Lobjectif principal de ce travail est de démontrer lintérêt du suivi thérapeutique pharmacologique appliqué à quelques médicaments ou classes pharmaceutiques habituellement non contrôlés. Le suivi thérapeutique pharmacologique repose sur la mesure de la concentration sanguine dun médicament administré à un patient dans le but dadapter individuellement la posologie. Les deux principales justifications habituellement retenues pour le suivi thérapeutique pharmacologique sont dune part la diminution du taux déchecs thérapeutiques, liés à une mauvaise observance ou à lemploi dune posologie insuffisante, et dautre part la réduction de la fréquence des manifestations indésirables et/ou toxiques des médicaments, plutôt associés à une posologie excessive. La liste des médicaments faisant en pratique lobjet de cette démarche est cependant restreinte à une quarantaine de substances, en raison principalement des différents critères qui justifient lobtention dune intervention des soins de santé, à savoir : o lexistence dune corrélation entre la concentration plasmatique et les effets pharmacodynamiques ; o une zone thérapeutique étroite ; o une variabilité pharmacocinétique interindividuelle importante ; o labsence dautres marqueurs permettant dévaluer leffet thérapeutique. Le but de ce travail est de convaincre les Cliniciens des avantages dun élargissement de cette liste conventionnelle à dautres molécules, en leur présentant une multitude dautres indications pour le suivi thérapeutique pharmacologique, comme la réduction du coût des thérapies antibactériennes par β-lactamines, laide au diagnostic dune résistance ou dune hypersensibilité aux anticoagulants oraux, lévaluation des thérapies substitutives par la méthadone, la vérification de la compliance au traitement par sulfonylurées, ou encore la réduction de la toxicité des traitements à base de bupropion et de GHB. Pour répondre à cet objectif, il était nécessaire de développer et de valider plusieurs techniques qui sont en parfaite adéquation avec les besoins du suivi thérapeutique pharmacologique.

Thèse doctorat : Chimie Informatique et Théorique : Nancy 1 : 2006. / Titre provenant de l'écran-titre.

Thèse de doctorat : Sciences Chimiques. Chémogénomique : Strasbourg : 2009. / Thèse soutenue sur un ensemble de travaux. Titre provenant de l'écran-titre. Notes bibliogr.

Problématique : Les enjeux éthiques impliqués dans l'expérience de soins pourraient en partie expliquer le fardeau des aidants. Le traitement pharmacologique de la maladie d'Alzheimer, peu abordé dans les études et peu concerné par les politiques provinciales en matière de soins aux personnes atteintes, s'inscrit parmi ces enjeux. Le traitement pharmacologique semble améliorer les fonctions cognitives, les capacités fonctionnelles et les comportements des personnes atteintes: réduire le temps de soins quotidien et retarder l'hébergement. Par contre, le traitement a peu d'impact sur le fardeau et la qualité de vie des aidants, et ces derniers sont peu considérés dans le processus du traitement alors que leurs attentes et leur évaluation de son efficacité diffèrent de celles des professionnels de la santé. Cadre conceptuel et méthodologique Les philosophies de l'altérité de Lévinas et de l'interactionnisme symbolique de Mead servent de cadre conceptuel à cette étude constructiviste. Des entrevues semi-dirigées effectuées auprès de vingt aidants dans la perspective de la théorisation ancrée ont permis de mettre au jour deux modèles théoriques imbriqués en mesure de rendre compte de la construction de la responsabilité morale des aidants dans le traitement pharmacologique de la maladie d'Alzheimer de leur proche. Résultats : Le traitement pharmacologique n'est pas envisagé comme un tiers vers lequel les aidants se tournent pour se déresponsabiliser envers leur proche. Au contraire, l'engagement des aidants dans le traitement repose essentiellement sur le fondement moral de leur responsabilité auprès de leur proche, dont le rapport relationnel aidant-aidé constitue la dimension centrale. Discussion : Les données recueillies permettent de proposer, bien modestement, de nouveaux déterminants du fardeau des aidants. Nous évoquons ici une trop grande réciprocité et une trop forte résilience qui renforcent l'appel de la responsabilité. Dans le prolongement de notre étude, l'épuisement pourrait effectivement être la conséquence du processus d'évolution de la réponse à l'appel de la responsabilité dont le but est la préservation du rapport relationnel. L'importance du rapport relationnel concerne aussi l'engagement dans le traitement, de même que sa représentation, Les participants perçoivent le traitement comme holistique, soit qu'il ne se résume pas à la prise en charge des symptômes cognitifs par le biais d'anticholinestérasiques ou d'antiglutamatergiques. Pour eux, le traitement vise autant le maintien des capacités fonctionnelles