La peste des petits ruminants est une maladie infectieuse animale très contagieuse. Largement répandue en Afrique, au Moyen Orient, et en Asie, elle fait des ravages dans les élevages ovins et caprins. Les petits ruminants représentent une ressource nutritionnelle et économique essentielle dans les pays en développement, notamment pour les communautés rurales les plus pauvres. En Afrique sub-saharienne, l'impact de la maladie est d'autant plus élevé que les mouvements des animaux sont compliqués à contrôler (transhumance, commerce illégal, zones de conflits, etc.) et les contrôles sanitaires difficiles à organiser. Une coalition internationale a décidé de prendre en main le contrôle de cette maladie ravageuse en élaborant avec l'OIE et la FAO une stratégie mondiale de contrôle progressif et d'éradication de la maladie.La stratégie est basée sur la vaccination de masse mais les protocoles de vaccination ont principalement été élaborés sur des bases empiriques. Après une campagne de vaccination, la dynamique démographique entraînant le renouvellement du cheptel, la proportion d'individus immunisés au sein de la population (taux d'immunité) est amenée à diminuer au cours du temps (entrées d'animaux non vaccinés, e.g. les naissances, et sorties d'animaux vaccinés, e.g. les ventes). La décroissance du taux d'immunité permet d'évaluer l'efficacité de la vaccination à moyen terme. Si le taux d'immunité est assez élevé, le virus n'a plus d'hôte pour se propager. Le renouvellement du cheptel est délicat à estimer et varie d'un système d'élevage à l'autre. Ce manuscrit présente une méthode d'optimisation des protocoles de vaccination pour obtenir la meilleure couverture immunitaire possible.Un modèle dynamique de prédiction du taux d'immunité dans des élevages de petits ruminants d'Afrique sub-saharienne au cours d'un programme de vaccination pluri-annuel a été développé en utilisant la théorie des modèles démographiques matriciels. Cet outil a été utilisé pour évaluer différents protocoles proposés pour les zones sahéliennes arides / semi-arides et les zones sub-humides / humides. Les paramètres des modèles ont été estimés à partir des données disponibles et d'une revue exhaustive de la littérature.Des indicateurs synthétiques de l'efficacité des protocoles ont été calculés (persistance du niveau protecteur, taux d'immunité moyen, etc.), puis comparés.L'étude a confirmé la pertinence des protocoles proposés par l'OIE et la FAO, apportant des précisions pour les divers scénarios. Les couvertures vaccinales atteintes doivent être très élevées (>80%) pour permettre la protection d'un troupeau pendant toute la durée du programme. En zone sahélienne, les troupeaux doivent être vaccinés au plus tôt après la saison des pluies pour optimiser la portée de la vaccination. L'étude révèle aussi que le pic d'exploitation des mâles, dû à la Tabaski, et la situation épidémiologique initiale du troupeau influent peu sur la dynamique du taux d'immunité.L'outil développé au cours de cette thèse peut être utilisé pour toute maladie infectieuse pour laquelle on dispose d'un vaccin efficace à long terme et toute population domestique dont on connaît la dynamique. Il pourrait cependant être amélioré par l'intégration de la dynamique de la maladie et de la répartition spatiale des élevages sous forme de méta-communauté. / Peste des petits ruminants is a highly contagious animal disease. Widespread in Africa, the Middle East and Asia, it has a devastating effect on small ruminants. Small ruminants are essential to sustainable livelihood in developping countries, especially in rural communities. In western Africa, the disease incidence is higher because of the difficulty to control animals movements (transhumance, illegal trade, conflicted areas, etc.) and to settle adapted sanitary actions.A global strategy for the progressive control and the eradication of the disease has been developed by the OIE and FAO. It is based on mass vaccination, with vaccination protocols defined on empirical basis.After a vaccination campaign, the population dynamics is responsible for herd renewal, the proportion of protected individuals (post-vaccinal immunity rate) in the population is decreasing over time (entries of non-vaccinated animals and exits of vaccinated ones). The immunity