Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2008. / Titre provenant de l'écran-titre.

Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2006. / Titre provenant de l'écran-titre.

Les atteintes posturales sont des conséquences connues du vol spatial. Un des facteurs de stabilité orthostatique et postural est le tonus musculaire, qui chute en microgravité. Les études sur les effets cardiovasculaires, neuromusculaires et posturaux de la microgravité sont nombreuses ; pourtant, le rôle des troubles neuromusculaires et cardiovasculaires dans l’atteinte orthostatique et posturale reste peu connu. Notre but était d’étudier des altérations vasculaires et neuromusculaires induites par la microgravité, ainsi que les liens entre eux. Nos études chez l’homme comprenaient un vol spatial de 6 mois, un alitement antiorthostatique de 21 jours et une immersion sèche de 3 à 5 jours. Ces conditions diffèrent par le niveau de stimulation d’appui. L'état cardiovasculaire a été évalué par des tests orthostatiques, neuromusculaire - par myotonométrie et la stabilité posturale - par stabilométrie. Notre travail montre qu’un vol de longue durée induit des troubles bien plus profonds que la microgravité simulé plus courte. De plus, l'immersion sèche induit des troubles plus graves que l'alitement, malgré sa durée plus courte. Nos données suggèrent que c'est la décharge d’appui qui définit la profondeur des perturbations. Le rôle principal de la diminution du tonus des muscles posturaux est mis en avant. Cette diminution se produit par voie réflexe par diminution d’afferentation des zones d’appui. Elle pourrait être responsable de l’intolérance orthostatique via la diminution de l'efficacité de la pompe musculaire favorisant le retour veineux, et de l’instabilité posturale - via l'augmentation des seuils de recrutement des motoneurones posturaux. / Postural and orthostatic impairment are both acknowledged consequences of spaceflight. One of the factors for orthostatic and postural stability is muscle tone, which decreases within the onset of microgravity. Studies of cardiovascular, neuromuscular and postural effects of microgravity are numerous ; yet the role of neuromuscular and vascular disorders in orthostatic and postural impairment remains unclear. We aimed to investigate vascular and neuromuscular alterations induced by microgravity, as well as their relationships. We studied healthy men exposed to 6-mo spaceflight, 21-day head-down bedrest and 3-to 5-day dry immersion. These conditions differ by the level of support unloading. Cardiovascular state was assessed by orthostatic tests, neuromuscular - by myotonometry, postural stability - by stabilometry. We found that long-term spaceflight induced much deeper disorders than relatively short-term modeled microgravity. Furthermore, immersion induced more severe disorders than bedrest, despite its shorter duration. Our data, along with literature, suggest that it is the support unloading that defines the depth of disturbances. The leading role in development of postural disorders under gravitational unloading belongs to decrease in postural muscle tone. This decrease occurs mainly by a reflex mechanism (decrease in support afferentation). It might be responsible for orthostatic impairment - via decrease in the efficiency of muscle pump promoting venous return, and for postural impairment - via increase in recruitment thresholds of postural motoneurons.

Actuellement, l’étude du mouvement des tissus biologiques figure parmi les thématiques majeures dans le domaine de l’imagerie médicale, dont le challenge est d’apporter un complément d’information clinique et de permettre une aide au diagnostic. L’application récente de techniques d’élastographie ouvre de nouvelles perspectives de caractérisation biomécanique des tissus, et notamment du cerveau. Dans ce contexte, nous proposons une méthodologie innovante d’élastographie passive des propriétés mécaniques du tissu cérébral dont le but est de permettre à terme le diagnostic des maladies neurodégénératives. / The study of biological tissues movement is currently, one of the major thematics in the medical imaging field. The challenge is to provide additional clinical information and allow for diagnostic assistance. The recently introduced elastographic techniques, provide ample opportunities for biomechanical tissues characterization, particularly of cerebral tissues. An innovative passive-elastographic methodology for assessing mechanical properties of brain tissue is proposed. The eventual aim is to allow for the diagnosis of neurodegenerative diseases.