que le contrôle des comportements perturbateurs, de sorte qu'il implique d'autres médicaments : les antidépresseurs, antipsychotiques, somnifères, produits naturels, vitamines, aliments, voire également les attitudes à l'égard de leur proche. Ainsi défini, le traitement n'appartient plus seulement à l'univers médical, mais prend place dans l'univers social, environnemental et relationnel de leur proche dont les aidants sont partie intégrante. Cette définition élargie du traitement contribue à faire une responsabilité morale de ce rôle qui pourrait n'être qu'une simple tâche. Parce que le traitement implique des interventions non pharmacologiques, telles que des stimulations physiques, sociales et intellectuelles initiées et organisées par les aidants eux-mêmes, ils assument un rôle prépondérant dans la définition donnée au traitement et dans son actualisation au quotidien. Ainsi, l'interaction aidant-aidé cristallise la représentation holistique du traitement de la maladie d'Alzheimer.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le terme Foetal Alcohol Spectrum Disorder (FASD) définit l’ensemble des perturbations observées dans la descendance de femme consommant de l’alcool durant leur grossesse. La variabilité des phénotypes du FASD suppose des mécanismes complexes de l’effet tératogène de l’alcool, et leur compréhension nécessite l'emploi d'une multiplicité de modèles animaux. A la lumière de ces modèles, quatre grands effets de l’alcoolisation d’un cerveau immature sont observés au niveau comportemental, avec des modifications de : (i) l’attention et la locomotion ; (ii) l’apprentissage et la mémoire ; (iii) du niveau de stress, d’anxiété et de dépression ; (iv) la sensibilité aux drogues. Le travail de cette thèse a porté à la fois sur les conséquences psycho-comportementales de l’alcoolisation fœtale et sur la possibilité de modulation de ces effets par des approches pharmacologique et/ou comportementale. Nous avons pour cela travaillé à partir de deux modèles murins d’alcoolisation précoce, le premier issu d’un protocole d’alcoolisation pré- et post-natale et le second correspondant à un protocole d’alcoolisation néonatale. Ce travail nous a permis tout d'abord d’établir que les rats pubères, précédemment alcoolisés en période pré- et post-natale, développaient un trouble hyperactif combiné à un déficit attentionnel. Dans un deuxième temps, nous avons observé qu’un traitement par un agoniste des Peroxisome Proliferator-Activated Receptors contrecarrait l’apparition de ces troubles de l’activité locomotrice et des capacités attentionnelles. Enfin dans un troisième temps, nous avons tenté d’accentuer ces effets de l’alcoolisation d’un cerveau immature. Ainsi l’apparition d’un trouble mnésique n’a pu être observée que consécutivement à l’application successive, soit d’un protocole d’alcoolisation pré- et post-natale et d’un traitement amphétaminique à l’adolescence, soit d’un protocole d’alcoolisation néonatale et d’un protocole de perturbation de la rythmicité circadienne à l’âge adulte. Les deux principales conclusions de ce travail portent sur : (i) la modélisation, chez le rat, de certains symptômes décrits dans le FASD et (ii) la modulation des effets de l’alcoolisation précoce qui peuvent être contrecarrés ou aggravés. / The term Foetal Alcohol Spectrum Disorder (FASD) defines the set of foetal alcohol-induced alterations. The variability of FASD phenotypes may be due to the complex teratogenic effects of alcohol, and implies the use of multiple animal models to study them. In light of these models, the effects of alcohol on an immature brain have been shown to induce four major behavioural alterations: (i) attention and locomotion, (ii) learning and memory, (iii) Stress, anxiety and depression, (iv) drug sensitivity. Our work has focused on the consequences of foetal alcoholization to induce psycho-behavioural effects and their modulation. Using two rodent models of early alcohol exposure (by pre- and post-natal or neonatal alcoholization) we modulated the effects of alcohol by pharmacological or behavioural approaches. First, this work has allowed us to observe that early (pre-and post-natal) alcohol-exposed rats have a hyperactivity disorder combined with an attention deficit during puberty. Secondly we observed an improvement in those disorders treated by a peroxisome proliferator-activated receptors agonist. Thirdly, we tried to accentuate the effects of alcohol on an immature brain. We showed that the use of an amphetamine treatment during puberty on rats under a pre-and post-natal alcoholic treatment, as well as disruption of the circadian rhythm in adulthood on rats under a neonatal alcoholic treatment, induced a memory disorder. The two main conclusions of this work are: (i) the ability to model some FASD symptoms in the rat; (ii) the modulation of these early alcohol effects that can be reversed or aggravated.

Le protocole TICE (Taxol, Ifosfamide, Carboplatine et Etoposide) représente le traitement standard du cancer germinal réfractaire en première ligne ou en rechute de mauvais pronostic. Une étude de phase II a été réalisée consistant en une adaptation de posologie du carboplatine (utilisé à haute dose) basée sur un suivi thérapeutique pharmacologique (TDM) de ses concentrations ultrafiltrables (UF) alors que les pratiques habituelles se limitent à des doses calculées à partir d'une valeur cible de l'aire sous la courbe (AUC) des concentrations UF et la clairance UF prédite du patient. Les analyses pharmacocinétiques effectuées dans le cadre de cette thèse ont permis de démontrer la faisabilité du TDM ainsi que sa performance dans la maîtrise de l'AUC du carboplatine utilisé dans le protocole TICE. Cependant, la réalisation de cette pratique est limitée, dans certains hôpitaux, par les contraintes matérielles et humaines liées à l'obtention des concentrations UF par l'ultrafiltration des prélèvements plasmatiques. Une méthodologie a donc été développée et validée pour permettre la réalisation du TDM à partir des concentrations plasmatiques totales. Par ailleurs, l'étude pharmacocinétique réalisée pour l'étoposide, médicament associé au carboplatine dans la phase d'intensification de ce protocole, indique que le calcul actuel de la dose en fonction de la surface corporelle s'accompagne d'une variabilité interindividuelle limitée de l'exposition et qu'il n'y a pas lieu de pratiquer un TDM pour ce médicament. Enfin, l'implication de différents facteurs génétiques correspondant, d'une part, à la toxicité auditive du carboplatine et, d'autre part, à la pharmacologie de l'étoposide a été aussi évaluée. En conclusion, ces travaux permettront d'améliorer la prise en charge des patients traités par ce protocole à haute dose de carboplatine et étoposide et, au-delà de cette indication thérapeutique, notre connaissance de ces deux médicaments cytotoxiques importants. / The TI-CE protocol ((Taxol, Ifosfamide, Carboplatin and Etoposide) is the standard treatment of germ cell tumor refractory to first-line chemotherapy or relapsed germ cell tumor having unfavorable prognostic features. A phase II study was conducted and consisted in adapting the dose of (high dose) carboplatin using therapeutic drug monitoring (TDM) of unbound concentrations instead of the usual method of dose individualization based on a target area under the curve (AUC) of unbound concentrations and predicted unbound clearance. Pharmacokinetic analyses carried out in the context of this thesis have demonstrated the feasibility of conducting the TDM as well as its performance in terms of controlling the variability of AUC of carboplatin in the TI-CE protocol. However, the use of this practice is limited, in some hospitals, by material and human constraints related to the ultrafiltration of plasma samples to obtain unbound concentrations. A method was developed and validated to enable the use of total plasma concentrations for the TDM instead of unbound concentrations. Furthermore, the pharmacokinetic study of etoposide, used in combination with carboplatin during the dose intensification phase of the protocol, showed that the usual dose calculation method based on body surface area is associated with a low interindividual variability of exposure and that TDM is, therefore, not necessary for this drug. Finally, the role of different genetic factors in the ototoxicity of carboplatin and in the pharmacology of etoposide was also assessed. In conclusion, these analyses help to improve the level of care of patients treated with this protocol of high dose carboplatin and etoposide as well as our current knowledge of these two important cytotoxic drugs.

La thérapie chaperon représente une approche thérapeutique stratégique et innovante, en particulier dans le traitement des maladies lysosomales. Ces maladies génétiques rares ont une gravité variable, qui peut aller de la létalité avant la naissance jusqu'à la nécessité d‟une prise en charge permanente ; elles apparaissent à tous les stades de la vie. Des mimes du substrat appelé iminosucres, vont agir en allant au coeur du site actif de l'enzyme, stabiliser l'enzyme mutée qui est instable mais non inactive. Paradoxalement, la plupart des chaperons pharmacologiques sont des inhibiteurs de l'enzyme visée mais leur administration à faible concentration leur permet de réaliser leur mission de sauvetage de l'enzyme mutée. Dans cette optique, des recherches effectuées au sein de notre laboratoire ont fait état de la synthèse d'iminosucres, tels que les α-1-C-alkyl iminoxylitols qui sont de très bons inhibiteurs de la β-glucocérébrosidase, l'enzyme défaillante dans la maladie de Gaucher, mais aussi qui doublent l'activité enzymatique résiduelle. Une nouvelle voie de synthèse plus efficace a été réalisée afin d'obtenir plus efficacement ce type d'iminosucres et d'autres dérivés. Ces travaux ont également été l'occasion de développer des iminoxylitols structurellement simplifiés qui agissent comme chaperons pharmacologiques toujours pour le traitement de la maladie de Gaucher. Une partie de ces travaux a aussi été consacrée à la recherche d‟inhibiteurs de la β-galactocérébrosidase, l'enzyme impliquée dans la maladie de Krabbé, et qui pourront agir comme chaperons pharmacologiques. Différentes évaluations pharmacologiques ont été réalisées, notamment des tests d'inhibition et la détermination des effets chaperons.

La présente étude a été menée dans le but de documenter les connaissances concernant l'utilisation traditionnelle de plantes médicinales par la minorité ethnique K'Ho qui réside au parc national BiDoup-Núi Bà, province de Lâm Đồng, au Vietnam. Une enquête ethnobotanique a été réalisée de 2013 à 2015 sur 139 habitants de trois villages, dont 12 informateurs référents compétents en plantes médicinales et 127 informateurs non spécialistes. À partir de 133 plantes médicinales obtenues à l’issue de l’enquête, deux plantes ont été choisies pour des travaux de recherche. Medinilla septentrionalis (Melastomataceae) est utilisé pour la toux et la diarrhée dans l’ethnie K'Ho. Le criblage phytochimique préliminaire a été réalisé sur 16 extraits bruts obtenus à partir des pousses, tiges, feuilles et des parties aériennes avec différents solvants. Leurs bioactivités ont également été évaluées. L’alpha-amyrine a été isolée à partir de l’extrait dichlorométhane de la tige. Quatre composés: vescalagine, castalagine, méthylvescalagine et l'acide protocatéchique, ont été identifiés à partir de l'extrait méthanolique des tiges.Dacrycarpus imbricatus (Podocarpaceae) est utilisé traditionnelle pour traiter la diarrhée, la toux et les démangeaisons. Seize extraits bruts provenant du bois, de l'écorce, des feuilles et des parties aériennes avec différents solvants ont été soumis à des études phytochimiques et pharmacologiques préliminaires. L’extrait aqueux du bois a été sélectionné pour un fractionnement bioguidé, permettant l’isolement du 3-O--D-Glucopyranosyl--sitosterol. Deux alcaloïdes: la sanjoinine A et à la scutianine C, ont été isolés à partir des parties aériennes par RNM. / The present study was conducted to document the traditional knowledge of medicinal plants used by K’Ho people who reside at BiDoup-Núi Bà National Park, Lâm Đồng Province, Vietnam. An ethnobotanical survey from 2013 to 2015 was carried out with 139 local people from three K’Ho villages, including 12 key informants who are knowledgeable in medicinal plants and 127 non-specialist informants. From 133 medicinal plants obtained through the survey, two potential plants were chosen for further studies. Medinilla septentrionalis (Melastomataceae) is traditionally used for cough and diarrhea. The preliminary phytochemical screening was carried out on 16 crude extracts obtained from sprout, stem, leaves and aerial parts of the plant with different solvents. At the same time, their bioactivities were also evaluated. Dichloromethane extract of stem and methanol extract of sprout exhibiting anti-inflammatory activity were chosen for bioguided fractionation. Alpha-amyrin was isolated from dichloromethane extract of stem. Four compounds, including vescalagin, castalagin, methylvescalagin and protocatechoic acid, were purified from methanol extract of sprout.Dacrycarpus imbricatus (Podocarpaceae) is used for the treatment of diarrhea, cough and itching by local people. Sixteen crude extracts obtained from wood, bark, leaves and aerial parts with different solvents were subjected to preliminary phytochemical and pharmacological studies. Aqueous extract of wood was chosen for the next bioguided fractionation, from which 3-O--D-Glucopyranosyl--sitosterol was isolated. Moreover, two alkaloids obtained from the aerial parts were identified as sanjoinine A and scutianine C.

