L'asthme est une affection respiratoire chronique caractérisée par des processus inflammatoires. Ceux-ci sont provoqués par l'interaction de différentes cellules effectrices avec la muqueuse bronchique, ce qui engendre un remodelage des tissus. Le macrophage, étant donné sont implication dans l'autorégulation du processus inflammatoire dans l'asthme, s'est avéré une cible intéressante pour mieux comprendre les bases moléculaires de ce trait. Dans un premier temps, la technologie des puces d'ADN a été utilisée lors de ce projet de recherche pour identifier des biomarqueurs relatifs au rôle du macrophage alvéolaire dans l'asthme, dans le but de mieux documenter le phénotype de cette cellule dans le contexte de l'asthme allergique. D'ailleurs, une famille de gène ayant une implication probable dans la pathologie de l'asthme, les HSP, plus précisément le HSP60, a pu être mis en évidence. Dans un deuxième temps, le potentiel anti-inflammatoire d'un composé isolé d'origine naturelle, la querciméritrine, a pu être testé en utilisant le macrophage comme modèle cellulaire, dans le but de développer de nouvelles approches thérapeutiques. En effet, les recherches ayant pour cible le macrophage ou ses médiateurs pourraient permettre de mieux comprendre sont rôle dans l'asthme et mener au développement de nouvelles thérapies pour le contrôle des maladies inflammatoires.

Une mutation ponctuelle (N288D), associée à l'expression de l'hyperglycérolémie familiale, a été identifiée dans le gène de la glycérol kinase (GK) au sein de la population du Saguenay-Lac-Saint-Jean (SLSJ). La présente étude a comme objectif d'analyser les caractéristiques démogénétiques de proposants atteints de cette maladie et d'essayer de retracer les origines de la mutation responsable dans la région du SLSJ. Ainsi, à partir des reconstitutions généalogiques de 11 individus présentant cette mutation ainsi que de trois groupes témoins appariés, diverses mesures démogénétiques ont été effectuées et comparées. Les coefficients de consanguinité et d'apparentement sont, dans l'ensemble, supérieurs chez les proposants. L'analyse des fondateurs régionaux a permis de mettre en valeur l'importance des individus provenant de la région de Charlevoix et ce, dans les quatre groupes. Par ailleurs, une analyse approfondie des fondateurs régionaux a permis d'identifier un couple originaire de Baie-St-Paul qui aurait vraisemblablement introduit la mutation N288D dans la région du SLSJ. Il n'a toutefois pas été possible de cibler le ou les individus ayant introduit la mutation dans la population québécoise. Il s'agit de la première étude démogénétique ayant été réalisée sur une cohorte aussi nombreuse de cas d'hyperglycérolémie familiale.

L'asthme est reconnu comme étant l'une des maladies chroniques les plus répandues dans l'enfance et sa prévalence dans la population générale est de 5 à 10%. On le définit comme étant une maladie complexe, c'est-à-dire sous l'influence de facteurs environnementaux, ainsi que de nombreux gènes, chacun ayant une contribution variable pour chaque individu. Des groupes de chercheurs ont amorcé des études génétiques au sein de plusieurs groupes ethniques afin de documenter les bases moléculaires des différentes formes d'asthme. Ce mémoire s'inscrit dans une vaste étude qui tente d'identifier les gènes de prédisposition à l'asthme au sein d'une population à effet fondateur. Quatre polymorphismes des gènes de FceRI-B, PPAR-a et PPAR-y, identifiés lors d'études antérieures, ont été évalués dans la population du Saguenay-Lac-Saint-Jean ainsi que pour une cohorte familiale de la région métropolitaine de Québec, en fonction du phénotype asthme. Les résultats obtenus à l'aide du test de déséquilibre de liaison (TDT test) ont montré qu'il n'y a aucune association entre le variant E237G-FceRI-P et l'asthme et les conditions reliées à l'asthme. Aucun participant à l'étude ne possédait le variant I181L-FceRI-p. Cette étude a permis de démontrer que la transmission combinée des variants L162V-PPAR-a et P12A-PPAR-y semble présenter un effet protecteur en ce qui concerne l'atopie. Cette observation n'a toutefois pas été confirmée au sein de la cohorte familiale originaire du Québec métropolitain.