La suppression du vecteur gravité lors des vols spatiaux normalement orienté de la tête vers les pieds en position debout agit sur les fluides de l’organisme par la perte du gradient de pression hydrostatique, ce qui aboutit à un syndrome de déconditionnement cardio-vasculaire. Cette absence de gravité perturbe également le système vestibulaire, particulièrement les otolithes qui perdent leur capacité à détecter les inclinaisons de la tête. Nous avons conduit nos études chez l’homme à l’aide du modèle d’immersion sèche durant 3 jours ainsi que du modèle d’alitement anti-orthostatique durant 60 jours.Le but de notre premier travail de recherche est d’étudier l’influence du système otolithique sur la régulation du système cardio-vasculaire au travers du réflexe vestibulo-sympathique. Il a pour cela été utilisé des expérimentations de stimulation galvanique pour évaluer la sensibilité otolithique ainsi que des manœuvres de flexion de cou associées à des mesures cardio-vasculaires conventionnelles et de pléthysmographie. Un accéléromètre a, de plus, été utilisé pour quantifier les phases d’activité et d’inactivité.Le but de notre second travail de recherche est d’étudier l’évolution du baroréflexe carotidien au cours des modèles de stimulation d’impesanteur et d’établir d’éventuelles hypothèses d’interaction avec les afférences otolithiques. Il a pour cela été utilisé des mesures de pression artérielle et de fréquence cardiaque en réponse à des stimulations mécaniques des barorécepteurs carotidiens appliquées de façon directe via la technique du collier de pression.Nos résultats ont confirmé que la manœuvre de flexion du cou est bien une stimulation otolithique avec l’apparition des modifications de réactivité otolitiques seulement en décubitus ventral et non en décubitus latéral. Néanmoins le rôle du réflexe vestibulo-sympathique sur la régulation cardio-vasculaire n’est pas clairement mis en évidence. Par ailleurs, la sensibilité du baroréflexe carotidien au cours de ces protocoles n’est pas modifiée.Notre hypothèse générale d’une modification du contrôle cardio-vasculaire en lien avec la réduction de la stimulation otolithique au cours de protocoles de simulation d’impesanteur n’est pas vérifiée. Il reste à comprendre la signification réelle de la manœuvre du head-down neck flexion et son lien avec l’authentique stimulation otolithique qu’elle provoque. Il est vraisemblable que de multiples systèmes sensoriels interviennent dans la régulation cardio-vasculaire en lien avec la gravité. Le rôle spécifique du système vestibulaire sera vraisemblablement mieux appréhendé dans des situations où sa plasticité est le mieux mise en jeu c’est-à-dire en impesanteur réelle. / The removal of the gravity vector during spaceflight normally directed from the head to the feet in the standing position acts on the body fluids by the loss of the hydrostatic pressure gradient, which results in a cardiovascular deconditioning syndrome. This lack of gravity also disturbs the vestibular system, particularly otoliths that lose their ability to detect head tilts. We conducted our studies in humans using the 3-day dry immersion model and the 60-day anti-orthostatic bed rest model. The aim of our first research work is to study the influence of the otolithic system on the regulation of the cardiovascular system through the vestibulo-sympathetic reflex. For this purpose, galvanic stimulation experiments were used to evaluate otolithic sensitivity as well as neck flexion maneuvers associated with conventional cardiovascular and plethysmography measurements. In addition, an accelerometer has been used to quantify the activity and inactivity phases. The aim of our second research project is to study the evolution of the carotid baroreflex during weightlessness simulation models and to establish possible hypotheses of interaction with otolithic afferents. For this purpose, blood pressure and heart rate measurements were used in response to mechanical stimulations of carotid baroreceptors applied directly via the pressure collar technique. Our results confirmed that the neck flexion maneuver is indeed an otolithic stimulation with the appearance of otolitic changes of reactivity only in ventral decubitus and not in lateral decubitus. Nevertheless, the role of vestibulo-sympathetic reflex on cardiovascular regulation is not clearly demonstrated. Moreover, the sensitivity of the carotid baroreflex during these protocols is not modified. Our general hypothesis of a change in cardiovascular control related to the reduction of otolithic stimulation during weightless simulation protocols is not verified. It remains to understand the real meaning of the head-down neck flexion maneuver and its connection with the authentic otolithic stimulation it causes. It is likely that multiple sensory systems are involved in cardiovascular regulation in relation to gravity. The specific role of the vestibular system is likely to be better understood in situations where its plasticity is best brought into play, that is to say in real weightlessness.