rate decrease allows to assess to the efficiency of employed vaccination strategies in term of immunity coverage. From a given threshold, the immunity rate can stop the viral transmission. The population renewal has to be estimated carrefully because it varies from one farming system to another. The work described in this manuscript provides an optimization tool of vaccination strategy, supporting decision markers in the formulation of vaccination protocole achiving the best possible immunization coverage in a given socio-economical context.Using the demographic matrix model theory, we developed a seasonal model predicting the immunity rate dynamics in traditional small ruminants livestock of Western African during a vaccination program. We used this model to evaluate different vaccination protocols proposed for Sahelian arid and semi-arid areas, and Soudano-guinean sub-humid and humid areas. Model parameters were estimated from the available data and an exhaustive review of literature.Synthesising indicators of the protocoles efficiency were computed (length of protective immunity, average immunity rate, etc.) and compared.The work described in the manuscript broadly confirmed the protocols proposed by the OIE and FAO. Additionally, this work provides details for the various scenarios. Very high vaccination coverage (>80%) should be reached to protect the population during the whole program. In the Sahelian zone, herds should be vaccinated at the earliest possible from September to optimize the scope of vaccination. We also show that the males offtake increase due to Tabaski and the initial epidemiological situation poorly influences the immunity rate dynamics.Our tool is generic. I can be applied to any infectious disease which has a vaccine providing a lifelong immunity and for which the population dynamics is known. Nevertheless, it could be improved by implementing spatial analysis and disease dynamics.

Dissertation--Philosophische Fakultät--München--Ludwig-Maximilians-Universität, 1992/93. / Bibliogr. p. 527-553.

Diss.--Munich. / Bibliography: p. 202-211.

Diss.--Munich. / Bibliography: p. 202-211.

Titre de l'écran-titre (visionné le 5 septembre 2023) / L'instabilité génomique est considérée comme l'une des « caractéristiques du cancer ». Au cours des dernières décennies, divers processus de réparation de l'information génétique ont été découverts, nous permettant de mieux comprendre comment la dérégulation de ces processus peuvent conduire au développement du cancer. Notre groupe de recherche s'intéresse particulièrement au processus de réparation des cassures double-brin (DSBs) de l'ADN, la forme la plus nocive de dommages à l'ADN. La jonction d'extrémités non homologues canonique (c-NHEJ) et la recombinaison homologue (HR) sont les principales voies de réparation des DSBs. Afin d'enclencher la réparation des DSBs, les cellules régulent soigneusement le choix entre ces deux processus de réparation. Le processus de résection de l'ADN facilite le choix entre ces voies de réparation. La résection de l'ADN est caractérisée par la dégradation de l'ADN pour créer un long substrat d'ADNsb favorisant la réparation par HR. En revanche, l'inhibition de la résection de l'ADN favorise la réparation des DSB par la voie c-NHEJ. Les mutations de perte de fonction des protéines impliquées dans la facilitation de la résection de l'ADN conduisent souvent à des troubles génétiques et au développement de cancers. Le développement du cancer a souvent été associé à des mutations de BRCA1, une protéine impliquée dans la résection de l'ADN et le processus de réparation des RH. La létalité synthétique est devenue un concept important dans la réparation de l'ADN et la recherche sur le cancer. Il décrit le phénomène par lequel l'inactivation simultanée de deux événements conduit à la létalité cellulaire, même si chaque événement individuellement est toléré. Le traitement contre le cancer basé sur la létalité synthétique le plus efficace qui ait été développé jusqu'à présent utilise les inhibiteurs de PARP (PARPi). PARP-1 dans une protéine impliquée dans divers processus cellulaires, dont la régulation de la réparation de l'ADN. Il a été constaté que l'inhibition de PARP-1 est synthétiquement létale avec un déficit en HR. Les tumeurs déficientes en