétion noradrénergique pour modéliser les altérations observées dans la maladie humaine, et étudier les mécanismes physiopathologiques survenant dans la MA.

Comment les odeurs contrôlent-elles le comportement animal ? Dans ma thèse, j'ai utilisé des manipulations optogénétiques et chimiogénétiques in vivo de l'activité neurale combinées à des analyses comportementales pour explorer l'organisation de circuits cérébraux impliqués dans des comportements olfactifs chez la souris. J'ai mis au point un test de conditionnement aversif olfactif indépendant de l'intensité des odeurs. J'ai démontré que les souris pouvaient généraliser une réponse aversive en présentant différentes concentrations d'odeurs. J’ai ensuite testé si les souris pouvaient apprendre cette tâche en inactivant les interneurones exprimant la parvalbumine dans le cortex olfactif (piriforme). J'ai trouvé que l’inactivation des cellules PV, n'était pas suffisante pour abolir l'aversion aux odeurs acquise, ce qui suggère que des composants de circuits neuronaux supplémentaires contribuent à la perception de l'odeur indépendamment de sa concentration. Ensuite, j'ai tenté de comprendre la constitution relative des différentes voies neurales du piriforme dans ce comportement d’aversion apprise. À l'aide d'outils génétiques et viraux, j'ai ciblé des sous-populations distinctes de neurones piriformes, et j'ai constaté que l'activité neurale induite par la lumière dans les cellules du piriforme projetant vers le bulbe olfactif et vers le cortex préfrontal, mais pas dans les cellules du piriforme projetant vers l’amygdale corticale et vers le cortex entorhinal latéral était suffisante pour supporter le conditionnement aversif. Ces résultats contribuent à mieux comprendre les propriétés fonctionnelles des circuits neuronaux corticaux pour l'olfaction. / How do odors control animal behavior ? In my thesis, I have used in vivo optogenetic and chemogenetic manipulations of neural activity combined with behavioral analyses to explore the organization of brain circuits involved in olfactory behaviors in mice. In the first part of the thesis, I established an odor intensity-independent olfactory conditioning task. I demonstrated that mice were able to generalize a learned escape behavior across a range of different odor concentrations. I then tested if by silencing Parvalbumin-expressing interneurons in the olfactory (piriform) cortex, a candidate cell population for mediating odor concentration invariance, mice would fail to learn the task. I found that silencing PV cells was not sufficient to abolish learned aversion, suggesting that additional neural circuit components contribute to concentration-invariant odor perception. Next, I asked whether different piriform neural output pathways differed in their ability to support learned aversion. Using viral-genetic tools, I targeted distinct subpopulations of piriform neurons and I found that light-induced neural activity in only piriform principle cells could drive a behavioral response. Furthermore, I tested the sufficiency of subpopulations of piriform projection neurons to drive learned aversion. I found that photostimulation of olfactory bulb- and prefrontal cortex-projecting piriform neurons was sufficient to support aversive conditioning, but not the photostimulation of cortical amygdala- and lateral entorhinal cortex-projecting piriform neurons. Together, these results provide new insights into the functional properties of cortical neural circuits for olfaction.