L’encéphalomyélite myalgique (EM) est une maladie complexe, multi-systémique et débilitante, dont l’étiologie est inconnue. D’une personne atteinte d’encéphalomyélite myalgique (PAEM) à l’autre, les symptômes varient en fréquence et en sévérité créant ainsi une grande hétérogénéité clinique entre les individus. Un sous-groupe de PAEM vivent des épisodes d’intolérance orthostatique (IO) ou vivent avec une comorbidité de syndrome de tachycardie orthostatique posturale (POTS), deux conditions qui sont mal comprises. Le malaise après-effort (PEM), un des symptômes phare de l’EM, survient après une activité physique ou mentale minimale. Le malaise après-effort entraîne une dégradation générale de l’état de l’individu, peut entraîner une exacerbation des autres symptômes et va durer de plusieurs heures à plusieurs jours. Chez les individus souffrant de POTS ou d’IO, le malaise après-effort peut déclencher des épisodes d’intolérance orthostatique. Le gène SLC6A2 codant pour le transporteur de norépinephrine NET a été identifié comme potentiel mécanisme dans pathophysiologie du POTS, tout comme les protéines impliquées dans la vasodilatation, comme la thrombospondine-1 (TSP-1). Notre laboratoire a identifié un panel de onze microARN (miARN) exprimés différentiellement chez les PAEM. Parmi ceux-ci, le miR-150-5p a comme cible prédite SLC6A2. Notre hypothèse était qu’une plus grande expression du miR-150-5p après un effort ou qu’une chute de thrombospondine-1 pourrait induire une vasodilatation soudaine contribuant aux symptômes d’IO ou de POTS. Nous avons mesuré les niveaux plasmatiques du miR-150-5p et de TSP-1 avant (T0) et après (T90) l’induction du malaise après-effort chez des PAEM avec POTS/IO (n = 20), chez des PAEM sans POTS/IO (n = 117) et chez des témoins sédentaires associés pour le sexe et l’âge (n = 48). Nous avons démontré que les sujets atteints de POTS/IO avaient des niveau plus importants du miR-150-5p et des symptômes plus sévères. Finalement, nous avons également utilisé la veste intelligente Hexoskin (Carré Technologies Inc., Montreal, Qué., Canada) pour suivre un sous-groupe d’individus (n = 10) sur une plus longue période après l’induction du malaise après-effort. Avec cet outil, nous avons pu monitorer les symptômes au quotidien, permettant un meilleur suivi clinique de ces patients. Ce projet de maîtrise a permis une meilleure compréhension de la pathophysiologie de l’EM et de celle du POTS. / Myalgic encephalomyelitis (ME) is a complex chronic disease with debilitating smyptoms and unknown etiology. Symptoms vary in frequency and severity from a person with ME (PwME) to another, thus creating a highly clinically heterogeneous patient population. Some PwME also experience orthostatic intolerance (OI) episodes or live with a comorbidity of postural orthostatic tachycardia syndrome (POTS), two conditions that are not well understood. Post-exertional malaise (PEM) causes patients to experience a worsening of their symptoms following an effort, whether it be physical or mental. PEM can last from a few hours to several days. In PwME with POTS/OI, PEM can trigger orthostatic intolerance episodes. SLC6A2 is a gene coding for the norepinephrine transporter NET. Its contribution to the POTS pathophysiology has been mentioned several times in literature. A biochemical milieu prone to vasodilation was also reported as a contributing element to POTS pathophysiology. Recently, our laboratory published an article identifying a panel of eleven microRNAs (miRNAs) differentially expressed in PwME. Among these miRNAs, miR-150-5p has been predicted to target SLC6A2. Our hypothesis was that higher expression of miR-150-5p following an effort or a decrease in circulating thrombospondin-1 (TSP-1) inducing vasodilation could contribute to POTS/OI symptoms. We measured circulating levels of miR-150-5p and TSP-1 before (T0) and after (T90) PEM induction in PwME (n = 117), PwME with POTS/OI (n = 20) and age and sex matched sedentary controls (n = 48). We demonstrated that PwME with POTS/OI have higher levels of miR-150-5p at both T0 and T90, while also having more severe symptoms. Furthermore, we used the connected vest Hexoskin (Carré Technologies Inc., Montreal, Qué., Canada) to follow a subgroup (n = 10) of patients for a longer period following PEM induction. With this tool, we were able to monitor symptoms on a daily basis, allowing better clinical follow-up. Overall, this project allowed better understanding of ME and POTS’ pathophysiology.