Ce mémoire s'inscrit au sein d'une étude génétique de l'asthme dans la population du Saguenay. L'objectif principal de ce travail est de vérifier si les familles avec une histoire familiale d'asthme et des sous-groupes d'asthmatiques atteints des conditions respiratoires reliées à l'asthme présentent des caractéristiques particulières du point de vue de la consanguinité et de l'apparentement et de vérifier la présence d'ancêtres spécifiques aux familles présentant cette maladie. Les reconstitutions généalogiques ont révélé des niveaux de consanguinité et d'apparentement moins élevés chez les cas que chez les groupes témoins. Parmi les cas, on a cependant trouvé un apparentement et une consanguinité plus élevés dans le sous-groupe des individus atteints d'hyperréactivité bronchique que dans les autres sous-groupes. L'analyse du recouvrement et de la contribution génétique a montré l'absence d'ancêtres communs spécifiques aux familles d'asthmatiques au Saguenay.

L'asthme est un syndrome clinique caractérisé par une augmentation de la réponse de la trachée et des bronches à un ensemble de stimuli. Cette maladie est reconnue comme étant un trait complexe et sa prévalence se situe entre 6 et 12% dans la population générale. Ce mémoire s'inscrit dans un vaste projet de recherche sur l'asthme qui vise à identifier certains gènes de prédisposition à l'asthme. Son objectif est de quantifier l'impact de divers facteurs environnementaux dans l'expression clinique de l'asthme ainsi que de vérifier si les effets de ces facteurs sont les mêmes au sein de deux populations provenant de différentes régions du Québec, soit la région métropolitaine de Québec et le Saguenay-Lac-St-Jean (SLSJ). Certaines différences ont été observées entre les cohortes au niveau de la sensibilisation aux animaux domestiques dont la fréquence est plus élevée chez les individus asthmatiques du SLSJ que chez ceux de la région de Québec (respectivement 81% (n = 172) et 52% (n = 94), p < 0,001). D'après une régression logistique effectuée sur les données, la présence de l'asthme au sein des deux cohortes semble liée à une histoire personnelle d'infections respiratoires. De plus, au SLSJ, l'asthme est principalement associé à la sensibilisation aux allergènes extérieurs et aux antécédents personnels d'eczéma tandis que pour la cohorte de Québec, l'exposition aux allergènes intérieurs et les antécédents personnels d'urticaire seraient les facteurs déterminants. Les résultats d'une analyse de variance ont également démontré que la sensibilisation aux allergènes extérieurs, les antécédents personnels d'infections respiratoires et la région d'origine des individus avaient un effet significatif sur le phénotype.

Reproduction de : Thèse de doctorat : Toxicologie : Metz : 1979. / Titre provenant de l'écran-titre. Notes bibliographiques. Index.

Le contrôle de l'asthme est défini comme la mesure dans laquelle les différentes manifestations de l'asthme ont été réduites ou éliminées par le traitement. Ce paramètre est un élément central dans l'évaluation des patients asthmatiques. Selon les recommandations actuelles, il doit aider le clinicien à déterminer le type et le dosage des médicaments à prescrire.Le travail réalisé au cours de cette thèse avait pour but de contribuer à l'évaluation fonctionnelle des patients asthmatiques. Ceci en particulier à propos de l'utilisation des questionnaires destinés à évaluer le niveau de contrôle de l'asthme.Dans une première étude, nous avons cherché à déterminer les degrés d'accord qu'il y avait entre cinq questionnaires de contrôle de l'asthme couramment utilisés en pratique clinique. Les résultats ont montré un degré d’accord modéré, signifiant que ces outils ne sont pas interchangeables. Par conséquent, nous conseillons d’être attentif lors de la lecture des publications qui n’utilisent pas les mêmes questionnaires.Du fait que la limitation d'activité était le seul thème commun aux cinq questionnaires étudiés, notre travail a été orienté vers l'étude de ce thème. Nous avons donc réalisé une revue de littérature approfondie destinée à décrire l'état actuel des connaissances sur la limitation des activités chez les patients souffrant d'asthme. Celle-ci à mis en évidence que le niveau de connaissance est assez faible. Ceci particulièrement à propos des liens entre ce que le patient ressent au sujet de sa limitation d’activité et la réalité de ses capacités physiques.L'objectif de la troisième partie fut donc d’étudier plus en détails ce sujet. Nous avons demandé à des patients asthmatiques exacerbés d’évaluer leurs sensations au sujet de leur limitation d'activité. Pendant ce temps, ils ont réalisés plusieurs tests fonctionnels et une actimétrie. L'analyse des corrélations entre ces différentes