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Déterminants biochimiques, génétiques et épigénétiques de l’encéphalomyélite myalgiqueChalder, Lynda 11 1900 (has links)
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Rôle de la protéine MFAP3 (Microfibril-Associated Protein 3) dans la douleur associée à certaines pathologies musculosquelettiquesD'Amours, Amélie 12 1900 (has links)
La douleur est une réponse normale qui nous permet de réagir en réponse à un trauma ou une situation qui pourrait potentiellement causer du tort à notre corps. Cette expérience désagréable n’est pas seulement physiologique, mais elle est aussi psychologique, émotionnelle et socio-culturelle. C’est ce qui la rend aussi complexe et subjective. Lorsque les mécanismes de modulation de la douleur ne fonctionnent plus normalement, ces douleurs peuvent devenir chroniques et être très handicapantes pour les patients. Dans cette étude, nous nous sommes plus particulièrement focalisés sur certaines maladies musculosquelettiques présentant de la douleur chronique telles que l’encéphalomyélite myalgique (EM), la fibromyalgie (FM) et l’arthrose ou l’ostéoarthrite (OA). L’EM et la FM sont deux maladies complexes et hétérogènes qui ont plusieurs symptômes qui se chevauchent. L’EM se caractérise généralement par de la fatigue chronique qui n’est pas soulagée par le repos et par des malaises après-effort (PEM). Alors que la FM se caractérise davantage par de la douleur chronique musculaire et articulaire. Puis, l’OA est une maladie débilitante où les patients ont une dégradation progressive du cartilage articulaire causant de la douleur chronique qui est davantage localisée au niveau des joints articulaires atteints. Actuellement, il n’existe pas de biomarqueurs idéaux pour mesurer le niveau de douleur pour ces maladies dont l’étiologie reste incertaine. Toutefois, une étude récente a démontré une diminution de l’expression du gène MFAP3 au niveau des cellules mononuclées du sang périphérique (PBMC) chez des individus présentant des états de douleur élevée à la suite d’un syndrome post-traumatique. Ce gène code pour une protéine appelée protéine associée aux microfibrilles 3 (MFAP3), qui participent dans plusieurs processus biologiques dont l’assemblage des microfibrilles, l'élastinogenèse et l'homéostasie tissulaire, et pourrait aussi être une protéine clé impliquée dans l’inhibition de la douleur.
L’objectif de cette étude est de mieux comprendre le rôle de la protéine MFAP3 et son implication dans la douleur dans ces différentes pathologies.
L’expression du gène MFAP3 a été mesurée dans les PBMC de patients atteints d’EM, de FM, d’OA et de sujets sains (HC) et a été corrélée aux niveaux de douleur des patients. Une recherche in silico nous a permis d’identifier des récepteurs membranaires impliqués dans la douleur et pouvant interagir physiquement avec la protéine MFAP3 dont le récepteur HTR3A (le récepteur à sérotonine 3A). La spectroscopie cellulaire diélectrique a été utilisée pour valider cette interaction dans des cellules Jurkat (lymphocytes T humains immortalisés) dans des conditions standards. Il a été observé que la protéine MFAP3 inhibait la réponse induite par la stimulation de ce récepteur. Cette recherche pourrait éventuellement conduire au développement de nouvelles thérapies pour traiter la douleur associée à ces maladies musculosquelettiques. / Pain is a normal response that allows us to react in response to trauma or in situations that are dangerous or could potentially harm our body. This unpleasant experience is not only physiological, but it is also psychological, emotional, and socio-cultural. This is what makes it so complex and subjective. When pain modulation mechanisms no longer function normally, pain can become chronic and be very disabling for patients. In this study, we particularly focused on some musculoskeletal diseases presenting chronic pain such as myalgic encephalomyelitis (ME), fibromyalgia (FM) and osteoarthritis (OA). ME and FM are two complex and heterogeneous diseases that exhibit several overlapping symptoms. ME is characterized by a chronic fatigue that is not relieved by rest and post-exertional malaise (PEM), whereas FM is rather characterized by more chronic muscle and joint pain. In regard to OA, this debilitating disease leads to a progressive degradation of articular cartilage joints resulting in chronic pain which is more localized in the affected joints. Currently, there are no ideal biomarkers to measure pain level for these diseases and their etiology remains unclear. However, a recent study demonstrated a decrease in MFAP3 gene expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMC) in individuals presenting high pain states following a post-traumatic syndrome. This gene encodes a protein called Microfibril-associated protein 3 (MFAP3), which participates in several biological processes including microfibril assembly, elastinogenesis and tissue homeostasis, and could also be a key protein involved in pain inhibition.
The objectives of this study were to better understand the role of the MFAP3 protein and its involvement in pain in these different pathologies.