L'encéphalomyélite myalgique (EM) est une maladie chronique complexe et hétérogène dont l'étiologie et la physiopathologie restent mal comprises. Cette maladie comporte une multitude de symptômes et se caractérise par une fatigue constante inexpliquée, non soulagée par le repos et un malaise post-effort (MPE), qui se traduit par une aggravation des symptômes à la suite d’une activité physique ou cognitive minimale. Bien que le MPE soit le symptôme caractéristique de l'EM, plusieurs symptômes peuvent varier au fil du temps selon les personnes affectées en termes de fréquence et d'intensité. Environ 60 % des personnes atteintes d'EM souffrent d’une dysautonomie, plus fréquemment d’une intolérance orthostatique (IO) et, souvent, d’un syndrome de tachycardie orthostatique posturale (STOP). L’IO et le STOP sont déclenchés par un changement de position de couché à debout et sont aggravés par le MPE. Les patients gravement atteints par l’EM sont confinés à la maison et souvent cloués au lit. L'EM est une maladie qui affecte globalement des millions de personnes, incluant plus de 500,000 Canadiens. Cependant, le nombre de personnes souffrant de cette maladie pourrait en fait être une sous-représentation de la réalité car environ 84 à 91 % d’entre elles ne sont toujours pas diagnostiquées. Le diagnostic de l’EM est difficile en raison du manque de biomarqueurs validés et du chevauchement dans les symptômes avec d'autres maladies telles que la fibromyalgie (FM). La FM est une autre maladie chronique dont l'étiologie demeure inconnue avec une prévalence d'environ 2 à 3 % de la population et présente plusieurs symptômes en commun avec l'EM, tels que la fatigue, les problèmes de sommeil et les troubles cognitifs. Alors que l'EM est davantage caractérisée par la MPE, la FM est associée aux douleurs chroniques, à un faible seuil de douleur et à une sensibilité musculaire. Avec des preuves à l’appui et compte tenu de la nature hétérogène de l’EM, il est reconnu que la pathogénèse de cette maladie est le résultat d’une combinaison de facteurs. D’abord, il y a les prédispositions génétiques, car souvent plusieurs membres de la famille sont atteints. Ensuite, il y a les expositions environnementales telles que les toxines, les moisissures, l’exposition aux métaux lourds (mercure, arsenic, etc.). De plus, les infections par des agents pathogènes viraux (H1N1, EBV, etc.) ou bactériens (Borrelia burgdorferi), ainsi que des stress majeurs peuvent jouer un rôle comme agent déclencheur dans la maladie. Les microARN (miARN) sont une classe de petits ARN non codants qui possèdent la capacité de réguler l'expression de plusieurs gènes et ont donc un impact considérable sur les fonctions physiologiques. Il est important de noter que l’expression de nombreux miARN est modulée par les facteurs génétiques, épigénétiques et environnementaux. Nous proposons que les miARN jouent un rôle dans la pathogenèse de l'EM en modulant plusieurs voies physiologiques dont la réponse au stress. L'objectif général de cette thèse était d'examiner le rôle des miARN dans la physiopathologie de l'EM et leur contribution dans la variabilité et à la gravité des symptômes. Dans le premier article, nous avions pour objectif d’identifier les miARN impliqués dans l’EM. Ceci nous a conduit à découvrir 11 miARN circulants qui sont dérégulés et associés au MPE déclenché par l'application d'une provocation standardisée. Basé sur les changements d’expression de ces miARN après un stress appliqué provoquant un MPE chez les participants EM, nous avons pu créer un algorithme capable de différentier avec succès les individus EM des témoins sains. De plus, en utilisant le regroupement k-means, nous avons identifié quatre sous-groupes distincts de patients atteints d'EM présentant des profils de miARN et une gravité de la maladie différents. Parmi les 11 miARN identifiés, l'expression dérégulé de hsa-miR-29a-3p, hsa-miR-150-5p et hsa-miR-374b-5p avait été précédemment associée à la FM dans la population norvégienne. L'objectif du deuxième article était d'évaluer les niveaux d'expression des 11 miARN associés à l'EM chez les patients atteints de FM ainsi que chez ceux présentant un diagnostic comorbide d'EM et de FM (EM+FM). Nous avons observé des signatures d'expression différentielles des 11 miARN entre les individus EM, FM et EM+FM. Ces résultats nous ont