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Le chémoréflexe périphérique est une des boucles réflexe contrôlant le système nerveux autonome et, de ce fait, impliquée dans le contrôle des variables respiratoires et hémodynamiques. Le système nerveux autonome présente deux parties :le système nerveux parasympathique et orthosympathique. L’activation du système nerveux orthosympathique entraine une élévation de la pression artérielle, une accélération du rythme cardiaque ainsi qu’une vasoconstriction des vaisseaux périphériques. Les chémorécepteurs périphériques détectent notamment des changements de la pression partielle en oxygène dans le sang mais sont également sensibles à de nombreuses drogues en raison de leur richesse en récepteurs. Les chémorécepteurs jouent un rôle dans la régulation de la ventilation à l’effort mais leur implication exacte reste obscure à ce jour. C’est pourquoi nous avons étudié l’implication de la boucle chémoréflexe périphérique dans la régulation de la ventilation à l’effort chez le sujet sain, en modulant sa sensibilité par l’administration de dopamine (diminution de la sensibilité des chémorécepteurs) et de digoxine (augmentation de la sensibilité des chémorécepteurs). En outre, une dysfonction du système nerveux orthosympathique et de la boucle chémoréflexe périphérique a été documentée dans de nombreuses affections dont le syndrome d’apnée du sommeil. Les patients apnéiques du sommeil présentent une sensibilité accrue des chémorécepteurs périphériques et un taux plasmatique élevé d’ET. Nous avons tenté d’éclaircir le lien entre les deux. Les principales observations qui ressortent de nos études sont :1. Une réduction ou augmentation de la sensibilité des chémorécepteurs périphériques entraine respectivement une diminution ou une augmentation de la réponse ventilatoire à l’effort sans altérer les capacités aérobies chez le sujet sain. 2. La contribution des chémorécepteurs périphériques dans le contrôle de la réponse ventilatoire à l’effort reste modeste. 3. L’endothéline contribue à l’élévation de la PAS en réponse à l’hypoxie aiguë chez des patients présentant un syndrome d’apnée du sommeil sévère. Ceci n’est pas dû à une moindre activation chémoréflexe par le bosentan. L’endothéline ne semble par conséquent pas participer au contrôle chémoréflexe chez les patients ayant un SASO. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

L’essor de la statistique en médecine est l’ultime étape de la quête d’une médecine scientifique poursuivie tout au long de l’histoire de la discipline. Cette méthodologie de production des preuves médicales est reconnue par tous comme un gage de qualité justifiant les prises de décisions médicales au niveau individuel et collectif.Initialement, le concept est une démarche pédagogique prônant l’autonomie de chaque praticien dans la recherche, l’analyse critique et l’application personnalisée des preuves disponibles. La démarche rejette le dogmatisme médical. Ce concept a été et demeure largement controversé. Pour autant, il a rapidement traversé les frontières pour devenir une exigence déontologique et juridique au risque d’une dérive normative.La priorité laissée à la qualité méthodologique des preuves médicales au détriment de leur applicabilité en vraie-vie pose question.L’hypothèse de ce travail est qu’il existe, aux différentes étapes du circuit de la preuve médicale, des biais cognitifs et/ou méthodologiques qui peuvent impacter l’exercice pertinent de la médecine malgré son alibi scientifique.Au travers de l’exemple des maladies respiratoires chroniques, ce travail épistémologique se propose de caractériser la preuve médicale. Il décompose le circuit de la preuve médicale pour analyser sa méthodologie de production, ses sources, vecteurs et cibles de diffusion, les conséquences de l’implication des agences réglementaires et de l’Etat dans son applicabilité mais aussi les biais cognitifs auxquels sont soumis médecins et patients. Il vise à déterminer avec transparence sur quelles preuves la médecine se fonde pour en permettre une utilisation pertinente. / The use of statistics in medicine is the final step for the development of scientific medicine pursued throughout the history of the discipline. This method of production of medical evidence is recognized by healthcare professionals, drug manufacturers and political institutions as a pledge of quality that justifies medical decision-making at the individual and collective levels. Initially, the concept is an educational approach advocating the autonomy of each practitioner in bibliographic research and critical appraisal of available evidence for their use in the context of personalized medicine. The approach rejects medical dogmatism. This concept has been and remains largely controversial. However, it has quickly become a deontological and legal requirement that could drift back to dogmatism. The priority given to the methodological quality of medical evidence while poor attention is paid to its real-life applicability raises concerns. In this work we hypothesize that, from the production to the use of medical evidence there are cognitive and/or methodological biases that may alter the relevance of medicine practice despite its scientific alibi. Through the example of chronic respiratory diseases, this epistemological work aims at characterizing the medical evidence. To do so, we analyzed its production methodology, the sources, vectors and targets for dissemination, the consequences of the involvement of regulatory agencies and governments in its applicability and the cognitive biases that may apply to physicians and patients. It aims at determining transparently on what type of evidence medicine is based to enable its relevant practice.