MFAP3 gene expression was measured in PBMCs from patients with ME, FM, OA and healthy subjects (HC) and correlated with their pain levels. In silico research allowed us to identify membrane receptors involved in pain that can physically interact with the MFAP3 protein, including the HTR3A receptor (Serotonin receptor 3A). Cellular dielectric spectroscopy was used to validate this interaction in Jurkat cells (immortalized human T lymphocytes) under standard conditions. It was observed that MFAP3 inhibits the response induced by this receptor stimulation. This research could eventually lead to the development of new therapies to treat pain associated with these musculoskeletal diseases.
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Étude des déterminants moléculaires associés à l’intolérance orthostatique dans la pathogenèse de l’encéphalomyélite myalgiqueLeveau, Corinne 12 1900 (has links)
L’encéphalomyélite myalgique (EM) est une maladie complexe, multi-systémique et débilitante, dont l’étiologie est inconnue. D’une personne atteinte d’encéphalomyélite myalgique (PAEM) à l’autre, les symptômes varient en fréquence et en sévérité créant ainsi une grande hétérogénéité clinique entre les individus. Un sous-groupe de PAEM vivent des épisodes d’intolérance orthostatique (IO) ou vivent avec une comorbidité de syndrome de tachycardie orthostatique posturale (POTS), deux conditions qui sont mal comprises. Le malaise après-effort (PEM), un des symptômes phare de l’EM, survient après une activité physique ou mentale minimale. Le malaise après-effort entraîne une dégradation générale de l’état de l’individu, peut entraîner une exacerbation des autres symptômes et va durer de plusieurs heures à plusieurs jours. Chez les individus souffrant de POTS ou d’IO, le malaise après-effort peut déclencher des épisodes d’intolérance orthostatique.
Le gène SLC6A2 codant pour le transporteur de norépinephrine NET a été identifié comme potentiel mécanisme dans pathophysiologie du POTS, tout comme les protéines impliquées dans la vasodilatation, comme la thrombospondine-1 (TSP-1). Notre laboratoire a identifié un panel de onze microARN (miARN) exprimés différentiellement chez les PAEM. Parmi ceux-ci, le miR-150-5p a comme cible prédite SLC6A2. Notre hypothèse était qu’une plus grande expression du miR-150-5p après un effort ou qu’une chute de thrombospondine-1 pourrait induire une vasodilatation soudaine contribuant aux symptômes d’IO ou de POTS.
Nous avons mesuré les niveaux plasmatiques du miR-150-5p et de TSP-1 avant (T0) et après (T90) l’induction du malaise après-effort chez des PAEM avec POTS/IO (n = 20), chez des PAEM sans POTS/IO (n = 117) et chez des témoins sédentaires associés pour le sexe et l’âge (n = 48). Nous avons démontré que les sujets atteints de POTS/IO avaient des niveau plus importants du miR-150-5p et des symptômes plus sévères. Finalement, nous avons également utilisé la veste intelligente Hexoskin (Carré Technologies Inc., Montreal, Qué., Canada) pour suivre un sous-groupe d’individus (n = 10) sur une plus longue période après l’induction du malaise après-effort. Avec cet outil, nous avons pu monitorer les symptômes au quotidien, permettant un meilleur suivi clinique de ces patients.
Ce projet de maîtrise a permis une meilleure compréhension de la pathophysiologie de l’EM et de celle du POTS. / Myalgic encephalomyelitis (ME) is a complex chronic disease with debilitating smyptoms and unknown etiology. Symptoms vary in frequency and severity from a person with ME (PwME) to another, thus creating a highly clinically heterogeneous patient population. Some PwME also experience orthostatic intolerance (OI) episodes or live with a comorbidity of postural orthostatic tachycardia syndrome (POTS), two conditions that are not well understood. Post-exertional malaise (PEM) causes patients to experience a worsening of their symptoms following an effort, whether it be physical or mental. PEM can last from a few hours to several days. In PwME with POTS/OI, PEM can trigger orthostatic intolerance episodes.
SLC6A2 is a gene coding for the norepinephrine transporter NET. Its contribution to the POTS pathophysiology has been mentioned several times in literature. A biochemical milieu prone to vasodilation was also reported as a contributing element to POTS pathophysiology. Recently, our laboratory published an article identifying a panel of eleven microRNAs (miRNAs) differentially expressed in PwME. Among these miRNAs, miR-150-5p has been predicted to target SLC6A2. Our hypothesis was that higher expression of miR-150-5p following an effort or a decrease in circulating thrombospondin-1 (TSP-1) inducing vasodilation could contribute to POTS/OI symptoms.
We measured circulating levels of miR-150-5p and TSP-1 before (T0) and after (T90) PEM induction in PwME (n = 117), PwME with POTS/OI (n = 20) and age and sex matched sedentary controls (n = 48). We demonstrated that PwME with POTS/OI have higher levels of miR-150-5p at both T0 and T90, while also having more severe symptoms. Furthermore, we used the connected vest Hexoskin (Carré Technologies Inc., Montreal, Qué., Canada) to follow a subgroup (n = 10) of patients for a longer period following PEM induction. With this tool, we were able to monitor symptoms on a daily basis, allowing better clinical follow-up. Overall, this project allowed better understanding of ME and POTS’ pathophysiology.