permis de développer un modèle de prédiction basé sur une approche d’apprentissage automatique, capable de différentier les maladies EM et FM. L'un des miARN identifiés dans notre panel diagnostic d’EM, hsa-miR-150-5p, est prédit de réguler l'expression du gène SLC6A2 codant pour le transporteur de norépinephrine (NET). L’inactivation du transporteur NET a été mise en évidence par la découverte de mutations inactivatrices associées à une forme familiale rare de STOP ce qui n’est pas le cas pour la majorité des personnes atteintes de STOP. Néanmoins, chez ces personnes le niveau de la protéine NET et son expression sont souvent réduites. L'objectif du troisième manuscrit était d'étudier l'implication de miR-150-5p dans le STOP et IO survenant chez les personnes souffrant d'EM, EM+FM et STOP sans EM ni FM. Dans cette étude, nous avons confirmé une élévation du taux plasmatique de norépinephrine chez les participants atteints de STOP (avec et sans EM), suggérant une réduction de la protéine NET. Parmi les patients atteints d'EM avec STOP/IO et les patients STOP uniquement (sans EM), nous avons déterminé un mécanisme double par lequel le STOP est déclenché, centré sur deux profils distincts impliquant des taux plasmatiques faibles et élevés de miR-150-5p. Nous avons réalisé des expériences in vitro permettant de moduler les niveaux d’expression du miR-150-5p dans la lignée cellulaire SH-SY5Y, et mis en évidence une augmentation de l'expression du gène SLC6A2 suggérant un mécanisme indirect impliquant une réduction significative dans les niveaux de protéine EZH2, un puissant répresseur transcriptionnel de SLC6A2 et une autre cible confirmée de miR-150-5p. Dans cette thèse, nous avons identifié un panel diagnostic constitué de 11 miARN circulants qui, grâce à une combinaison d'un test d'effort, peuvent aider au diagnostic des individus atteints d'EM et révéler de nouvelles informations sur la physiopathologie de l'EM. De plus, ce panel de miARN peut être utilisé pour différentier les conditions de EM, FM et EM+FM, ce qui est vital pour la compréhension de la physiopathologie de chaque maladie. Finalement, nous proposons un nouveau mécanisme par lequel l'altération de miR-150-5p peut déclencher le STOP/IO chez les individus atteints d'EM, EM+FM ainsi que chez ceux souffrant de STOP sans EM. Le diagnostic précis des individus à l'aide des miARNs en tant que biomarqueurs aidera à déterminer des mesures préventives, à établir des traitements efficaces et à identifier des cibles thérapeutiques pour la maladie EM par une manipulation directe ou indirecte de l'expression des miARN. / Myalgic encephalomyelitis (ME) is a complex chronic heterogeneous illness whose etiology and pathophysiology remain poorly understood. This disease has a multitude of symptoms, and it is characterised by unexplained constant fatigue unrelieved by rest and post-exertional malaise (PEM), which is reported as a worsening of symptoms following a minimal physical or cognitive activity. While PEM is the hallmark symptom of ME, some symptoms can vary overtime among affected individuals in frequency and intensity. About 60% of people with ME experience autonomic dysfunctions often refereed as dysautonomia and can result in orthostatic intolerance (OI) and in some cases in Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome (POTS). Both OI and POTS are triggered by a change of position from supine to standing and are worsened by PEM. Severely affected patients are housebound and often bedridden. ME is common in all populations and it is known to affect over 500,000 Canadians. However, the number of people suffering from this disease may be in fact an underrepresentation of the reality because about 84-91% remain undiagnosed. Diagnosis is challenging due to a lack of validated biomarkers and overlap in symptoms with other diseases such as Fibromyalgia (FM). FM is another chronic illness with unknown etiology with a prevalence of about 2-3% of the population and has several common symptoms with ME such as fatigue, sleep problems and cognitive impairment. While ME is more characterised by PEM, FM is associated with more chronic pain, low pain threshold and muscle tenderness. With supporting evidence and the heterogeneous nature of ME, it is evident that the pathophysiology of this disease includes a combination of factors. First of