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Cette thèse a pour but de présenter une solution permettant d’identifier et de comparer différents profils de piégeage aérique chez des patients asthmatiques. L’asthme se décrit comme l’atteinte des voies aériennes en réponse à une irritation. Les réactions mécaniques associées à cette stimulation affectent le flux expiratoire en réduisant la lumière des bronches, et engendrent une exacerbation. La réduction du flux d’air entraine, lors de l’expiration, l’apparition de régions d’air piégé non expiré, phénomène appelé trappage aérien. Les facteurs déclencheurs ou d’aggravation sont bien connus, mais les mécanismes sous-jacents à l’irritation sont complexes et méconnus, le poumon étant un organe complexe et interne. Le travail présenté ici a pour but premier de rechercher l’existence de profils de trappage différents, correspondant à des sensibilités spécifiques de l’arbre bronchique entre patients. Nous avons également cherché à associer une dimension clinique aux profils de trappage. Pour cela, le travail se base sur des données de scanners de patients recueillis au cours d’un test de réactivité bronchique, permettant de capturer l’évolution de l’obstruction des voies respiratoires. Le modèle statistique mis en place consiste à comparer le profil normalisé de trappage de chaque patient. Ce profil est issu d’un parenchyme pulmonaire segmenté, complété dans un espace aux propriétés mathématiques permettant une analyse. Dans cet espace, les profils de trappage sont caractérisés par la distribution de leurs proches voisins. Cela permet d’obtenir pour chaque image une représentation locale de la distribution du trappage. L’estimateur de cette distribution est normalisé par une distribution théorique sous condition d’uniformité, permettant une comparaison entre les patients. Pour finir, une classification en B-splines des profils de distribution normalisée et faite par la méthode non supervisée de Ward, permettant d’obtenir des profils similaires de trappage. Ces profils sont ensuite comparés aux observations cliniques. / This thesis presents a solution for comparing and identifying air trapping profiles among asthmatic patients. Asthma is defined as a narrowing of the airways following irritation. The mechanical reactions associated with irritation affect the expiratory flow by reducing the bronchial lumen, and thus causing exacerbation. This air flow reduction leads to the non-evacuation of air from certain regions of the lung upon expiration, a phenomenon named air trapping. Though triggers are well known, the mechanisms underlying the irritation are complex and poorly understood, the lung being a complex internal organ. This work is primarily intended to detect and describe different trapping profiles which correspond to specific sensitivities of the bronchial tree between patients. We also sought to associate a clinical data with trapping profiles. This work is based on data from patient scans collected during a bronchial reactivity test designed to capture the evolution of airway obstruction. The statistical models consists of comparing trapping profiles in a standardized way. Such profiles are derived by isolating pulmonary parenchyma on CT images, then generating a data space with mathematical properties enabling analysis. In this space, trapping profiles are characterized by the distribution of their nearest neighbors. This makes it possible to obtain for each image a local representation of the trapping distribution. The estimator of this distribution is standardized by a theoretical uniform distribution, which further renders between-patient comparisons possible. Finally, a B-spline classification of standardized distribution profiles using Ward's unsupervised method was performed. These grouped profiles were then compared to clinical observations.

