L'environnement périnatal programme le développement de la descendance. Cette programmation perdure jusqu’au vieillissement, période de risque pour les maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer (MA). De nombreuses études ont montré le rôle anti-stress de l'ocytocine. Pendant la période périnatale, l'ocytocine intervient dans les interactions mère-petit. Le comportement maternel joue un rôle clé dans le développement du SNC de la descendance En utilisant le modèle de stress périnatal chez les rats (PRS), nous avons montré que l'administration postnatale à des mères stressées d’un agoniste du récepteur à l'ocytocine (carbétocine) améliore le comportement maternel et enraye le développement d’un phénotype pathologique. Nous avons également montré qu’un traitement chronique à la carbétocine chez l’adulte corrige les altérations comportementales et neurochimiques des rats PRS. La carbétocine a un effet similaire à celui des antidépresseurs. Au vu de la réduction d’O-GlcNac trouvée dans l’hippocampe des rats PRS âgés, nous nous sommes demandés si un mécanisme similaire pouvait exister dans des modèles de la MA. Nous avons montré que la protéine tau est hypo-O-GlcNAc et hyperphosphorylée dans l'hippocampe de souris 3xTg-AD. L’ensemble de nos résultats montre que le stress périnatal peut être un facteur de risque pour le développement de troubles psychiatriques et neurodégénératifs. Le traitement à la carbétocine peut éliminer ce risque. Cela suggère que les mères exposées à un stress soit pendant la gestation, soit pendant la période postnatale, pourraient être traitées par des agonistes des récepteurs à l'ocytocine afin de prévenir les conséquences néfastes induites par un soin maternel défectueux sur le développement de l'enfant. / The perinatal environment contributes to program the developmental trajectory of the offspring. This trajectory extends to the old age, which is the age at maximal risk for the onset of neurodegenerative disorders, such as Alzheimer’s disease (AD). Mounting evidence revealed the role of oxytocin as an anti-stress factor. During the postpartum period, oxytocin plays a key role in mother-pup interactions that highly contribute to the development of the brain in the offspring. Using the model of perinatal stress in rats (PRS), we showed that postnatal administration of the oxytocin receptor agonist, carbetocin, to stressed mothers improved maternal behavior and prevented the pathological consequences of early-life stress in the offspring. We also demonstrated that chronic carbetocin treatment in adult rats was able to correct the behavioral and neurochemical consequences of PRS, thus mimicking the action of the antidepressants. Because we found a reduction in protein O-GlcNac in the hippocampus of aged PRS rats showing cognitive dysfunction, we also decided to examine whether a similar phenomenon was present in animals modeling AD. We found that tau protein was hypo-O-GlcNac and hyperphosphorylated in the hippocampus of 3xTg-AD mice. In conclusion, our data demonstrate that PRS may represent a risk factor for psychiatric and neurodegenerative disorders and that carbetocin administration may eliminate this risk. This raises the attractive possibility that mothers exposed to stress during gestation or in the early postpartum period should be treated with oxytocin receptor agonists to prevent the pathological consequences of a defective maternal care for the developing child.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

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Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

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Chez les mammifères, le système olfactif principal est fonctionnel dans le dernier tiers du stade gestationnel. Le fœtus est donc capable de détecter avec sensibilité, discriminer, et mémoriser les odorants présents dans le liquide amniotique dans lequel il baigne. Chez le rongeur, ces odorants mémorisés in utero sont fondamentaux pour la survie du nouveau-né à la naissance en lui permettant de s’orienter vers la mamelle et de déclencher la tétée. Par la suite, ces odorants vont guider le nouveau-né dans ses choix olfactifs et alimentaires et favoriser ses apprentissages ultérieurs. Or, on sait que l’alimentation de la mère fait varier les clés olfactives des fluides biologiques (liquide amniotique, lait) et donc modifie la nature des sources olfactives rencontrées par le fœtus, puis le nouveau-né dans la période périnatale. Dans le but d’évaluer l’impact d’une exposition odorante périnatale sur le fonctionnement et la maturation du système olfactif en relation avec le développement