données a montré qu’en réponse à la question sur la limitation de l'activité, les patients ne répondent pas au sujet de leur limitation physique, mais plutôt au sujet de leur charge psychologique associé à cette contrainte.L’ensemble de ces résultats nous ont permis de conclure au sujet de l’évaluation du contrôle de l’asthme que, comme dans d’autres domaines, le choix de l’outils de mesure est tout aussi important que la compréhension de son contenu. L’étude des différentes modalités d’évaluation de la limitation d’activité des patients asthmatiques devrait donc être poursuivie afin d’optimaliser l’évaluation fonctionnelle de ce groupe de patients. / Doctorat en Sciences de la motricité / info:eu-repo/semantics/nonPublished

<p align="justify">Cette thèse traite de l'étude numérique et expérimentale du transport et de la déposition d'aérosols dans les poumons. La partie numérique du travail porte sur des simulations uni-, bi- et tridimensionnelles du comportement des aérosols dans la structure pulmonaire. Les simulations unidimensionnelles (1D) sont effectuées dans des modèles trompettes et multibranche similaires à ceux utilisés dans les études de transport et de mélange gazeux dans les poumons. Le dépôt total, le profil des dépôts le long des différentes générations de l'arbre bronchique ainsi que la dispersion de boli d'aérosols sont calculés en fonction de la taille des particules et du protocole respiratoire. Un bolus consiste en un faible volume d'aérosols inhalé sous la forme d'un pic de concentration au cours d'une inspiration d'air pur. Les résultats montrent les limitations intrinsèques liées aux modèles 1D quant à la description du transport des aérosols dans les poumons et suggèrent l'utilisation d'équations multidimensionnelles pour décrire le transport de particules. Des simulations bidimensionnelles (2D) sont alors développées pour décrire le comportement des aérosols dans un modèle représentatif de la zone alvéolaire du poumon humain. Les simulations montrent que les particules ne se déposent pas uniformément sur les parois alvéolaires des conduits mais qu'elles sont principalement localisées près de l'entrée des alvéoles et ceci principalement dans le cas de petites particules (diamètre inférieure à 0.5 mm). De plus, les résultats montrent que le traditionnel coefficient de dispersion utilisé dans l'approche unidimensionnelle ne peut pas être extrapolé dans la zone alvéolaire du poumon.</p> <p align="justify">Finalement, des simulations tridimensionnelles (3D) sont réalisées dans un modèle d'un conduit pulmonaire entouré d'alvéoles et confirment la déposition largement hétérogène des aérosols calculée dans l'étude bidimensionnelle suggérant que les concentrations locales et moyennes en aérosols peuvent être substantiellement différentes.</p> <p align="justify">Parallèlement, des données expérimentales de déposition totale et de dispersion de boli d'aérosols sont obtenues et comparées aux résultats numériques. Des indices tels que la dispersion du bolus expiré, la déposition totale ou le déplacement du mode entre les courbes de concentration des boli inspiré et expiré mesurés au niveau de la bouche ont été évalués. Des simulations numériques similaire aux tests expérimentaux sont également effectuées. Bien qu'une approche relativement simplifiée soit utilisée, il apparaît que les simulations décrivent raisonnablement bien les résultats expérimentaux.</p>

Techniques ambulatoires de diagnostic et de monitoring des troubles respiratoires liés au sommeil.Le syndrome d’apnées obstructives du sommeil (SAOS) est un trouble du sommeil très fréquent, fortement lié à l’obésité, ce qui explique sa prévalence en pleine expansion. En parallèle, la demande d’examens polysomnographiques (PSG) en laboratoire du sommeil, méthode diagnostique de référence, est en croissance. Comme l’accès à cette technique est peu aisé, de nombreux appareils simplifiés d’enregistrement de sommeil ont été récemment développés, mais restent imparfaits (mauvaise évaluation du temps de sommeil, sous-estimation de la sévérité du SAOS, faux négatifs, taux d’échec élevé) et sont d’un apport limité pour le diagnostic du SAOS. La PSG au domicile (PSG-d) est une alternative bien plus informative, permettant d’éviter nombre des désavantages rencontrés par l’usage d’appareils simplifiés. Nous l’avons dès lors étudiée pour le diagnostic du SAOS, au travers d’une étude randomisée comparant la PSG-d vs la PSG hospitalière. En termes d’efficacité diagnostique, les résultats sont excellents, avec un faible taux d’échec d’examens à domicile (4.7 vs 1.5%). Les patients préfèrent être enregistrés dans leur propre environnement où la qualité de leur sommeil est d’ailleurs meilleure. Nous avons ensuite voulu faire le point sur