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Bronchiolitis obliterans syndrome (BOS), a form of chronic lung allograft dysfunction, represents a major cause of mortality after lung transplantation. This disease is associated with a progressive fibro-obliteration of small airways (known as obliterative bronchiolitis) which leads to respiratory impairment and graft failure. The mechanisms behind airway occlusion remain unclear, and no curative treatment is available at the moment. Myofibroblasts are considered central effectors in this fibrotic process, but their origin is controversial. They can arise either from donor cells (resident fibroblasts and epithelial cells) or recipient cells (bone marrow-derived cells).The purpose of this project was to identify the precursors of mesenchymal cells responsible for post-transplant airway fibro-obliteration. Lineage-tracing tools were used to track or deplete potential sources of myofibroblasts in the heterotopic tracheal transplantation model, which produces a surrogate of obliterans bronchiolitis. Confocal analysis showed that myofibroblasts in the allografts were mostly recipient-derived, even though immunosuppression with tacrolimus induced a mild increase of donor-derived myofibroblasts. Occasional epithelial-to-mesenchymal transition was detected, but only in tacrolimus-treated recipients. On the other hand, fate-mapping techniques demonstrated that myeloid cells gave rise to the majority of mesenchymal cells in occluded airways. Accordingly, specific ablation of Cx3cR1+ mononuclear phagocytes significantly decreased allografts fibrosis. In parallel, single-cell RNA-sequencing unveiled surprising similarities between myeloid-derived cells (i.e. fibrocytes and macrophages) from the allografts and both murine and human samples of pulmonary fibrosis. Finally, analysis of BOS lesions from transplanted patients allowed us to translate our results to a clinical level. Indeed, confocal microscopy revealed that myofibroblasts expressing the macrophage marker CD68 were increased in BOS explants when compared to controls, and their numbers seemed correlated with the intensity of fibrosis.Collectively, these findings indicate that recipient mononuclear phagocyte system constitutes a clinically relevant source of mesenchymal cells infiltrating the airways after allogeneic transplantation. Therefore, therapies targeting migration and differentiation of mononuclear phagocytes and fibrocytes could prevent fibrotic remodelling of small airways and improve long-term outcomes after lung transplantation. / La bronchiolite oblitérante (bronchiolitis obliterans syndrome, BOS), une forme de dysfonction chronique du greffon, représente une des majeures causes de mortalité après transplantation pulmonaire. Cette pathologie est associée à une oblitération progressive et irréversible des petites voies aériennes par de la fibrose, qui mène à une perte de fonction respiratoire jusqu’à la défaillance du greffon. Les mécanismes impliqués dans la fibroproliferation ne sont pas encore bien compris, et il n’existe pas de traitement efficace de la BOS à l’heure actuelle. Les myofibroblastes joueraient un rôle majeur dans le développement de la fibrose, mais leur origine reste controversée. Ils pourraient dériver des cellules du donneur (fibroblastes in situ ou cellules épithéliales) ou bien du receveur (à partir de la moelle osseuse). L’objectif de cette étude était d’identifier les précurseurs des cellules mésenchymateuses responsables de l’obstruction des voies aériennes après transplantation allogénique. Nous avons utilisé des techniques de lineage tracing pour identifier les sources potentielles de myofibroblastes dans un modèle de transplantation hétérotopique de trachée, lequel permet d’obtenir une maladie fibro-oblitérante du greffon qui simule histologiquement la bronchiolite oblitérante. Les analyses par microscopie confocale ont montré que les cellules du receveur constituent la source principale de myofibroblastes dans les allogreffons, malgré une faible augmentation de la proportion de cellules mésenchymateuses dérivées du donneur lors du traitement immunosuppresseur. En plus, une minime fraction de myofibroblastes d’origine épithéliales a également été détectée, mais seulement dans les greffons traités par tacrolimus. D’autre part, nous avons établi que la lignée myéloïde produit la plupart des cellules mésenchymateuses détectés dans les voies aériennes oblitérées. Par ailleurs, la délétion spécifique de phagocytes mononucléaires Cx3cR1+ était associée avec une diminution significative du nombre de myofibroblastes et de la fibrose endoluminale dans les allogreffons. En parallèle, l’utilisation des techniques de séquençage en single cell a permis de révéler des