de préférences médiées par l’olfaction et la modulation du stress au moment du sevrage, nous avons mis en place un modèle d’exposition odorante périnatale via l’alimentation maternelle dans une lignée transgénique murine exprimant le récepteur olfactif I7 couplé à une protéine fluorescente, dont l’odorant préférentiel est l’heptanal. Après validation de la présence d’heptanal dans le liquide amniotique et le lait de ces souris par GC-MS-MS, nos résultats montrent que l’exposition périnatale à l’heptanal entraine une augmentation significative du nombre de glomérules I7 présents au niveau du bulbe olfactif à PN12 par rapport aux animaux contrôles sans modification notable de l’homéostasie tissulaire ou de la transcription du gène I7 au niveau de la muqueuse olfactive. Ce changement structural important au niveau des projections axonales du bulbe olfactif s’accompagne d’un faible effet sur le comportement olfactif des souriceaux dont les capacités de discrimination ne sont que très faiblement améliorées par rapport aux souriceaux non exposés. A PN21, l’effet de l’exposition odorante sur le nombre de glomérules I7 est atténué, mais reste significatif. A ce stade, les souriceaux odorisés montrent une attraction olfactive pour l’heptanal par rapport au groupe contrôle non exposé, bien que l’effet sur un choix entre aliment odorisé ou pas soit plus contrasté. D’un point de vue moléculaire, ces effets sont associés à une diminution de l’expression du récepteur I7, et de gènes de la signalisation neuronale pouvant traduire une modification de la dynamique cellulaire. Et comme le montrent les résultats obtenus en électro-olfactogramme à cet âge, la sensibilité de la muqueuse olfactive vis-à-vis de l’heptanal est diminuée alors qu’elle ne l’est pas pour d’autres composés odorants. Ces travaux montrent que l’exposition périnatale à un odorant s’accompagne d’effets précoces sur le système olfactif qui impactent son organisation et d’effets sur les choix olfactifs qui se renforcent au cours du développement. Enfin, l’effet d’une exposition périnatale à l’heptanal sur la réponse à des conditions stressantes après séparation maternelle au moment du sevrage a été évaluée en enregistrant des souriceaux CD1 élevés dans les mêmes conditions d’odorisation que les souriceaux mI7-GFP adoptés, en open-field odorisé ou non. Nous avons montré que la réaction de stress des souriceaux à PN21, exposés en périnatal à l’heptanal, dans l’open field, est atténuée lorsque l’heptanal est présent dans l’environnement, comparé à la réaction des souriceaux non exposés qui affichent un comportement d’anxiété. Dans l’ensemble, cette étude a donc permis de mettre en évidence les conséquences en terme d’effets comportementaux (préférences médiées par l’olfaction et diminution du stress), structuraux et moléculaires, d’une exposition odorante périnatale chez le jeune, à l’aide d’une lignée transgénique pour laquelle nous disposions de peu de données. / In mammals, the main olfactory system displays all the structural and functional characteristics at the last third of the gestational stage. Thus, the fetus is able to detect, to discriminate, but also to memorize the odorants present in the amniotic fluid in which it bathes. In the rodent, these odors memorized in utero are fundamental for the survival of the newborn at birth by allowing it to trend itself towards food sources. Afterwards, odorants are guiding the newborn to olfactory and food choices and are promoting subsequent learning. It is known that the mother's diet varies the olfactory keys of the biological fluids (amniotic fluid, milk) and thus modifies the nature of the olfactory sources encountered by the fetus and then the newborn in the perinatal period. The neuroanatomic and functional consequences of this impregnation are the subject of recent studies. The objective of this thesis was to characterize the effects of perinatal odor exposure on the maturation and functioning of the olfactory system in relation to the development of olfactory preferences and to a stressing challenge at weaning. For that, we set up a model of perinatal odor exposure through maternal feeding in the mI7-GFP murine transgenic strain expressing the olfactory receptor I7 coupled with the Green Fluorescent Protein (GFP). We evaluated the neuroanatomic, molecular and behavioral consequences on the pups before weaning, and their evolution over time by focusing our efforts on the postnatal stages 3 (PND3), PND12-14 and PND21. Due to the fragility of the transgenic strain, we worked on mI7-GFP mice pups crossfostered by CD1 mice mothers raised under the same conditions after having validated the