all, there are predisposing genetic factors since it is common to observe several affected family members. Then, there are environmental exposures such as toxins, mold, exposure to heavy metals (mercury, arsenic, etc.). In addition, viral pathogen infections (H1N1, EBV, etc.) or bacterial infections (Borrelia burgdorferi) as well as major stress can play a role as a triggering agent in the disease. MicroRNAs (miRNAs) are a class small non-coding RNAs that possess the ability to regulate the expression of several genes and therefore greatly impact physiological functions. Of note, the expression of many miRNAs is modulated by genetic, epigenetic, and environmental factors. We propose that miRNAs play a role in the pathogenesis of ME by modulating several physiological pathways particularly in response to stress. The general objective of this thesis was to examine the role of miRNAs in the pathophysiology of ME and their contribution to symptom variability, and severity. In firstly paper, we aimed to determine the miRNAs involved in ME disease. We have identified using microarray technology and confirmed by qPCR a panel of 11 circulating miRNAs that are deregulated and associated with PEM in response triggered by the application of a standardized provocation maneuver. Based on the changes of those miRNAs due to the applied stress test that provokes PEM in ME participants, we were able to create an algorithm capable of successfully differentiate ME individuals from healthy controls (HC). In addition, using k-means clustering, we have identified four distinct subgroups of ME patients with different miRNA profiles and severity of the disease. Among the selected 11 miRNAs, hsa-miR-29a-3p, hsa-miR-150-5p and hsa-miR-374b-5p downregulated expression was previously associated with FM in the Norwegian population. The objective of the second paper was to investigate the expression levels of the 11 associated miRNAs with ME in FM patients as well as those with a comorbid diagnosis of ME and FM (ME+FM). We observed differential expression signatures of the 11 miRNAs between ME, FM and ME+FM individuals. These results prompted us to develop a prediction model based on machine learning approach, which can differentiate ME and FM illnesses. One of the miRNAs identified in our ME diagnostic panel, hsa-miR-150-5p is predicted to regulate the expression of SLC6A2 gene encoding norepinephrine transporter (NET). Inactivation of NET transporter by mutations was discovered in rare familial form of POTS which is not the case for most people with POTS. Nevertheless, in these people the level of the NET protein and its expression are often reduced. The objective of the third manuscript was to investigate the implication of miR-150-5p in POTS and OI occurring in people suffering of ME, ME+FM and POTS without ME or FM. In this study, we confirmed an elevation of plasma norepinephrine in participants with POTS (with and without ME), suggesting a reduction in NET protein. Among ME patients with POTS/OI, and POTS-only patients (without ME), we determined a dual mechanism by which POTS is triggered centered on two distinct profiles involving low and high plasma miR-150-5p levels. We performed in vitro experiments and with modulation of miR-150-5p expression levels in SH-SY5Y cells line, we observe an increase in SLC6A2 expression, suggesting an indirect mechanism involving a significant reduction in levels of EZH2 protein, a powerful transcriptional repressor of SLC6A2 and another confirmed target of miR-150-5p. In this thesis, we have identified a panel of circulating miRNAs, which in combination to a stress test, can aid in the accurate diagnosis of ME individuals and reveal new insights into the ME pathophysiology. In addition, this panel of miRNAs at baseline can be used to differentiate ME from FM or when it co-exists with the ME (ME+FM), which is crucial for understanding the pathophysiology of each illness. And finally, we propose a first mechanism by which alteration of miR-150-5p can trigger POTS/OI in individuals with ME, ME+FM as well as in those suffering of POTS without ME. The accurate diagnosis of individuals with the help of miRNAs as biomarkers will help to establish preventive measures, effective treatments, and therapeutic targets for ME disease by a direct or indirect manipulation of miRNA expression.