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Rôle de la sphingomyéline acide 3b soluble dans la pathogenèse de l’encéphalomyélite myalgiqueRostami-Afshari, Bita 11 1900 (has links)
L'encéphalomyélite myalgique (EM) aussi connue sous le nom de syndrome de fatigue chronique est une maladie multi-systémique caractérisée par une fatigue extrême et un malaise post-effort, associés à d’autres symptômes débilitants comme l’intolérance orthostatique et des troubles du sommeil. L’EM se caractérise également par des altérations au niveau du système immunitaire et des perturbations du métabolisme énergétique affectant également le métabolisme des lipides. Dans ce contexte, nous avons exploré la contribution possible de la sphingomyéline phosphodiesterase acide 3b (SMPDL3B), produite par le gène SMPDL3B, dans la pathogénèse de l’EM. Celle-ci est une protéine multifonctionnelle ancrée par un groupement glycophosphatidylinositol (GPI) au niveau de la membrane des cellules. Cette enzyme a suscité notre intérêt compte tenu de son rôle dans la régulation de l'immunité innée et dans la conversion métabolique des sphingolipides en céramides. En effet, des études métabolomiques antérieures ont rapporté une réduction drastique des taux plasmatiques de céramides de 50% chez les hommes et de 86% chez les femmes souffrant d'EM.
Nous proposons que l’élévation des niveaux circulants en SMPDL3B contribue à la sévérité de plusieurs symptômes chez les personnes atteintes d’EM (PAEM) via différents mécanismes.
Les niveaux plasmatiques en SMPDL3B ont été mesurés par ELISA au niveau d’une cohorte prospective québécoise composée de PAEM (n=147) et de témoins sédentaires appariés pour le sexe et l’âge (n=62) n’ayant aucun antécédent familial d’EM. Nous avons également testé, par la même approche, des échantillons de plasma d’une cohorte norvégienne composée de PAEM (n=141). L’analyse de ces deux cohortes indépendantes a permis de mettre en évidence une corrélation positive entre les taux circulants en SMPDL3B et la sévérité des symptômes des PAEM. Nous avons également observé des niveaux plasmatiques plus élevés chez les PAEM atteints d’intolérance orthostatique lorsque comparés aux PAEM ne présentant pas ce symptôme. Finalement, nous avons confirmé à l’aide de la spectrométrie cellulaire diélectrique que la forme soluble de la protéine SMPDL3B peut se lier avec une haute affinité au récepteur de chimiokines CCR3 présent chez les cellules Jurkat et mis en évidence que l’occupation de ce récepteur par la chimiokine CCL11 ou un antagoniste pharmacologique pouvait augmenter la liaison de la forme soluble de la protéine SMPDL3B vers un autre récepteur membranaire qui demeure pour l’instant
inconnu. Ce projet de maîtrise a permis une meilleure compréhension de la pathophysiologie de l’EM et de la contribution de la protéine SMPDL3B (forme ancrée et soluble) dans sa pathogénèse. / Myalgic encephalomyelitis (ME) also known as chronic fatigue syndrome is a multi-systemic disease characterized by extreme fatigue, post-exercise malaise, orthostatic intolerance, and sleep disturbances. ME is also characterized by alterations in the immune system and disturbances in energy metabolism that also affect lipid metabolism. In this context, we explored the possible contribution of sphingomyelin acid phosphodiesterase 3b, produced by the SMPDL3B gene, in the pathogenesis of ME. This is a multifunctional protein anchored by a glycophosphatidylinositol (GPI) group at the cell membrane. This enzyme has intrigued our interest given its role in the regulation of innate immunity and in the metabolic conversion of sphingolipids into ceramides. Indeed, previous metabolomics studies have reported a drastic reduction in plasma ceramide levels by 50% in men and 86% in women with ME.
We propose that elevation of circulating levels of SMPDL3B increases the severity of several symptoms in persons with ME (PwME) via different mechanisms.
Plasma levels of SMPDL3B were measured by ELISA in a Quebec cohort composed of PwME (n=147) and sedentary controls matched for sex and age (n=62) with no family history of ME. We also tested, by the same method, plasma samples from a Norwegian cohort composed of PwME (n=141). The analysis of these two independent cohorts revealed a positive correlation between SMPDL3B and the severity of PwME symptoms. We also observed higher plasma levels in PwMEs with orthostatic instability when compared to PwMEs without this symptom. Finally, we confirmed using dielectric cell spectrometry that the soluble form of the SMPDL3B protein can bind with high affinity to the CCR3 chemokine receptor present in Jurkat cells and demonstrated that the occupation of this receptor by the chemokine CCL11 or a pharmacological antagonist could increase the binding to another membrane receptor which remains unknown for the moment. This master's project allowed a better understanding of the pathophysiology of ME and the contribution of the SMPDL3B protein in its pathogenesis.
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