Les neuroblastomes olfactifs (NBOs) sont des tumeurs rares de la base du crâne. Les outils de classification de ces tumeurs sont insuffisants, il n’existe notamment aucune classification moléculaire des NBO. La biologie de ses tumeurs est mal connue. Nos travaux se sont appuyés sur l’analyse des exomes, du transcriptome, du méthylome et des caractéristiques histopathologiques et immunitaires d’une série de 59 NBOs bien annotés cliniquement. Nous avons mis en évidence l’existence de 2 sous-types de NBO présentant un profil d’expression et un profil anatomo-clinique différent. Le type neural, correspond à une tumeur bien différenciée, peu agressive, présentant des caractéristiques plutôt neuronales et partageant des caractéristiques phénotypiques avec les progéniteurs directs de neurones olfactifs. Le type basal correspond à une tumeur moins différenciée, plus agressive, ayant des caractéristiques plutôt embryonnaires, partageant des caractéristiques phénotypiques avec les cellules basales de renouvellement de l’épithélium olfactif. Nous avons mis en évidence que la charge mutationnelle était plus élevée dans le type basal, avec notamment des mutations IDH2 R172 récurrentes, associées à un phénotype CpG Island Methylator (CIMP). Nous avons également montré que les NBOs de type basal étaient infiltrés par un nombre plus important de lymphocytes T avec, dans certaines tumeurs, une expression plus marquée de checkpoints immunitaires et de facteurs immunosuppresseurs. Ce travail ouvre la perspective d’une classification moléculaire permettant de mieux stratifier les patients et ouvre également le champ de nouvelles stratégies thérapeutiques dans ces tumeurs rares. / Olfactory neuroblastomas (ONBs) are rare tumors arising in the skull base. Classification tools are poor, notably; no molecular classification of ONB has been reported. Literature data about their cell of origin, the existence of molecular therapeutic targets or their immune environment being scarce, the biology of these tumors is still poorly understood. Our work was based on exome, transcriptome and methylome analysis, but also on histopathological and immune characteristics of a series of 59 clinically well annotated ONBs. We highlighted 2 sub-types of ONB showing different expression and clinicopathologic patterns. The neural type is a well differentiated, poorly aggressive tumor which shows neurons characteristics and shares phenotypic similarities with olfactory neuron progenitors. The basal type is a less differentiated tumor, displaying an aggressive phenotype, with embryonic phenotypical characteristics, which shares similarities with basal renewing cells of the olfactory epithelium. We showed that the mutational load was higher in basal tumors, with notably recurrent IDH2 R172 mutations associated with a CpG Island Methylator Phenotype (CIMP). We also showed that basal type ONBs were infiltrated by a greater number of T cells with, in some cases, a higher expression of immune checkpoints and immunosuppressive factors. This work paves the way towards a new molecular classification which will allow a better stratification of patients and will open the field of new therapeutic strategies for this rare tumor.

Sérotonine (5-HT) neurones du mésencéphale sont nés de jour embryonnaire 10 à 12, et commencent à étendre axones, peu après la neurogenèse, tant rostrale du télencéphale et caudale du tronc cérébral. Ces projections sont très garantis, mais avec un certain degré d'organisation topographique. Dans le télencéphale, le schéma de la 5-HT innervation provenant de la dorsale (B7, B6) ou de la médiane (B5-B8) se distingue des noyaux. Cependant, il n'y a pas d'études de développement détaillées systématiques chez la souris, qui sont le modèle le plus largement utilisé, en particulier pour les études génétiques. Ces données sont importantes pour rassembler afin d'analyser les effets des mutations de la souris sur la voie moléculaire défini des neurones de la sérotonine. De plus, les molécules de guidage qui dirigent ces neurones du raphé 5-HT à différentes cibles ne sont pas connus. Nous avons effectué de nombreuses études sur l'innervation 5-HT visant à détecter la façon dont la partie dorsale et les noyaux du raphé médian sont ciblées sur des régions différentes du cerveau antérieur au cours du développement.Nous avons étudié le rôle de la signalisation ephrinA-EphA dans le ciblage sélectif. Nos résultats démontrent que l'ARNm EphA5 est exprimé sélectivement dans des sous-populations distinctes de neurones du raphé sérotonine. En particulier, EphA5 présentait le plus haut niveau dans les neurones raphé de la sérotonine dorsale (B7). Les résultats des cultures d'explants in vitro et in vivo électroporation analyses indiquent que les ligands de EphA5 (ephrinA5 et ephrinA3) agissent comme des facteurs répulsifs pour les cônes de croissance de l'axone sérotoninergique. Antérograde traçage dans le ephrinA5 - / - souris ont montré des neurones mauvais ciblage du raphé dorsal projections, y compris la projection sérotoninergique. En particulier, notre analyse de tracer les études montrent que le ciblage des dorsales et raphé médian axones à différentes couches du bulbe olfactif est modifié dans le ephrinA5 KO. Cependant, nous ne savons pas à quel stade de développement de ces altérations se produisent, en particulier si cela reflète un changement dans l'orientation des tracts croissant de fibres, ou si cela reflète la maturation de développement en retard quand axones raphé et garantissent des branches dans les régions cibles spécifiques. Nous avons profité d'une nouvelle méthode morphologique, ce qui permet d'analyser l'étiquetage immunocytochimique dans 3_D. 5-HT immunomarquage, dans la projection du cerveau sérotoninergique dans 3_D. Nos résultats montrent que les fibres sérotoninergiques projetant vers le bulbe olfactif besoin d'un calendrier spécial pour entrer la cible. Le profil d'expression de ephrinA5 suggère que ephrinA5 peut être l'un des facteurs qui modulent ce moment... / In mice, serotonin (5-HT) midbrain neurons are born from embryonic day 10 to 12, and start extending axons, shortly after neurogenesis, both rostrally to the telencephalon and caudally to the brainstem. These projections are highly collateralized but with some degree of topographic organization. In the telencephalon, the pattern of 5-HT innervation arising from the dorsal (B7, B6) or the medial (B5-B8) nuclei differs. However, there are no systematic detailed developmental studies in mice, which are the most extensively used model, in particular for genetic studies. Such data are important to gather in order to analyze the effects of mouse mutations on defined molecular pathway of serotonin neurons. Moreover the guidance molecules that direct these 5-HT raphe neurons to different targets are not known. We performed several studies of 5-HT innervation aimed at detecting how the dorsal and median raphe nuclei are targeted to different forebrain regions during development. We investigated the role of ephrinA-EphA signaling in selective targeting. Our results demonstrate that EphA5 mRNA is selectively expressed in distinct subpopulation of serotonin raphe neurons. Particularly, EphA5 exhibited the highest level in dorsal raphe serotonin neurons (B7). The results of in vitro explant cultures and in vivo electroporation analyses indicated that the ligands of EphA5 (ephrinA5 and ephrinA3) act as repellent factors for the serotonergic axon growth cones. Anterograde tracing in the ephrinA5 -/- mice showed mistargeting of dorsal raphe neurons projections, including the serotonergic projection. Particularly, our analysis of tracing studies show that targeting of the dorsal and median raphe axons to different layers of the olfactory bulb is altered in the ephrinA5 KO. However we do not know at what developmental stage these alterations occur, in particular whether this reflects an alteration in the orientation of ascending fiber tracts, or whether this reflects late developmental maturation when raphe axons collateralize and branch in specific target regions. We have taken advantage a new morphological method, which allows analyzing immunocytochemical labeling in 3_D. 5-HT immunolabeling, in whole brain serotonergic projection in 3_D. Our findings show that serotonergic fibers projecting to olfactory bulb require a special timing to enter the target. The expression pattern of ephrinA5 suggests that ephrinA5 can be one of the factors that modulate this timing. Overall, our results show for the first time the implication a guidance molecule for the region-specific and time-specific targeting of serotonin raphe neurons and has implications for the anatomo-functional parsing of raphe cell groups.

Les cellules periglomerulaires du bulbe olfactif conforment une population hétérogène avec des propriétés moléculaires, synaptiques, morphologiques et biophysiques diverses toujours étudiés de façon indépendante. Toutefois, cette diversité suggère que des groupes différents des cellules periglomerulaires pourraient avoir des rôles différents. Dans la première partie de ma thèse je cherche à associer, pour la première fois, différents marqueurs de la diversité des neurones periglomerulaires de façon à aider à comprendre les potentielles implications fonctionnelles que les cellules periglomerulaires pourraient avoir dans le traitement de l’information olfactive. Les cellules periglomerulaires reçoivent des courants inhibiteurs postsynaptiques mais les circuits responsables de cette inhibition restent méconnus. À l’aide des enregistrements électrophysiologiques dans des tranches aiguës horizontales de bulbe olfactif de souris et des techniques d’optogénétique je montre que des projections centrifuges GABAergiques en provenance du télencéphale basal modulent fortement l’inhibition des cellules periglomerulaires de type 2 ainsi que des cellules granulaires et des cellules à axone courtes. / In the olfactory bulb periglomerular cells form a heterogeneous population with diverse molecular, synaptic, morphological and biophysical properties that have always been considered independently and never explored together. However, such diversity suggests different functional implications. On the first part of this thesis, I aim to associate, for the first time, different markers of periglomerular diversity together to put in perspective the functional implications that differebt subgroups of these cells could exert in odor processing. Periglomerular cells receive inhibitory postsynaptic currents but the circuits mediating this inhibition remain poorly understood. Using a combination of patch-clamp recordings in mouse horizontal olfactory bulb slices and optogenetics I demonstrate that centrifugal GABAergic projections from the basal forebrain strongly mediate inhibition of type 2 periglomerular cells but also granule cells and deep short axon cells.