la littérature récente au travers d’un article de revue, en analysant les études prospectives randomisées comparant la PSG-d et au labo du sommeil. Les résultats de ces études concordent pour démontrer que la PSG-d constitue une excellente alternative aux tests réalisés à l’hôpital. Outre le SAOS, l’outil permet le diagnostic d’autres troubles du sommeil, comme les mouvements périodiques des jambes durant le sommeil, les troubles du rythme circadien, Une question restée jusqu’ici sans réponse était l’influence de la localisation du branchement des PSG-d, à l’hôpital ou à domicile. Une étude prospective randomisée nous a permis d’établir que la localisation du branchement des PSG-d n’influençait pas la qualité globale de l’examen, ce qui simplifiera l’utilisation de cet outil à l’avenir. Enfin, nous avons utilisé des techniques de télé monitoring (TM) pour contrôler, en temps réel, la qualité des PSG-d. Dans une première étude pilote, la faisabilité a été confirmée, malgré quelques difficultés techniques. Nous avons voulu appliquer la technique à une population de patients souffrant d’un syndrome coronarien aigu, incapables d’être enregistrés au labo du sommeil. Nous avons étudié la qualité du screening du SAOS par PSG vs polygraphie (PG). Les résultats se sont révélés surprenants :82% de cette population présentait des troubles respiratoires liés au sommeil, principalement centraux. La PSG était nettement plus sensible que la PG, et le TM améliorait la qualité des PSG. Chez les patients traités pour SAOS, nous avons ensuite utilisé un outil de monitoring, l’actigraphie (Act), afin d’observer, dans la vie de tous les jours, les changements de schémas de sommeil et d’activité physique engendrés par la pression positive continue (PPC). Dans un premier travail, rétrospectif, nous avons observé ces paramètres chez des SAOS avant traitement, puis au travers d’une étude prospective multicentrique, nous avons suivi 150 patients avant et après PPC, et observé chez eux une augmentation de temps de sommeil, mais pas de l’activité physique. En conclusion, nous avons démontré dans cette thèse l’intérêt clinique de deux excellents outils ambulatoires, la PSG-d et l’Act, pour la prise en charge du SAOS. Les implications potentielles sont une meilleure accessibilité diagnostique pour le SAOS, une initiation thérapeutique plus précoce et un suivi plus précis des SAOS traités, dans des conditions ambulatoires, plus confortables et plus adéquates pour les patients. / Ambulatory diagnostic and monitoring techniques for sleep disordered breathingSleep disordered breathing (SDB), including obstructive sleep apnea syndrome (OSAS), is directly related to obesity. Significant morbi-mortality is associated with OSAS, explaining the increasing demand for in-hospital polysomnography (PSG), the reference diagnostic method. As this technique is complex and time-consuming, many simplified portable monitoring (PM) devices for home sleep testing have been developed. However, the ability of PM devices to detect OSA remains limited: sleep time is not correctly assessed, OSA severity is underestimated, false negative results occur and the failure rate of the tests is high, up to 30%. Home-PSG (H-PSG) is an interesting alternative, avoiding many of these drawbacks. In the first part of this work, we studied the tool in an original study comparing H-PSG and in-lab PSG. Diagnostic efficacy was good and the failure rate low (4.7 vs 1.5%). Patients slept in their own environment and thus sleep quality was better. We were then interested by reviewing recent literature data regarding prospective randomised trials comparing H-PSG and in-lab PSG. We concluded that H-PSG is an excellent alternative for in-lab PSG, allowing not only OSA detection but also diagnosis of a large panel of other sleep disorders (periodic leg movements during sleep, circadian disorders,). As the best place to perform set-up for H-PSG remained unknown, we studied, in another prospective randomised study, the recording’s quality obtained in both settings. As no difference was observed, lab set up was found to be the simpler option for performing H-PSG. We then tested, in a prospective pilot study, real-time telemonitoring (TM) of H-PSG in order to enhance recording quality. Results were encouraging but we faced some technical problems. In a second study, we applied TM coupled with PSG to detect SDB in acute coronary syndrome, in patients too unstable to come in the sleep lab. We compared also PSG results to polygraphy (PG). Surprisingly, 82% of patients suffered from SDB. PSG was much more sensitive than PG to screen SDB in this population and TM improves recording quality. In the second part of this work, we have used actigraphy (Act) to assess sleep and