HR, sont sensibles aux PARPi alors que leurs homologues cellulaires normaux HR-compétents tolèrent le traitement. Cependant, bien qu'il s'agisse d'une option de traitement prometteuse, de nombreux patients développent encore une résistance aux PARPi. Une façon par laquelle les tumeurs déficientes en BRCA1 développent une résistance à PARPi est la réactivation de la résection de l'ADN. En l'absence de BRCA1 fonctionnel, les inhibiteurs de la résection de l'ADN empêchent l'utilisation de HR pour la réparation des DSBs. Des mutations de perte de fonction dans ces inhibiteurs de la résection de l'ADN entraînent la réactivation de la résection de l'ADN et de la HR. Par conséquent, il est important de comprendre la relation entre les protéines qui facilitent la résection de l'ADN et celles qui l'inhibent. Avec cette compréhension, de meilleures approches pour atténuer le développement de la résistance peuvent être développées. Dans cette thèse, nous approfondissons la relation entre l'inhibition de la résection de l'ADN et le développement de la résistance aux PARPi. Nous discutons du processus de résection de l'ADN et de la façon dont divers inhibiteurs de la résection de l'ADN fonctionnent pour inhiber la réparation par RH. Nous décrivons une méthode pour développer de nouveaux inhibiteurs chimiques qui peuvent être utilisés pour cibler MRE11, une composante importante de la machinerie de résection de l'ADN. De plus, nous avons identifié un nouvel inhibiteur de la résection de l'ADN, DYNLL1, et caractérisons son rôle dans l'inhibition de la résection de l'ADN. Enfin, nous contribuons davantage à la compréhension du mécanisme d'action d'un inhibiteur connu de la résection de l'ADN, RIF1. En outre, nous identifions une nouvelle interaction synthétique létale entre RIF1 et MRE11 qui pourrait être avantageuse dans le développement d'un nouveau traitement contre le cancer avec un défaut dans l'une ou l'autre des protéines. En résumé, nous décrivons de nouveaux mécanismes d'action pour la régulation négative de la résection de l'ADN impliquant DYNLL1 et RIF1. De plus, ces résultats placent MRE11 au cœur de la régulation de la résection de l'ADN, soulignant l'importance du développement de nouveaux inhibiteurs chimiques qui le ciblent. / Genomic instability is considered to be one of the "Hallmarks of Cancer". In recent decades, research on the topic has uncovered various DNA repair processes that cells use to maintain genome stability. This has also given us a better understanding of how errors from and dysregulation of these processes can lead to cancer development. Our research group is particularly interested in the repair process for DNA double-strand breaks (DSBs), the most harmful form of DNA damage. Canonical Non-Homologous End-Joining (c-NHEJ) and Homologous (HR) Recombination are the major DSB repair pathways. In order to facilitate proper DSB repair, cells carefully regulate the choice between these two repair processes. One manner in which cells facilitate the choice between these two pathways is through the process of DNA resection. DNA resection is the degradation of DNA following DSB induction to create a long ssDNA substrate that favours HR repair. In contrast, inhibition of DNA resection favours DSB repair through the c-NHEJ pathway. Loss-of-function mutations of proteins involved in facilitating DNA resection often lead to genetic disorders and cancer development. Cancer development has often been associated with mutations in BRCA1, a protein involved in the DNA resection and HR repair process. Synthetic lethality has become an important concept in DNA repair and cancer research. It describes the phenomenon wherein the simultaneous occurrence of two events leads to unviability or lethality, in this case of the cell, even though each event individually is tolerated. In cancer research, this has been taken advantage of when developing novel treatments particularly in cancer types with a frequently occurring mutation. The most successful synthetic lethality-based cancer treatment that has been developed thus far has been PARP inhibitors (PARPi). PARP-1 in a protein involved in various cellular processes, including the regulation of DNA repair. It was found that PARP-1 inhibition is synthetically lethal with a deficiency in HR. It was found that HR-deficient tumours, especially those with a loss-of-function mutations in BRCA1, are sensitive to PARPi treatment whereas their HR-proficient normal cell counterparts tolerated the treatment. In the clinic, this meant that patients with cancers that are BRCA1-deficient can be effectively treated with PARPi. However, although a promising treatment option, many of the patients still develop PARPi resistance requiring the need for other treatment options. It has been found that one manner in which BRCA1-deficient tumours develop PARPi-resistance is through the reactivation of DNA resection. In the absence of functional BRCA1, DNA resection inhibitors prevent the use of HR for the repair of DSBs. One of the ways these tumours develop PARPi-resistance is by developing loss-of-function mutations in these DNA resection inhibitors. These mutations lead to the reactivation of DNA resection and HR. Therefore, it is important to understand the relationship between proteins that facilitate DNA resection and those that inhibit it. With this understanding, better approaches for mitigating development of resistance can be developed. To further understand the relationship between DNA resection inhibition and PARPi-resistance development, we discuss what is known in the literature about the DNA resection process and how various DNA resection inhibitors work in order to inhibit HR repair. We describe a method for developing novel chemical inhibitors that can be used to target DNA repair proteins using MRE11--an important component of the DNA resection machinery--as an example. Furthermore, we identify a novel DNA resection inhibitor, DYNLL1, and characterize its role in DNA resection inhibition. Lastly, we contribute further to the understanding of the mechanism of action of a known DNA resection inhibitor, RIF1. Furthermore, we identify a novel synthetic lethal interaction between RIF1 and MRE11 that could be advantageous in the development of novel cancer treatment with defect in either protein. In summary, we describe novel mechanisms of action for the negative regulation of DNA resection involving DYNLL1 and RIF1. Furthermore, these results put MRE11 at the heart of DNA resection regulation highlighting the importance of development of novel chemical candidates that target it.

Master of Science / Department of Clinical Sciences / David S. Hodgson / Peste des petits ruminants (PPR) is an economically important and highly contagious disease of sheep and goats. It is characterized by enteritis, stomatitis, pneumonia, and discharge from the nose and eyes. This report contains a review of PPR and its epidemiology in Afghanistan and other PPR- endemic countries followed by recommendations for dealing disease in Afghanistan. Studies showed that PPR is still endemic in Afghanistan’s neighboring countries including Pakistan, Iran, Tajikistan, and China. From January of 2009 to January of 2010, 852 outbreaks of PPR were reported to the OIE from 24 different countries. However, this study focuses on Afghanistan and some neighboring countries (Iran, Tajikistan). Animal clinics and Veterinary Field Units (VFUs) reported 7,741 cases of PPR from 2008 to 2009 in different parts of Afghanistan. A study by the Food and Agriculture Organization (FAO) in 2009 showed that PPR is endemic in various parts of Afghanistan. Seroprevalence of PPR varied from 0% in Kapisa to 48% in Herat province of Afghanistan. The last chapter of this report includes recommendations and guidelines regarding prevention and eradication of PPR from Afghanistan. These recommendations could help improve animal health and the economy of Afghanistan in the future.

Les viroïdes sont les pathogènes les plus simples connus à ce jour. Ils possèdent un génome d'ARN simple brin, circulaire, qui n'encode aucune protéine et qui n'est pas encapsidé. Malgré tout, ils sont capables d'infecter des plantes supérieures et de causer des symptômes suffisamment sévères pour amener d'importantes pertes économiques dans les domaines agro-alimentaire et horticole. Depuis quelques années, plusieurs études ont été réalisées pour mieux comprendre ces pathogènes obligatoires mais, jusqu'à maintenant, peu de données sont disponibles sur les petits ARN interférents (siARN) produits par les plantes à la suite d'une infection par un viroïde. Le but de ce travail est de recueillir le plus d'informations possible sur les siARN produits par le pêcher à la suite d'une infection par le viroïde de la mosaïque latente du pêcher (PLMVd). Les petits ARN non-codants de 18 à 26 nucléotides de plants de pêcher sains et infectés par PLMVd ont été clonés et séquencés.Les observations faites à partir de ces séquences montrent que seul le plant infecté produit des petits ARN homologues à PLMVd. Aussi, certaines régions du génome du viroïde semblent être plus enclines à produire des siARN. De plus, les deux polarités du génome de PLMVd semblent être susceptibles à l'interférence à l'ARN. Ensuite, certaines observations montrent que les molécules circulaires de PLMVd ainsi qu'un duplex d'ARN formé des deux polarités du génome de PLMVd sont des cibles potentielles de l'interférence à l'ARN. Enfin, à la suite de l'analyse des résultats, on peut supposer que les siARN homologues à PLMVd peuvent modifier l'expression de certains gènes végétaux. À la suite de ces observations et aux questions qu'elles ont soulevées, nous avons préparé une expérience de séquençage à haut débit des petits ARN d'un plant de pêcher sain et d'un plant infecté par PLMVd.Les résultats préliminaires montrent que le niveau d'expression de PLMVd et des petits ARN homologues à PLMVd varient selon les plants étudiés et selon le mois dans lequel les feuilles de pêcher ont été cueillies. L'ARN extrait des feuilles qui semblaient contenir la plus forte concentration de siARN a été utilisé pour les expériences suivantes.Les premiers tests pour la préparation des petits ARN pour le séquençage par la technologie Solexa d'Illumina montrent que le kit de préparation des petits ARN est efficace. En conclusion, ces résultats ouvrent la voie à un séquençage à haut débit des siARN de pécher, plus particulièrement ceux qui sont associés à l'infection par PLMVd. Ils permettent aussi d'énoncer certaines hypothèses qu'il sera intéressant de vérifier dans le futur.

Les mécanismes régissant le trafic et la localisation des ARN à l'intérieur du noyau sont encore mal compris. La protéine PHAX (Phosphorylated adaptator for RNA export) est un facteur nécessaire à l'export nucléaire des précurseurs des snARN, ainsi qu'à l'adressage des précurseur des snoRNA coiffés vers les corps de Cajal (Ohno et al., 2000 ; Boulon et al., 2004 ). De manière remarquable, la liaison de PHAX à ces ARN est strictement dépendante de leur taille, et celle-ci est perdue au-delà d'une certaine longueur d'ARN (Ohno et al., 2002). Cependant, in vitro, PHAX est capable de s'associer aux ARN, mais il le fait sans spécificité de séquence ni de taille. L'étude des mécanismes impliqués dans la distinction des petits ARN non-codants des grands ARN comme les ARN messagers, est malgré tout essentielle car elle dirige ces ARN vers des voies de maturation différentes. Lors de ma thèse j'ai mis en place un projet qui aborde deux questions : (i) déterminer comment le facteur PHAX sélectionne les petits ARN, (ii) caractériser l'ensemble des ARN liés à PHAX dans le but de découvrir de nouveaux petits ARN non-codants. J'ai observé que PHAX forme un complexe avec le CBC, comme attendu, et avec une protéine non caractérisée à l'époque, et que nous avons nommée PBP1 (PHAX binding protein 1). J'ai pu déterminer que ces quatre protéines, CBC20-CBC80-PHAX-PBP1 forment un complexe, que j'ai appelé complexe CBCAP. In vivo, ce complexe est bien associé avec les précurseurs de snARN et snoARN. De façon très intéressante, le complexe CBCAP est aussi associé à de nombreux ARNs messagers de petite taille (inferieurs à 1500pb). De manière intéressante, les ARN liés par le CBCAP sont également parmi les plus abondants dans la cellule. L'expression de ces ARN est de plus affectée suite à la déplétion des protéines PHAX ou PBP1, et, de manière surprenante, ces protéines ont souvent des effets opposés sur la stabilité de ces ARN. PHAX est préférentiellement requis pour la production des snRNA, tandis que PBP1 est plutôt nécessaire à la production des snoRNA coiffés et des ARN messagers. Le complexe CBCAP pourrait donc sélectionner les ARN selon leur taille et il distinguerait plusieurs types d'ARN (codants ou non-codants; exportés ou retenus), af in qu'ils soient orientés vers la voie de maturation adéquate. De manière remarquable, la production de PBP1 est elle-même contrôlée par des signaux de croissance cellulaire. Ainsi, PBP1 permettrait de réguler l'expression des ARN les plus abondants dans la cellule, et jouerait ainsi un rôle clef dans le contrôle de la croissance cellulaire. Au cours de ma thèse, j'ai aussi observé par analyse tilling array, la co-précipitation avec PBP1 et de PHAX avec des petits ARN non annotés. J'initie la caractérisation de ces nouveaux ARN. / RNA localisation determines the fate of RNA. However inherent transport mechanisms still remain unclear. The protein PHAX is required for snRNA and snoRNA maturation as it both exports precursors of snRNA to the cytoplasm via the recruitment of the CRM1 export machinery, and transports precursors of capped snoRNA to the cajal bodies. Interestingly, PHAX associates with and transports mainly small RNA through a mechanism that is not specific of the RNA sequence. To determine how PHAX recognises specifically small RNA, we characterised the PHAX native complex. We purified a complex that we called CBCAP, which contains the CBC (cap binding complex), the protein that we called PBP1 (PHAX binding protein 1) and the transporter PHAX. As expected, this complex is associated with precursors of snRNA and snoRNA. Interestingly, we also co-purified with CBCAP small coding RNA (under 1500bp). Furthermore, expression of these RNA is affected by PBP1 and PHA X depletion. Surprisingly, these two proteins have an opposite effect on RNA stability. PHAX is required for snRNA expression, whereas PBP1 seems to control capped snoRNA and small mRNA expression. The complex CBCAP might thus be involved in the distinction of RNA size and seems to discriminate coding from non-coding RNA in order to address them to the appropriate processing pathway.

Tout le contenu de ce mémoire est un travail en commun de l'auteur et de Xavier Buff.<br /><br />Pour theta nombre de Brjuno, soit r(theta) le rayon conforme du disque de Siegel de P_theta(z)=exp(i.2.pi.theta)z+z^2 et Phi(theta) la variante due à Yoccoz de la somme de Brjuno. Soit Upsilon(theta) = log r(theta) + Phi(theta). <br />Nous avons démontré précédemment que Upsilon possède un prolongement continu à R, et donné une formule explicite pour sa valeur aux rationnels.<br /><br />La conjecture de Marmi-Moussa-Yoccoz, toujours ouverte, est que la fonction Upsilon est 1/2-Höldérienne.<br /><br />Nous démontrons ici que l'exposant ne peut être amélioré : quel que soit l'intervalle I non vide, Upsilon n'est delta-Höldérienne sur I pour aucun delta>1/2. Sa variation sur I est également non bornée.<br />La preuve est basée sur un développement asymptotique en tout p/q de Upsilon(x_n) pour certaines suites de rationnels x_n tendant vers p/q.<br />L'étude d'un point parabolique et de ses perturbations se fait parfois par l'introduction d'un champ de vecteurs auquel la dynamique est comparée.<br />Nous introduisons un champ de vecteurs particulier qui permet d'une part de donner des estimations suffisamment fines pour effectuer le développement asymptotique de Upsilon(x_n) ; d'autre part de proposer une normalisation intéressante des coordonnées de Fatou d'un point parabolique, dont nous donnons quelques propriétés de base.<br />J'ai apporté un soin particulier à la rédaction de l'implosion parabolique, qu'il a fallu raffiner légèrement et adapter à notre champs de vecteurs.

Nous avons déterminé, par diffusion de neutrons aux petits angles, la conformation et la dynamique de polymères cristaux liquides dans la phase nématique ou isotrope. En phase isotrope les polymères, linéaires ou en peigne adoptent une conformation gaussienne. En phase nématique les polymères linéaires ou greffés en haltère sont confinés dans de très longs cylindres. Pour les linéaires cela implique les repliements en épingle à cheveux prévus par P.G. de Gennes. La conformation des polymères en peigne est faiblement anisotrope. L'étude de la dynamique à l'état fondu de ces polymères non enchevêtrés a révélé l'existence d'amas dus à des interactions temporaires entre les mésogènes. La taille de ces amas est supérieure aux dimensions d'une chaîne mais inférieure à celle de l'échantillon. La relaxation de la conformation est décrite en détail.