Les projections corticales de retour conduisent l'information vers des relais de traitement de l'information plus précoces. Elles sont essentielles pour la perception sensorielle. En ce qui concerne l'olfaction, l'information sensorielle est constituée d'une multitude de molécules odorantes, et c'est ce mélange complexe qui pénètre dans la cavité nasale. En fonction du contexte, c'est une partie ou une autre de cet ensemble de molécules qui va être importante d'un point de vue comportemental. Les signaux corticaux de retour permettraient de focaliser son attention sur les odeurs pertinentes de l'environnement. Au cours de mon doctorat, j'ai étudié le rôle de la signalisation inhibitrice GABAergique dans ces retours corticaux vers le bulbe olfactif, le premier relais de l'information olfactive. La première partie de mon travail a mis en évidence une modulation métabotropique GABAergique du retour cortical excitateur. Nos expériences caractérisent ensuite l'effet produit par cette modulation sur le bulbe olfactif. Nous avons ainsi démontré que la signalisation GABAergique au niveau de retours corticaux change de manière profonde la réponse du bulbe olfactif aux stimuli olfactifs. Dans un deuxième temps, j'ai trouvé que le cortex olfactif envoie non seulement des projections de retour excitatrices, mais aussi des retours inhibiteurs. Des expériences précisent ensuite la localisation de ce retour GABAergique, ainsi que son impact sur le bulbe olfactif. Nous avons notamment observé qu'en manipulant l'activité de ces fibres GABAergiques, nous pouvions modifier le comportement olfactif. / Cortical feedback conducts information towards earlier relays of information processing. It is instrumental for sensory perception. In the olfactory system, odorants are never experienced in isolation by the nose, and they might be meaningful to the animal or not depending on the context. Feedback inputs onto early processing stages are poised to permit selective attention to the relevant odorants in the olfactory scene. During my thesis work, I focused on understanding the key role that inhibitory GABAergic signaling plays in the cortical feedback to the olfactory bulb in mice.The first part of my work started with the discovery of excitatory transmission between cortical feedback inputs and the olfactory bulb is modulated by metabotropic receptors for GABA. Next, the impact of this regulation on the olfactory bulb network was investigated. We found that GABAergic signaling at cortical feedback axons profoundly changes the response of the olfactory bulb output cells to odor stimulation. In the second part of my thesis, I found that the cortical projections to the olfactory bulb not only comprises of excitatory components, but also inhibitory components. The precise origin of this GABAergic feedback was then determined and its impact on the olfactory bulb network is currently assessed. In particular, we observed that manipulating the activity of this GABAergic feedback perturbs olfactory behavior.