presence of heptanal in the amniotic fluid of mI7-GFP mice and the milk of CD1 mice by GC-MSMS. We characterized the effects of perinatal odor exposure on the maturation and functioning of the olfactory system in relation to the olfactory preference until weaning (mI7-GFP mice pups under CD1 adoptive mothers) and on the stress reaction to maternal separation at weaning (CD1 mice pups under biological mother). Our results show that perinatal exposure to heptanal leads to a significant increase in the number of I7 glomeruli in the olfactory bulb (OB) associated to a slight modification of the tissue homeostasis in the olfactory mucosa (OM) and to subtle differencies in heptanal sensitivity and preferences, that are amplified at PND21. From a molecular point of view, these effects are associated to a down-regulation of the expression of the I7 receptor and genes of neuronal signaling and an odorantspecific decrease in EOG response which may highlight a modification of the cellular dynamics. Finally, the effect of perinatal exposure to heptanal on the response to stressing conditions after maternal separation was assessed by recording CD1 mice pups grown under the same conditions than fostered mi7 mice on odorized and non odorized open-field. We showed that the reaction of odorized mice in the open field at PND21 is attenuated when the odorant is present in the environment, compared to non odorized mice that display anxiety-like behavior. Overall, this study demonstrates the consequences of a perinatal odorant exposure in the young, in terms of behavior (olfactory preference and anxiety), structural and molecular plasticity of the olfactory system, on a transgenic strain for which we had little available data.

L’exposition au régime occidental (Western diet, WD) pendant les périodes critiques du développement est considérée comme un facteur majeur dans l’apparition de l’obésité, notamment morbide, dont le traitement de référence lorsque toutes les autres stratégies (e.g. régime) ont échoué reste la chirurgie bariatrique. Mais la lourdeur de la procédure, associée à certains risques et échecs, justifie le développement de thérapies alternatives. Pour cela, il est essentiel de bien connaître les phénotypes neurocognitifs régulant le comportement alimentaire. L’objectif de cette thèse était d’étudier la dynamique neuro-comportementale hédonique et cognitive d’individus jeunes adultes ayant été exposés au WD soit pendant la période périnatale (projet SLK), soit à l’adolescence (projet HOS), à la fois sur le miniporc (SLK+HOS) et chez l’Homme (HOS). Pour le projet HOS, les tests ont été menés sur des individus normopondéraux (humain et porc), obèses (porc), puis après une perte de poids induite par une restriction calorique associée ou non à un bypass gastrique (porc). Nous avons utilisé des approches psycho-comportementales (tests, questionnaires) et de l’imagerie cérébrale (TEP, SPECT, IRMf). Chez le miniporc, l’exposition périnatale au WD confère un phénotype cérébral « obèse » et augmente la susceptibilité des descendants au stress, tandis que l’exposition à l’adolescence induit un phénotype cérébral évoquant les troubles addictifs tout en altérant la mémoire de travail. L’étude pilote humaine a permis d’identifier les aires cérébrales recrutées en situation de choix alimentaire posant un dilemme, en particulier le cortex cingulaire et le fusiforme-occipital. L’obésité provoque des attitudes anxio-dépressives associées au grignotage. La perte de poids rétablit un comportement normal et montre une régulation attentionnelle cérébrale en réponse au sucre. Une modulation neuronale par les hormones digestives et/ou le microbiote est fortement soupçonnée. Les analyses physiologiques, histologiques et métabolomiques programmées en perspective de ce travail de thèse devraient apporter des réponses précieuses pour comprendre comment l’axe microbiote-intestin-cerveau est impliqué dans ces modulations neurocognitives induites par le régime et les variations de poids. / The Western diet (WD) exposure during critical developmental periods is considered as a major factor in the development of obesity, notably morbid obesity, of which the reference treatment when all other strategies (e.g. diet) have failed remains the bariatric surgery. But the invasiveness of this procedure, associated with non-negligible risks and failures, justifies the development of alternative therapies. To this aim, it is essential to understand the brain phenotypes regulating eating behavior. The objective of this thesis was to study the hedonic and cognitive neuro-behavioral dynamics in young adults who had been exposed to WD either during the perinatal period (SLK project), during adolescence (HOS project), both in minipig (SLK + HOS) and humans (HOS). For the HOS project, tests were performed on normal-weight subjects (human and pig), obese subjects (pig), and then after weight loss induced by calorie restriction with or without a gastric bypass (pig). We used psycho-behavioral approaches (tests, questionnaires) and brain imaging (PET, SPECT, fMRI). In the minipig, perinatal exposure to WD induced an "obese" cerebral phenotype and increases offspring susceptibility to stress, whereas exposure in adolescents induces an addiction-type cerebral phenotype and alters working memory. The human pilot study allowed to identify brain areas recruited in a food-choice situation involving dilemma, particularly the cingulate cortex and fusiform-occipital. Obesity causes anxio-depressive symptoms associated with snacking. Weight loss restores normal behavior and induced attentional brain regulation in response to sugar. Neuronal modulation by digestive hormones and/or microbiota is strongly suspected. Additional physiological, histological, and metabolomic analyzes should provide valuable answers to understand how the microbiota-gut-brain axis is involved in neurocognitive modulations induced by diet and weight variations.

En 2019, 31 % et 14 % des jeunes femmes et hommes mondialement ont déclaré de n’être pas engagé en emploi, en études ou en formation (NEET). Cette étude a examiné les voies de développement menant au statut NEET chez les jeunes adultes en étudiant l'association entre les adversités périnatales et le statut NEET et le rôle médiateur de comportements extériorisés. Les données proviennent de l'Étude Longitudinale du Développement des Enfant du Québec (ÉLDEQ, n = 974). L'analyse des classes latentes a identifié quatre profils d'exposition: faible adversité; adversité de la croissance fœtale, qui incluent les participants rencontrant des problèmes de croissance in utero et après la naissance ; les complications d’accouchement, qui incluent les participantes qui connaissent des complications pendant l'accouchement; l’adversité familiale, qui se compose de participants qui ont vécu l'adversité dans leur vie familiale. Les associations entre les profils périnatals, le statut NEET et le rôle médiateur présumé de comportements extériorisés ont été étudiées à l'aide de la modélisation par équation structurelle. Le risque de devenir NEET était plus élevé pour les enfants ayant subi une adversité familiale (OR = 3,19 [IC 95 % : 2,31-4,40], p < 0,001) et de croissance fœtale (2,03 [1,11-3,71], p = 0,022). Les problèmes d’extériorisation ont médié l'association entre l'adversité familiale et le statut de NEET (1,03 [1,01-1,06], p=0,003). La prévention du statut NEET devrait englober les facteurs de risque lié à la croissance fœtale et l’adversité familiale, qui peuvent aider les efforts de prévention pendant la période périnatale. / In 2019, 31% and 14% of young women and men worldwide – respectively – reported being Not engaged in Employment, Education, or Training (NEET), an important indicator of long-term socioeconomic vulnerability. This study examined the developmental pathways leading to NEET status in young adulthood by investigating the association between perinatal adversities and NEET status and the mediating role of externalizing behaviours. Data were from the Québec Longitudinal Study of Child Development (QLSCD, n = 974). Latent Class Analysis identified four profiles of exposures to 32 perinatal adversities: Low adversity, the reference profile; Fetal growth adversity, which includes participants experiencing adversity related to growth problems in utero and after birth; Delivery complications, which includes participants – or their mothers – who experience complications during birth; Familial adversity, consists of participants who experienced adversity related to their family life. The associations between the perinatal profiles, NEET status which was self-reported at age 21 years old and the putative mediating role of externalizing symptoms that were self-reported at age 15 and 17 were investigated using structural equation modeling. The risk of becoming NEET was higher for children who experienced perinatal familial (OR = 3.19 [95% CI: 2.31-4.40], p < 0.001) and fetal growth (2.03 [1.11-3.71], p = 0.022) adversity. Externalizing problems mediated the association between familial adversity and NEET status (1.03 [1.01-1.06], p=0.003). Prevention of NEET status in young adulthood should encompass familial and fetal growth- related risk factors, which can help inform early prevention efforts in the perinatal period.

Cette étude avait pour but d’évaluer, à partir d’un processus de co-construction avec les personnes concernées, dans un contexte de 1ère ligne, la mise en application d’interventions infirmières inspirées du Guide des meilleures pratiques de soins pour les endeuillés (GMPSE) auprès d’un couple ayant vécu une perte périnatale au cours des six dernier mois. Un devis de recherche d’étude de cas basé sur la démarche d’évaluation de la quatrième génération de Guba et Lincoln (1989) a été utilisé. Une infirmière expérimentée auprès des familles endeuillées, s’est inspirée de la guidance du GMPSE pour intervenir auprès d’un couple lors de cinq rencontres thérapeutiques, dont quatre ont été précédées d’une entrevue avec les personnes concernées . Ces entrevues ont permis à ces personnes d’identifier ensemble les interventions les plus utiles et les moins utiles. Le verbatim des rencontres et entrevues ont été enregistrées et transcrites à des fins d’analyses qualitatives, Les résultats de ces analyses font ressortir la pertinence des interventions inspirées du GMPSE et l’apport spécifique de la pratique infirmière auprès de la population visée. Il appert que la sensibilisation des décideurs et des cliniciens aux enjeux des personnes endeuilles soit nécessaire pour favoriser l’implantation du Guide dans les milieux de soins. Enfin, une meilleure appropriation du GMPSE est recommandée autant dans le cadre de la formation, que de la recherche et de la pratique en sciences infirmières. / The purpose of this study was to evaluate from a constructivist perspective, partnering with the stakeholders , the usefulness of nursing interventions inspired from The Best Practice Guidelines in Bereavement Care (BPGBC) in a first line context, during the follow up a couple whom had experienced a prenatal lost in the last six months. A case study design was used along with The Fourth Evaluation’s methodological approach designed by Guba and Lincoln (1989). An experienced nurse in the care of bereaved families, used the BPGBC to guide her interventions in five therapeutic meetings with the couple, followed by four interviews with the stakeholders. The interventions considered the most helpful and the less useful were identified. The gathering of the data and their analysis followed an interactive and ongoing process. The results support the pertinence of the nursing interventions inspired from the BPGBC, as well as the specific contribution of the nursing profession in the bereavement work. Implementing the BPGBC becomes a realistic goal when the managers and the clinical professionals are made aware of the issues encompassed by the grieving population. The nursing profession could incorporate the BPGBC in its training curriculum, in the research field and in the care offered to the bereaved population in different care settings.