L’objectif de ce travail de thèse est de caractériser, chez les amputés unilatéraux du membre inférieur, les modalités posturales qui interviennent dans la régulation de l’équilibre orthostatique et d’étudier l’impact de l’amputation sur la production de force à la cheville physiologique. Une première étude a révélé la présence de trois modalités posturales afin de réguler le contrôle postural : les amputés transfémoraux adoptent une modalité posturale basée sur les paramètres de stabilité, les amputés transtibiaux optent pour une modalité posturale mixte et les non amputés se réfèrent aux paramètres de l’attitude posturale. Etant donné que l’articulation de la cheville joue un rôle essentiel dans la régulation de l’équilibre postural, il était alors pertinent d’investiguer la production de force à la cheville physiologique. Toutefois, les ergomètres permettant d’étudier l’articulation de la cheville présentent des biais de mesure majeurs. Dans ce cadre, une deuxième étude a été menée afin de développer et valider un nouvel ergomètre pour cheville : le B.O.T.T.E. Parallèlement, la mise en place d’une méthode de mesure basée sur le retour visuel permettant une quantification fiable du couple de force a fait l’objet d’une troisième étude. Ensuite, une quatrième étude visait à utiliser le B.O.T.T.E. pour investiguer l’impact de l’amputation sur la production de force à la cheville physiologique. Les résultats de cette étude confirment la présence d’un déficit au niveau du couple de force généré en flexion plantaire (conditions maximale et sous maximale) chez les amputés transfémoraux. Enfin, ce travail de thèse vise à aider les rééducateurs et les cliniciens à optimiser la prise en charge des patients amputés. / This Ph.D. thesis aims to evaluate the standing posture modalities and the ankle joint torque in the intact limb in unilateral lower limb amputees. A first study shows the presence of three posture modalities: the non-amputee group relied on standing erect, the transfemoral amputees’ stance depended on balance control and the transtibial amputees exhibited a mixed modality of simultaneously maintaining an upright stance and standing balance. Since the ankle muscles have a functional importance in standing posture modalities, it is imperative to investigate the ankle joint torque in the intact limb. However, the current devices used to assess the ankle joint present substantial limitations for the measurement. Thus, a second study was designed to develop and to validate a new ankle ergometer B.O.T.T.E. Moreover, a third study was achieved in order to estimate the effect of visual feedback on enhancing isometric maximal voluntary contractions. A fourth study was realized to investigate the ankle joint torque in the intact leg of unilateral lower limb amputees. The results show that transfemoral amputees produce less torque and are less steady compared to transtibial amputees and able-bodied individuals. Overall, the present findings of this Ph.D. thesis could have implications for clinical practice and for rehabilitation of patients with a lower limb amputation.