La Fragile X Mental Retardation Protein (FMRP) est une protéine régulant la traduction locale de nombreux ARNm dans le cerveau. Elle est absente dans le Syndrome de l'X Fragile (SXF), première cause de retard mental héréditaire. J'ai étudié le rôle de FMRP dans la plasticité structurelle des cellules granulaires (CG) produites à l'âge adulte dans le bulbe olfactif (BO) en réponse à un apprentissage chez la souris. L'apprentissage perceptif (AP) induit de profonds changements structurels des nouveaux neurones du BO adulte. En absence de FMRP dans les CG nouvellement générées, l'apprentissage et la plasticité induite par cet apprentissage sont abolis. αCamKII est une cible traductionnelle connue de FMRP impliquée dans la plasticité synaptique et structurelle. En absence de l'ARNm de αCamKII dans les neurites, l'AP et la plasticité structurelle associée ne sont pas permis. De plus, l'AP augmente la traduction locale de αCamKII de façon dépendante de FMRP. De manière inattendue, αCamKII est présente dans 50% des CG. La plasticité structurelle des CG induite par l'apprentissage ne se produit que dans les CG qui expriment αCamKII (αCamKII+). De manière intéressante, l'AP active les deux populations de manière similaire. Ces résultats révèlent un rôle nouveau de la traduction locale dans la plasticité structurelle induite par l'apprentissage. De plus, l'AP produit des effets différents sur les deux populations que nous avons identifiées, qui pourtant participent probablement toutes deux à l'AP. / The Fragile X Mental Retardation Protein (FMRP) is a major regulator of local translation in neurons. It is absent in the Fragile X Syndrom (FXS), which is the main cause of inherited intellectual deficiency. I studied the role of FMRP in structural plasticity of adult-born granule cells (abGC) of the mouse olfactory bulb (OB) in response to learning. Perceptual learning (PL) induces profound structural changes in abGC. In absence of FMRP in adult-born neurons, learning and associated structural plasticity are prevented. αCamKII is a well known translational target of FMRP, which is involved in synaptic and structural plasticity. In absence of αCamKII mRNA in neurites, PL and associated structural plasticity are abolished. Besides, PL increases the dendritic local translation of αCamKII in an FMRP-dependent manner. Unexpectedly, αCamKII is present in 50% of the total GC population of the OB. Learning-associated structural plasticity occurs only in αCamKII expressing GC. Interestingly, PL activates similarly both populations. These results reveal a new role for local translation in learning-induced structural plasticity. Moreover, PL induces different effects in the two subpopulations we identified, which probably both participate to PL.

Chez les mammifères, le système olfactif principal est fonctionnel dans le dernier tiers du stade gestationnel. Le fœtus est donc capable de détecter avec sensibilité, discriminer, et mémoriser les odorants présents dans le liquide amniotique dans lequel il baigne. Chez le rongeur, ces odorants mémorisés in utero sont fondamentaux pour la survie du nouveau-né à la naissance en lui permettant de s’orienter vers la mamelle et de déclencher la tétée. Par la suite, ces odorants vont guider le nouveau-né dans ses choix olfactifs et alimentaires et favoriser ses apprentissages ultérieurs. Or, on sait que l’alimentation de la mère fait varier les clés olfactives des fluides biologiques (liquide amniotique, lait) et donc modifie la nature des sources olfactives rencontrées par le fœtus, puis le nouveau-né dans la période périnatale. Dans le but d’évaluer l’impact d’une exposition odorante périnatale sur le fonctionnement et la maturation du système olfactif en relation avec le développement de préférences médiées par l’olfaction et la modulation du stress au moment du sevrage, nous avons mis en place un modèle d’exposition odorante périnatale via l’alimentation maternelle dans une lignée transgénique murine exprimant le récepteur olfactif I7 couplé à une protéine fluorescente, dont l’odorant préférentiel est l’heptanal. Après validation de la présence d’heptanal dans le liquide amniotique et le lait de ces souris par GC-MS-MS, nos résultats montrent que l’exposition périnatale à l’heptanal entraine une augmentation significative du nombre de glomérules I7 présents au niveau du bulbe olfactif à PN12 par rapport aux animaux contrôles sans modification notable de l’homéostasie tissulaire ou de la transcription du gène I7 au niveau de la muqueuse olfactive. Ce changement structural important au niveau des projections axonales du bulbe olfactif s’accompagne d’un faible effet sur le comportement olfactif des souriceaux dont les capacités de discrimination ne sont que très faiblement améliorées par rapport aux souriceaux non exposés. A PN21, l’effet de l’exposition odorante sur le nombre de glomérules I7 est atténué, mais reste significatif. A ce stade, les souriceaux odorisés montrent une attraction olfactive pour l’heptanal par rapport au groupe contrôle non exposé, bien que l’effet sur un