ressemblances inattendues entre des populations de cellules d’origine myéloïdes (macrophages et fibrocytes) retrouvés dans les greffons et celles impliqués dans le développement de la fibrose pulmonaire chez l’homme et la souris. In fine, l’analyse par microscopie confocale des lésions pulmonaires de patients atteints de BOS nous a permis de transposer en clinique nos résultats expérimentaux. En effet, nous avons observé que la fraction de myofibroblastes positifs pour le CD68, un marqueur typiquement exprimé par les macrophages, était significativement augmentée dans les greffons avec bronchiolite oblitérante par rapport aux contrôles. De plus, leur nombre était corrélé avec la sévérité de la fibrose. L’ensemble de ces résultats indique que le système phagocytaire mononuclée constitue une source significative de cellules mésenchymateuses et contribue à la fibro-oblitération des voies aériennes après transplantation. L’utilisation de thérapies ciblant la migration et la différenciation des phagocytes mononuclées et des fibrocytes pourrait bloquer la destruction du greffon pulmonaire et améliorer la survie à long terme des patients transplantés. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Depuis une vingtaine d'années, l'accès aux connaissances médicales est un enjeu majeur pour les professions de santé comme pour le grand public. Les limites actuelles des outils de traitement de l'information ne proviennent pas de leurs performances pour stocker et traiter rapidement des gros volumes, mais de leur incapacité à prendre en compte les spécificités des vocabulaires métier des utilisateurs. Le développement de ressources terminologiques et ontologiques pour faciliter l'usage des terminologies nationales et internationales, disponibles notamment dans le domaine de la médecine, revêt par conséquent une importance particulière. Il faut également souligner la pertinence de telles recherches dans la mouvance des Sciences et Technologies de l'Information et de la Communication, dans le cadre de la société de l'information et dans le contexte du Web sémantique. <br />Dans ce contexte, notre réflexion a porté sur la collecte, l'organisation, la représentation et la formalisation des connaissances en médecine, tout particulièrement, dans le domaine de la pneumologie. Nous avons été amenés à considérer le problème dans son ensemble, afin de comprendre les mécanismes qui sous-tendent la constitution de ressources terminologiques et ontologiques à partir de textes. Nous avons également considéré chaque tâche séparément, afin de proposer, pour chaque étape, si ce n'est une solution, au moins un savoir-faire personnel susceptible d'apporter des éléments de réponse. L'objectif principal de cette thèse consiste à mettre au point une ontologie dans le domaine de la pneumologie pour faciliter, d'une part, l'aide au codage médico-économique des pathologies et, d'autre part, la représentation des connaissances pertinentes relatives au patient, dans ce domaine de spécialité. Nos recherches couvrent l'ensemble du cycle de vie d'une ontologie, de la mise au point d'une méthodologie de construction à partir de textes à son utilisation dans un système opérationnel. Nous contribuons aux recherches dans les domaines de l'Ingénierie des connaissances et de l'Informatique médicale. <br />La méthode de travail adoptée est une démarche expérimentale ascendante qui consiste à partir des problématiques concrètes rencontrées pour aller vers la résolution des questions scientifiques sous-jacentes. Selon cette démarche, nous avons tout d'abord cerné les besoins des pneumologues en termes de représentation des connaissances. Ensuite, nous avons mis au point une méthodologie, destinée à l'ingénieur des connaissances, fondée sur la méthode ARCHONTE définie par B. Bachimont. L'enchaînement des processus d'extraction, de sélection et de choix des candidates termes du domaine ainsi que l'aide fournie par les patrons lexico-syntaxiques pour renseigner les principes différentiels la rende relativement facile d'emploi (ou moins difficile qu'une autre) pour un ingénieur des connaissances. L'ontologie construite compte à ce jour 2260 concepts primitifs. Enfin, nous avons développé un outil de codage semi-automatique proposant deux types de codages : (1) un codage médical qui représente graphiquement les informations pertinentes relatives aux pathologies du patient et qui, à terme, servira de descripteur pour indexer intelligemment les comptes rendus d'hospitalisation ; (2) un codage médico-économique pour lequel nous obtenons un rappel de 80% et une précision de 87%. Nos résultats concernant l'ontologie et l'outil nous encouragent à poursuivre nos recherches et à améliorer les solutions proposées.

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