Les maladies métaboliques telles que l’obésité ou le diabète de type 2 sont multifactorielles et multigéniques. Ces dernières décennies, la prévalence de ces pathologies notamment chez les enfants et les jeunes adultes a drastiquement augmenté, désignant ainsi l’environnement comme un élément-clé de ces pathologies. Ainsi, un environnement métabolique et/ou endocrinien déséquilibré pendant les périodes de gestation et/ou lactation prédispose la descendance à certaines pathologies à l’âge adulte. Ces phénotypes sont souvent associés, dans l’hypothalamus, structure impliquée dans la régulation de l’homéostasie énergétique, à des modifications de l’expression d’ARNm ou de protéines. Les microARNs (miARNs), régulateurs post-transcriptionnels majeurs, apparaissent donc comme des candidats intéressants pour l’exploration des mécanismes moléculaires sous-tendant les dysfonctionnements hypothalamiques. Le but du ce travail de thèse a été de caractériser le phénotype ainsi que le profil hypothalamique d’expression des miARNs chez des rats adultes nés et/ou allaités dans deux contextes différents de programmation métabolique. Dans un premier temps, nous avons étudié les conséquences à long-terme du blocage de la leptine postnatale, hormone contrôlant la mise en place du métabolisme et l’établissement de connexions hypothalamiques. Les rats traités avec un antagoniste de la leptine présentent un surpoids quel que soit le régime (normal ou hyperlipidique). Ces animaux présentent des signes de résistance à l’insuline dès le sevrage. Leur profil hypothalamique d’expression des microARNs est modifié notamment en ce qui concerne l’expression de certains miARNs associés à l’insulino-résistance périphérique. Dans un second temps nous avons étudié l’impact d’un régime maternel hyperlipidique. Ce régime maternel induit un moindre poids chez la descendance dès le deuxième jour postnatal. A l’âge adulte, les mâles présentent une sensibilité normale à l’insuline et à la leptine et ne sont pas prédisposés au surpoids lorsqu’ils sont soumis à un régime hyperlipidique. Les femelles présentent le même phénotype associé à une meilleure tolérance au glucose. Nous avons étudié le profil d’expression des miARNs dans les noyaux arqué et paraventriculaire de l’hypothalamus des mâles. L’expression de certains miARNs abondants est modulée chez les animaux nés de mères soumises au régime hyperlipidique. Les travaux de cette thèse ouvrent la voie à une étude systématique des profils hypothalamiques d’expression des miARNs dans un contexte de programmations métaboliques diverses. / Epidemiological studies have demonstrated that the incidence of metabolic diseases in adults such as hypertension, insulin resistance, obesity and the metabolic syndrome is markedly increased when maternal nutrition is altered at critical periods of foetal development. Numerous studies in humans and rodents have demonstrated the importance of the perinatal environment in metabolic programming. Thus, a metabolic or endocrine unbalanced environment predisposes offspring to various metabolic diseases in adulthood. These phenotypes are often associated with changes in mRNA or protein expression in the hypothalamus, a central structure involved in the regulation of energy homeostasis. In this context, microRNAs (miRNAs) appear as attractive candidates for exploration of the molecular mechanisms underlying hypothalamic dysfunction observed during metabolic programming. The aim of my project was to characterize the phenotype and the hypothalamic profile of miRNAs in the adult offspring in two contexts of metabolic programming. First, we studied the long-term consequences of early postnatal leptin blockade, a hormone described to be involved in the establishment of metabolism and hypothalamic connections. Rats treated with a leptin antagonist exhibit overweight (under chow and high-fat diet) and are also subjected to insulin resistance. As signs of insulin resistance appeared as soon as weaning, we analyzed at this age by microarray the hypothalamic miRNAs expression profile which reveals modification of hypothalamic miRNA expression pattern including miRNAs previously linked to peripheral insulin-résistance. In the second part of my thesis, we have demonstrated that a maternal high-fat diet induced a lower weight in the offspring from the second postnatal day. In adulthood, these animals exhibit similar insulin and leptin sensitivities as compared to controls and are not predisposed to overweight when exposed to a high fat diet. This phenotype is associated with changes in the miRNA expression profile in arcuate and paraventricular hypothalamic nuclei. In conclusion, we show for the first time that metabolic programming is associated with altered hypothalamic expression of miRNAs, which could contribute, at least partially, to the establishment of the offspring phenotype.