choix entre aliment odorisé ou pas soit plus contrasté. D’un point de vue moléculaire, ces effets sont associés à une diminution de l’expression du récepteur I7, et de gènes de la signalisation neuronale pouvant traduire une modification de la dynamique cellulaire. Et comme le montrent les résultats obtenus en électro-olfactogramme à cet âge, la sensibilité de la muqueuse olfactive vis-à-vis de l’heptanal est diminuée alors qu’elle ne l’est pas pour d’autres composés odorants. Ces travaux montrent que l’exposition périnatale à un odorant s’accompagne d’effets précoces sur le système olfactif qui impactent son organisation et d’effets sur les choix olfactifs qui se renforcent au cours du développement. Enfin, l’effet d’une exposition périnatale à l’heptanal sur la réponse à des conditions stressantes après séparation maternelle au moment du sevrage a été évaluée en enregistrant des souriceaux CD1 élevés dans les mêmes conditions d’odorisation que les souriceaux mI7-GFP adoptés, en open-field odorisé ou non. Nous avons montré que la réaction de stress des souriceaux à PN21, exposés en périnatal à l’heptanal, dans l’open field, est atténuée lorsque l’heptanal est présent dans l’environnement, comparé à la réaction des souriceaux non exposés qui affichent un comportement d’anxiété. Dans l’ensemble, cette étude a donc permis de mettre en évidence les conséquences en terme d’effets comportementaux (préférences médiées par l’olfaction et diminution du stress), structuraux et moléculaires, d’une exposition odorante périnatale chez le jeune, à l’aide d’une lignée transgénique pour laquelle nous disposions de peu de données. / In mammals, the main olfactory system displays all the structural and functional characteristics at the last third of the gestational stage. Thus, the fetus is able to detect, to discriminate, but also to memorize the odorants present in the amniotic fluid in which it bathes. In the rodent, these odors memorized in utero are fundamental for the survival of the newborn at birth by allowing it to trend itself towards food sources. Afterwards, odorants are guiding the newborn to olfactory and food choices and are promoting subsequent learning. It is known that the mother's diet varies the olfactory keys of the biological fluids (amniotic fluid, milk) and thus modifies the nature of the olfactory sources encountered by the fetus and then the newborn in the perinatal period. The neuroanatomic and functional consequences of this impregnation are the subject of recent studies. The objective of this thesis was to characterize the effects of perinatal odor exposure on the maturation and functioning of the olfactory system in relation to the development of olfactory preferences and to a stressing challenge at weaning. For that, we set up a model of perinatal odor exposure through maternal feeding in the mI7-GFP murine transgenic strain expressing the olfactory receptor I7 coupled with the Green Fluorescent Protein (GFP). We evaluated the neuroanatomic, molecular and behavioral consequences on the pups before weaning, and their evolution over time by focusing our efforts on the postnatal stages 3 (PND3), PND12-14 and PND21. Due to the fragility of the transgenic strain, we worked on mI7-GFP mice pups crossfostered by CD1 mice mothers raised under the same conditions after having validated the presence of heptanal in the amniotic fluid of mI7-GFP mice and the milk of CD1 mice by GC-MSMS. We characterized the effects of perinatal odor exposure on the maturation and functioning of the olfactory system in relation to the olfactory preference until weaning (mI7-GFP mice pups under CD1 adoptive mothers) and on the stress reaction to maternal separation at weaning (CD1 mice pups under biological mother). Our results show that perinatal exposure to heptanal leads to a significant increase in the number of I7 glomeruli in the olfactory bulb (OB) associated to a slight modification of the tissue homeostasis in the olfactory mucosa (OM) and to subtle differencies in heptanal sensitivity and preferences, that are amplified at PND21. From a molecular point of view, these effects are associated to a down-regulation of the expression of the I7 receptor and genes of neuronal signaling and an odorantspecific decrease in EOG response which may highlight a modification of the cellular dynamics. Finally, the effect of perinatal exposure to heptanal on the response to stressing conditions after maternal separation was assessed by recording CD1 mice pups grown under the same conditions than fostered mi7 mice on odorized and non odorized open-field. We showed that the reaction of odorized mice in the open field at PND21 is attenuated when the odorant is present in the environment, compared to non odorized mice that display anxiety-like behavior. Overall, this study demonstrates the consequences of a perinatal odorant exposure in the young, in terms of behavior (olfactory preference and anxiety), structural and molecular plasticity of the olfactory system, on a transgenic strain for which we had little available data.