La thérapie chaperon représente une approche thérapeutique stratégique et innovante, en particulier dans le traitement des maladies lysosomales. Ces maladies génétiques rares ont une gravité variable, qui peut aller de la létalité avant la naissance jusqu’à la nécessité d‟une prise en charge permanente ; elles apparaissent à tous les stades de la vie. Des mimes du substrat appelé iminosucres, vont agir en allant au coeur du site actif de l’enzyme, stabiliser l’enzyme mutée qui est instable mais non inactive. Paradoxalement, la plupart des chaperons pharmacologiques sont des inhibiteurs de l’enzyme visée mais leur administration à faible concentration leur permet de réaliser leur mission de sauvetage de l’enzyme mutée. Dans cette optique, des recherches effectuées au sein de notre laboratoire ont fait état de la synthèse d’iminosucres, tels que les α-1-C-alkyl iminoxylitols qui sont de très bons inhibiteurs de la β-glucocérébrosidase, l’enzyme défaillante dans la maladie de Gaucher, mais aussi qui doublent l’activité enzymatique résiduelle. Une nouvelle voie de synthèse plus efficace a été réalisée afin d’obtenir plus efficacement ce type d’iminosucres et d’autres dérivés. Ces travaux ont également été l’occasion de développer des iminoxylitols structurellement simplifiés qui agissent comme chaperons pharmacologiques toujours pour le traitement de la maladie de Gaucher. Une partie de ces travaux a aussi été consacrée à la recherche d‟inhibiteurs de la β-galactocérébrosidase, l’enzyme impliquée dans la maladie de Krabbé, et qui pourront agir comme chaperons pharmacologiques. Différentes évaluations pharmacologiques ont été réalisées, notamment des tests d’inhibition et la détermination des effets chaperons. / Chaperone Mediated Therapy represents an innovative and strategic approach to treat lysosomal storage disorders which a class of rare genetic diseases. Competitive inhibitors for some of these lysosomal enzymes can, at sub inhibitory concentrations, act as chaperones and rescue the mutant proteins. In fact, enzymes carrying some mutations are still catalytically active. α-1-C-alkyl iminoxylitols represent a class of iminosugars which mimic the “gluco” configuration of the substrate and give powerful inhibitors of β-glucocerebrosidase, the enzyme involved in Gaucher disease. Moreover, this class of iminosugars, synthesized by our group, act as pharmacological chaperones and are able to double the residual activity of the N370S mutant. In order to synthesize more efficiently these iminosugars, the synthetic strategy was improved and optimized. Moreover, we focused our investigations on structural variations on our lead compound (α-1-C9 iminoxylitol) and draw important conclusions on structure-activity relationship. Then, we extended our expertise on iminosugars as pharmacological chaperones to another lysosomal glycosidase. In paricular, we targeted β-galactocerebrosidase, the enzyme responsible for Krabbe disease, and synthesized a series of iminosugars which mimic the “galacto” configuration. Biological assays were performed on our compounds to determine their activity as inhibitors and for some of them, their chaperone effects.