L'encéphalomyélite myalgique (EM) aussi connue sous le nom de syndrome de fatigue chronique est une maladie multi-systémique caractérisée par une fatigue extrême et un malaise post-effort, associés à d’autres symptômes débilitants comme l’intolérance orthostatique et des troubles du sommeil. L’EM se caractérise également par des altérations au niveau du système immunitaire et des perturbations du métabolisme énergétique affectant également le métabolisme des lipides. Dans ce contexte, nous avons exploré la contribution possible de la sphingomyéline phosphodiesterase acide 3b (SMPDL3B), produite par le gène SMPDL3B, dans la pathogénèse de l’EM. Celle-ci est une protéine multifonctionnelle ancrée par un groupement glycophosphatidylinositol (GPI) au niveau de la membrane des cellules. Cette enzyme a suscité notre intérêt compte tenu de son rôle dans la régulation de l'immunité innée et dans la conversion métabolique des sphingolipides en céramides. En effet, des études métabolomiques antérieures ont rapporté une réduction drastique des taux plasmatiques de céramides de 50% chez les hommes et de 86% chez les femmes souffrant d'EM. Nous proposons que l’élévation des niveaux circulants en SMPDL3B contribue à la sévérité de plusieurs symptômes chez les personnes atteintes d’EM (PAEM) via différents mécanismes. Les niveaux plasmatiques en SMPDL3B ont été mesurés par ELISA au niveau d’une cohorte prospective québécoise composée de PAEM (n=147) et de témoins sédentaires appariés pour le sexe et l’âge (n=62) n’ayant aucun antécédent familial d’EM. Nous avons également testé, par la même approche, des échantillons de plasma d’une cohorte norvégienne composée de PAEM (n=141). L’analyse de ces deux cohortes indépendantes a permis de mettre en évidence une corrélation positive entre les taux circulants en SMPDL3B et la sévérité des symptômes des PAEM. Nous avons également observé des niveaux plasmatiques plus élevés chez les PAEM atteints d’intolérance orthostatique lorsque comparés aux PAEM ne présentant pas ce symptôme. Finalement, nous avons confirmé à l’aide de la spectrométrie cellulaire diélectrique que la forme soluble de la protéine SMPDL3B peut se lier avec une haute affinité au récepteur de chimiokines CCR3 présent chez les cellules Jurkat et mis en évidence que l’occupation de ce récepteur par la chimiokine CCL11 ou un antagoniste pharmacologique pouvait augmenter la liaison de la forme soluble de la protéine SMPDL3B vers un autre récepteur membranaire qui demeure pour l’instant inconnu. Ce projet de maîtrise a permis une meilleure compréhension de la pathophysiologie de l’EM et de la contribution de la protéine SMPDL3B (forme ancrée et soluble) dans sa pathogénèse. / Myalgic encephalomyelitis (ME) also known as chronic fatigue syndrome is a multi-systemic disease characterized by extreme fatigue, post-exercise malaise, orthostatic intolerance, and sleep disturbances. ME is also characterized by alterations in the immune system and disturbances in energy metabolism that also affect lipid metabolism. In this context, we explored the possible contribution of sphingomyelin acid phosphodiesterase 3b, produced by the SMPDL3B gene, in the pathogenesis of ME. This is a multifunctional protein anchored by a glycophosphatidylinositol (GPI) group at the cell membrane. This enzyme has intrigued our interest given its role in the regulation of innate immunity and in the metabolic conversion of sphingolipids into ceramides. Indeed, previous metabolomics studies have reported a drastic reduction in plasma ceramide levels by 50% in men and 86% in women with ME. We propose that elevation of circulating levels of SMPDL3B increases the severity of several symptoms in persons with ME (PwME) via different mechanisms. Plasma levels of SMPDL3B were measured by ELISA in a Quebec cohort composed of PwME (n=147) and sedentary controls matched for sex and age (n=62) with no family history of ME. We also tested, by the same method, plasma samples from a Norwegian cohort composed of PwME (n=141). The analysis of these two independent cohorts revealed a positive correlation between SMPDL3B and the severity of PwME symptoms. We also observed higher plasma levels in PwMEs with orthostatic instability when compared to PwMEs without this symptom. Finally, we confirmed using dielectric cell spectrometry that the soluble form of the SMPDL3B protein can bind with high affinity to the CCR3 chemokine receptor present in Jurkat cells and demonstrated that the occupation of this receptor by the chemokine CCL11 or a pharmacological antagonist could increase the binding to another membrane receptor which remains unknown for the moment. This master's project allowed a better understanding of the pathophysiology of ME and the contribution of the SMPDL3B protein in its pathogenesis.