physical activity in OSA patients in real-life conditions. Firstly, in a retrospective study, we documented these parameters before treatment. In a second multicentre study, we evaluated the changes in sleep schemes and physical activity under continuous positive airway pressure (CPAP) in 150 OSA patients. We observed that sleep time was increased under CPAP, but physical activity was not improved, contrarily to sleepiness and quality of life. In conclusion, we have shown through these works the clinical interest of two excellent ambulatory tools, H-PSG and Act, for OSA management. Potential clinical implications include enhanced healthcare accessibility, earlier treatment initiation and a closer follow-up of treated patients, through ambulatory tools, in a comfortable environment for the patients. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les maladies allergiques ont fortement augmenté dans les pays industrialisés depuis les années qui ont suivi la 1ère guerre mondiale. Parmi les hypothèses proposées celle de l’implémentation de l’hygiène dans l’environnement urbain et ses conséquences sur l’exposition aux agents pathogènes a été bien documentée. Comparé à la vie rurale, l’environnement urbain entraine une exposition plus faible aux microbes et à leurs constituants moléculaires tels que les endotoxines et quasi nulle aux parasites intestinaux tels que les helminthes. Au contraire, l’exposition aux allergènes de l’environnement domestique est plus importante.Dans ce travail nous avons investigué certains aspects de la réponse inflammatoire induite par les endotoxines (une molécule pro-inflammatoires des bactéries Gram négatives) et immunitaire associée aux helminthes.1/ L'exposition chronique à l'endotoxine inhalée produit des effets paradoxaux :une protection contre le développement d'allergies IgE-médiées, d'une part, et une réaction inflammatoire des voies aériennes, d'autre part. Comme les régions de la déposition bronchique et alvéolaire pourraient jouer un rôle dans ce processus, nous avons évalué la réponse inflammatoire locale et systémique après exposition à de l'endotoxine par inhalation d'aérosols de particules de dimensions différentes. Les résultats montrent une relation entre la déposition au niveau pulmonaire et l’amplitude de la réponse inflammatoire systémique.2/ Les infections parasitaires ont une relation complexe avec les maladies allergiques. Ces deux pathologies se caractérisent par une réponse immunitaire de type Th2 (impliquant éosinophiles, immunoglobulines E (IgE), interleukine (IL)-4, IL-13,IL-5, …). Cependant, certaines helminthiases protègent des maladies allergiques. Dans cette seconde partie du travail, nous avons étudié la réponse immune induite par une infection chronique par ankylostomes chez l’humain et son évolution après traitement de l’infection. Nous confirmons que la réponse immune au cours de l’infection à ankylostome est caractérisée par une augmentation des cellules T régulatrices (Treg), qui contrôlent l’amplitude de la réponse immune aux helminthes mais montrons pour la première fois que ces Treg ont un phénotype naïf et fortement immuno-suppresseur. Deux semaines après traitement de l’infection on observait également une réponse inflammatoire caractérisée par une majoration de l’IL-6 mais aussi de l’IL-4, cytokine Th2 qui joue un rôle majeur dans la production d’IgE. Ces réponses conjointes (diminution des Treg et réponse inflammatoire de type Th2) pourraient constituer une base physiopathologique pouvant expliquer l’augmentation de la prévalence des sensibilisations allergiques après traitement d’une helminthiase. Nous montrons également que l’infection par helminthes s’accompagne d’une production d’IgE reconnaissant de nombreux allergènes dont les acariens de la poussière de maison, un des allergènes respiratoires les plus fréquents et fortement inducteur d’asthme. Le mécanisme expliquant la production de ces IgE spécifiques des acariens n’est pas connu. Il pourrait s’agir d’une production polyclonale, par présentation facilitée par les IgE ou par réactivité croisée avec des antigènes parasitaires. Ces IgE n’induisaient ni sensibilisation cutanée (tests allergiques cutanés positifs), ni symptomatologie clinique et n’étaient pas capables d’induire de dégranulation des mastocytes in vitro après stimulation allergénique. Par ailleurs, ces IgE spécifiques ne reconnaissaient ni les allergènes majeurs ni des déterminants carbohydrates de type N-glycan.En conclusion, notre travail de thèse met en lumière des mécanismes potentiels par lesquels l’exposition aux agents microbiens environnementaux peut moduler les réponses immunes et protègent potentiellement des maladies allergiques. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished