Le concept de syndrome métabolique correspond à une association non fortuite chez un individu d'une obésité abdominale, d'une hyperglycémie, d'une hypertriglycéridémie, d'une hypoalphalipoproteinémie (faible taux de HDL-cholestérol) et d'une hypertension artérielle. La détection de sujets présentant ce syndrome permet d'identifier des individus à haut risque cardiovasculaire. Le syndrome métabolique est un désordre complexe et multifactoriel dont l'origine est due à l'interaction entre facteurs génétiques et environnementaux. Dans le but d'identifier de nouveaux facteurs de susceptibilité génétique aux phénotypes du syndrome métabolique, nous nous sommes intéressés à la variabilité génétique commune des gènes codant les récepteurs nucléaires LXRs (liver X receptor) ainsi qu'à la famille de protéines plasmatiques ANGPTLs (angiopoietin-like proteins) dans des études de population d'adultes (MONICA) et d'adolescents (HELENA) (n=1200 chacune). Nous avons mis en évidence une association entre le polymorphisme rs11039155 du gène codant LXRalpha et une diminution de 30% du risque de syndrome métabolique dans les échantillons MONICA Lille et Toulouse. De plus, ce polymorphisme est associé à une augmentation de la concentration plasmatique en HDL-cholestérol (Legry et al 2008). Nous n'avons pas détecté d'impact significatif de ce polymorphisme sur l'expression du gène codant LXRa ou de son gène cible ATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1) dans des cultures primaires de macrophages humains. Cependant, l'impact de ce polymorphisme sur la concentration plasmatique en HDL-cholestérol a été confirmé dans l'étude HELENA. Concernant le gène codant LXRbeta, le polymorphisme rs17373080 est associé à une augmentation de 26% du risque d'obésité dans les études MONICA Lille et Toulouse et de 59% du risque de surpoids dans HELENA. Des études fonctionnelles de transfection cellulaire suggèrent que ce polymorphisme pourrait moduler l'expression de LXRbeta in vitro. Nous avons également étudié la variabilité génétique commune de ANGPTL3, 4 et 6, protéines impliquées dans la régulation du métabolisme énergétique. Le polymorphisme rs11207997 de ANGPTL3 est associé à une diminution des taux de HDL-cholestérol et d'ApoA1 dans les études MONICA Lille et HELENA. Par ailleurs, le polymorphisme rs4076317 de ANGPTL4 est associé à une augmentation de l'adiposité dans les études MONICA Lille et HELENA (Legry et al, soumis). De plus, nous avons analysé la variabilité génétique de ANGPTL6. Après avoir évalué la fréquence de 17 polymorphismes génétiques dans une centaine d'individus pris au hasard, nous avons montré que 4 polymorphismes (rs6511435, rs8112063, rs11671983 et rs15723) couvrent plus de 95% de la variabilité génétique connue de ANGPTL6. Le polymorphisme rs8112063 est associé à une diminution de la glycémie dans les études MONICA Lille, Toulouse et Strasbourg combinées. De plus, le polymorphisme rs6511435 est associé à une légère augmentation (20%) du risque de syndrome métabolique dans ces populations (Legry et al 2009, sous presse). Enfin, nous avons confirmé l'impact du polymorphisme rs9939609 du gène FTO (fat-mass and obesity-associated) sur le risque d'obésité (+29%) et de diabète de type 2 (+45%) dans les études MONICA Lille, Toulouse et Strasbourg (Legry et al, sous presse). En conclusion, ces résultats suggèrent un impact non négligeable de la variabilité génétique des gènes codant les LXRs et les ANGPTLs dans la détermination du profil gluco-lipidique et de la masse grasse ainsi que le risque de syndrome métabolique chez l'Homme

Les premières mutations causatives d'obésité dans le gène du récepteur 4 aux mélanocortines ont été identifiées en 1998. Depuis lors, MC4R a suscité un intérêt constant dans l'étude de l'obésité monogénique. C'est aujourd'hui la forme la plus commune d'obésité monogénique. En 2004, un variant rare non synonyme a été associé avec une diminution du risque d'obésité.<br />L'étude approfondie de 25 familles tri-générationnelles porteuses de mutations pathogéniques de MC4R nous a permis de constater que la pénétrance des mutations est dépendante des générations (40% chez les grands-parents, 60% chez les parents et 78% chez les enfants, p=0,032). De plus, 50% des adultes non obèses à 20 ans sont devenus obèses de classe III (IMC≥40 kg/m²) à 45 ans. Les pressions de l'environnement obésogénique moderne peuvent expliquer ces deux phénomènes. En contrepartie, les mutations de MC4R ont le même effet quel que soit l'environnement socio-éducatif.<br />Au cours de ce séquençage extensif, nous avons constaté que MC4R possède 3 variants rares. Le génotypage de ces variants chez 16800 individus européens de 10 cohortes différentes nous a permis de montrer l'association négative d'un second variant rare de MC4R avec l'obésité. En effet, le variant I251L diminue le risque d'obésité dans une large étude cas-contrôle française (OR=0,42 ; 95CI 0,25-0,73 ; p=0,001) et dans 3 études de cas-contrôle de réplication. Ce variant est sous-transmis aux enfants dans des familles avec obésité (23,3%, p=0,003). Il est associé avec une diminution de 0,76 DS du z-score d'IMC dans ces familles et de 0,35 DS dans des familles de population générale. Dans la population générale adulte, il est associé avec une diminution de 0,7 kg/m². Deux méta-analyses ont confirmé l'association négative du précédent variant V103I et du nouveau variant I251L avec l'obésité.<br />La nouvelle technologie des puces à ADN et les études d'association génome-entier ont identifié deux locus dont les polymorphismes sont associés avec le risque d'obésité. Le premier locus est situé dans le premier intron du gène FTO dont la fonction et le rôle sont encore méconnus. Le second locus est situé à 188 kb en aval de la séquence codante de MC4R.<br />Nous avons testé l'effet du rs1421085 de FTO et du rs17782313 de MC4R sur les troubles du comportement alimentaire dans trois cohortes d'obèses et deux cohortes de population générale. Le rs1421085 n'est associé avec aucun trouble dans aucune cohorte. Par contre, le rs17782313 est associé avec le grignotage chez les enfants obèses français (p=0,01), les adultes obèses suisses (p=0,04) et les adolescents finlandais (p=0,04). Il est également associé avec une augmentation du score de faim de Stunkard chez les adultes obèses français (p=0,02) et avec une tendance des enfants obèses français à ingérer de grandes quantités d'aliments pendant les repas (p=0,04).<br />Dans les populations générales d'adolescents finlandais et d'adultes français, les deux polymorphismes ont un effet additif sur l'obésité, l'IMC et la masse grasse : les porteurs de 3 ou 4 allèles à risque ont une susceptibilité 3 fois supérieure à celle des individus ne portant aucun allèle à risque de devenir obèses durant l'enfance. Un faible niveau d'activité physique accentue les effets du rs1421085 (p=0,01) tandis que le rs17782313 montre une interaction avec le sexe : l'association est plus significative chez les hommes que chez les femmes.<br />En résumé, les résultats obtenus au cours des études de MC4R et FTO montrent surtout l'impact de l'environnement aussi bien sur des polymorphismes que sur des mutations monogéniques, ce qui place la prise alimentaire et l'activité physique au coeur des préoccupations des médecins en charge de patients obèses.

La diversité des organismes est essentielle pour leur capacité à évoluer et s'adapter aux variations environnementales. De ce fait, déterminer les facteurs responsables de l'origine de cette diversité ainsi que de la maintenance de la variabilité génétique observée reste un objectif fondamental en recherche. L'objectif de cette thèse était de comprendre les facteurs évolutifs maintenant le polymorphisme neutre. L'influence des processus évolutifs tels que la sélection naturelle et la dérive génétique étant complexes, nous avons combiné des approches complémentaires expérimentale et théorique. Le système expérimental utilisé, la bactérie Escherichia coli et l'amibe sociale Dictyostelium discoideum nous a permis d'étudier dans un premier temps la variabilité naturelle des interactions existant entre les deux espèces. Dans une seconde partie, nous avons étudié les traits bactériens impliqués dans cette variabilité. Nous avons montré que les bactéries portant des facteurs de virulence sont plus résistantes à la digestion des amibes, ce qui est en accord avec l'hypothèse de coïncidence évolutive des facteurs de virulence. Le deuxième volet de cette thèse concerne les aspects de génétique des populations de ce système. La troisième partie de notre expérimentation était de suivre les variations temporelles des fréquences alléliques de populations bactériennes comportant un marqueur neutre, durant 300 générations et sous quatre conditions environnementales : avec ou sans structuration spatiale et avec ou sans facteur biotique. Nous avons observé que les variations des fréquences alléliques observées étaient compatibles avec la dérive génétique. L'objectif du modèle théorique a été dans un premier temps d'étudier les effets de la stochasticité démographique sur les probabilités de fixation d'un nouvel allèle neutre arrivant dans une population résidente ainsi que sur le temps de fixation. La probabilité de fixation ainsi que le temps de fixation sont modifiés par les effets stochastiques lorsque l'on compare nos modèles à taille de population fluctuantes à un modèle à taille de population constante tel que le modèle de Moran.

Face au problème de la surcharge d'information, le filtrage collaboratif a pour principe d'exploiter les évaluations que des utilisateurs ont faites de certains documents, afin de recommander ces mêmes documents à d'autres utilisateurs proches de lui, et sans qu'il soit nécessaire d'analyser le contenu des documents. C'est ainsi qu'émerge la notion de communauté, définie comme un groupe de personnes qui partagent en général les mêmes centres d'intérêt. De notre point de vue, la problématique du filtrage collaboratif consiste à gérer de façon intelligente des communautés puisque, selon son principe de base, la qualité des recommandations dépend fondamentalement de la qualité des communautés formées par le système.<br />Le premier aspect de la gestion des communautés à étudier est la capacité des utilisateurs à percevoir des communautés. D'une part, la perception des communautés permet d'améliorer la confiance des utilisateurs dans les recommandations générées à partir de ces communautés, et par conséquent de les motiver à fournir des évaluations sur lesquelles appuyer la formation des communautés pour le filtrage collaboratif. D'autre part, cette capacité autorise les utilisateurs à explorer d'autres communautés potentiellement intéressantes.<br />Le second aspect à prendre en compte est les informations sur lesquelles appuyer la formation des communautés. On voit dans la réalité qu'une personne reçoit souvent toutes sortes de recommandations intéressantes de ses proches, de ses collègues de travail, etc. Nous émettons donc l'hypothèse que la multiplicité des critères pour former des communautés, incluant profession, centres d'intérêt, historique des évaluations, etc., peut être exploitée pour enrichir les recommandations générées pour un utilisateur.<br />Enfin, les communautés d'un utilisateur évoluent au cours du temps. En raison de la multiplicité des critères, la qualité du positionnement des utilisateurs au sein des communautés est conditionnée par la qualité des valeurs données pour chaque utilisateur à chaque critère. Certains critères demandent beaucoup d'efforts de la part des utilisateurs, et peuvent être coûteux également pour le système, d'où des difficultés à positionner les utilisateurs dans des communautés.<br />Ainsi, pour la gestion des communautés dans un système de filtrage collaboratif, nous proposons le modèle des espaces de communautés qui présente les caractéristiques suivantes : gestion des communautés explicites, formation multiple des communautés selon divers critères et stratégie de positionnement des utilisateurs au sein des communautés.<br />L'intégration de notre modèle des espaces de communautés dans un système de filtrage collaboratif permet donc d'améliorer l'exploitation des communautés formées à partir des critères disponibles dans les profils des utilisateurs. Nous présentons la plateforme du filtrage collaboratif COCoFil2 comme la mise en œuvre du modèle proposé ainsi que nos travaux de validation sur un jeu de données réelles.

Ce travail concerne la recherche de nouveaux matériaux à base de bismuth à propriétés spécifiques plus performantes, ou l'amélioration de propriétés de matériaux connus telles que la conduction ionique pour leur intérêt, en particulier dans le domaine énergétique. Dans le système Bi2O3-PbO-V2O5, notre travail a porté tout d'abord sur le domaine riche en bismuth. La structure du composé PbBi6V2O15 a été déterminée. Le problème de discernement par diffraction X de Bi3+ et de Pb2+ a été abordé par le remplacement du plomb par d'autres cations M2+ tels que Sr2+, Ca2+ et Cd2+. Les déterminations structurales sur monocristaux ont révélé des solutions solides. Partant de la structure connue Pb5Bi18V4O42, le remplacement du Pb par Sr, Ca et Cd a abouti à de nouvelles phases cristallines non stoechiométriques. Il s'agit dans ces différents cas de surstructures dérivées de Bi2O3-δ.<br /> L'étude s'est prolongée au sein du binaire BiVO4-nPbO. Une transition de phase α→β a été caractérisée pour le terme n=1, PbBiVO5. Les structures des cristaux «maclés» ont été résolues à l'ambiante et à 530°C. PbBiPO5 subit une transition analogue. PbBiAsO5 cristallise dès l'ambiante dans la forme β.<br /> Pb2BiVO6 (n=2) subit plusieurs transitions structurales α, β et δ. Les structures des formes α et β ont été déterminées sur monocristal ; la résolution de la structure de β a nécessité l'emploi d'un formalisme 4D. Deux nouvelles formes α' et δ' ont été obtenues par substitution du V par Mn ou P. Leurs structures découlent des phases α à l'ambiante, et δ à 680°C. La conductivité électrique des matériaux a été étudiée et des corrélations propriétés de conduction - caractéristiques structurales proposées.

Les cytochromes P450 (CYP) sont des enzymes dont le rôle principalement connu est la détoxification. Cependant, leur activité peut conduire à la formation de métabolites ayant des effets pharmacologiques, toxicologiques ou physiologiques. Depuis quelques années, le rôle des cytochromes P450 dans le métabolisme de l'acide arachidonique est bien décrit. Parmi les métabolites produits lors de cette biotransformation, les acides epoxyeicosatriènoïques (les EETs) et les acides hydroxyeicosatetraènoïques (les HETEs) occupent une place importante dans la régulation du tonus vasculaire. Ainsi les EETs ont des propriétés vasodilatatrices tandis que les HETEs ont des propriétés surtout vasoconstrictrices. Au cours de ce travail, nous avons étudié l'expression de certains cytochromes P450 dans les veines saphènes humaines et nous avons caractérisé le profil d'expression de ces enzymes dans différents types cellulaires contenus dans les parois vasculaires. Nous avons montré que l'expression de la plupart des cytochromes P450, notamment CYP1B, CYP2C, CYP2E1, CYP2J2 et CYP3A, était augmentée dans les échantillons de veines variqueuses humaines. Nous avons ensuité étudié dans une lignée de cellules endothéliales humaines (EV304) et une lignée d'hépatomes d'origine humaine (HepG2), la régulation par quelques statines de certains cytochromes P450, dont les CYP2C, occupant une place importante dans le régulation de l'homéostasie vasculaire. Les statines sont des molécules utilisées dans le traitement de l'hypercholestérolémie, présentant des effets pleïotropiques, notamment sur l'état vasculaire. Nous avons observé que l'atorvastatine était la molécule ayant le plus d'effet sur l'expression des cytochromes P450 2C8, 2C9, 2J2, 3A5 et 3A7. En effet, cette molécule diminue l'expression des différents cytochromes P450 dans les cellules ECV304 alors qu'elle augmente leur expression dans les cellules HepG2. les statines influencent également l'expression de deux types de récepteurs nucléaires impliqués dans la régulation des cytochromes P450. Ainsi, la fluvastatine, augmente l'expression des récepteurs nucléaires CAR et PXR. Enfin, nous avons étudié l'effet du polymorphisme d'un cytochrome P450 de la famille 2C sur la pression sanguine et sur les marqueurs inflammatoires des pathologies cardiovasculaires. Nous avons observé que les valeurs de pressions sanguines ne variaient pas en fonction du polymorphisme de CYP2C19. En revanche, les taux plasmatiques d'interleukine-6 sont plus élevés chez les porteurs de l'allèle muté CYP2C19*2. De la même façon, les concentrations plasmatiques des paramètres lipidiques tels que les triglycerides sont plus élevés chez les mêmes sujets.<br /> Ainsi, une modification de l'expression des cytochromes P450 peut jouer un rôle dans la pathologie variqueuse et dans la pathologie vasculaire à composante inflammatoire. Cette expression peut être modulée par les statines. Enfin, le polymorphisme CYP2C19*2 est corrélé avec la composante inflammatoire des pathologies vasculaires probablement par l'intermédiaire des métabolites de l'acide arachidonique. Ces résultats posent alors la question de la modulation de la production des molécules vaso-actives issues de l'acide arachidonique dans les pathologies vasculaires et d'éventuels traitements par les molécules inhibitrices de l'HMGCoA réductase ou par des inhibiteurs de cytochromes P450.

Nous étudions les propriétés, en particulier la terminaison, des systèmes de types dépendants pour le lambda-calcul et la réécriture.

Reproduction de : Thèse de doctorat : Sciences des matériaux : Lille 1 : 2006. / N° d'ordre (Lille 1) : 3947. Résumé en français et en anglais. Titre provenant de la page de titre du document numérisé. Bibliogr. à la suite de chaque chapitre.

Reproduction de : Thèse de doctorat : Sciences des Matériaux : Lille 1 : 2004. / N° d'ordre (Lille 1) : 3533. Résumé en français. Titre provenant de la page de titre du document numérisé. Bibliogr. à la suite de chaque chapitre.

Les CBFs représentent une famille de gènes impliqués dans le mécanisme de résistance de la plante au gel. Chez le blé hexaploïde, Badawi et ses collègues (2007) ont trouvé 37 gènes CBFs qui représentent 15 groupes de gènes différents avec 1 à 3 copies. Ces gènes ont été classifiés en 10 sous-groupes différents en fonction de la structure secondaire de leurs protéines. Les analyses phylogénétiques et bioinformatiques révèlent que le blé hexaploïde pourrait avoir plus de 25 groupes de gènes CBF. Nous avons poursuivi l'isolation de gènes CBF afin d'identifier le répertoire complet de cette famille chez le blé hexaploïde tolérant au gel, Norstar. Nous avons identifié 65 gènes CBF chez le blé. L'analyse phylogénétique des séquences nucléotidiques codant pour le domaine AP2 et la signature CBF révèlent que le blé contiendrait 27 groupes de gènes (avec 1 à 3 homéologues chacun provenant des 3 génomes du blé hexaploïde). L'analyse de leur structure secondaire montre qu'il est possible de classer les protéines CBF en plus de 10 sous-groupes pouvant posséder des fonctions différentes ou complémentaires. De plus, la séquence/structure de plusieurs copies (homéologues) CBF chez le blé hexaploïde dévie de celle conservée dans les autres membres du groupe suggérant que ces protéines peuvent représenter des produits de gènes sub optimaux. Ceci pourrait avoir un impact sur l'activité de ces CBF et affecter la régulation des gènes COR et le développement de la tolérance au gel. En tout, Norstar possède 2 pseudogènes CBF exprimés et 24 des 64 protéines analysées peuvent être considérés comme sub optimales. La présence d'un QTL a déjà été associée avec des gènes CBF chez le blé et l'orge. Comme les CBF peuvent être à la base de cet important phénotype, une hypothèse plausible pour expliquer leur contribution pourrait être que les gènes CBF possèdent des différences moléculaires au niveau des régions codantes qui influencent l'activité biologique des CBF exprimés. Afin de vérifier cette possibilité, nous avons comparé les régions codantes des gènes CBF du cultivar d'hiver Norstar à celles de deux cultivars de printemps, Chinese Spring et Manitou. Les résultats montrent que les deux cultivars de printemps possèdent aussi deux pseudogènes CBFIIIc-13.1 et CBFIVd-B22 mais le contenu et la nature des gènes optimaux et sub optimaux varient. Parfois le gène CBF chez le cultivar de printemps possède une séquence qui est plus proche d'une séquence consensus que celle provenant du cultivar d'hiver Norstar comme observé pour CBFIIId-24.2b, et parfois la séquence dévie du consensus comparativement à celle du cultivar Norstar comme observé pour TaCBFIVb-20b. La présence d'haplotypes différents chez le blé suggère que certains allèles peuvent coder pour des protéines CBF plus optimales au niveau de leur activité biologique et d'autres moins optimales. Il sera important d'étudier l'activité des protéines codées par ces haplotypes afin d'évaluer les variantes qui seraient les plus aptes à être combinés dans un génotype afin d'augmenter la régulation positive du développement de la tolérance au gel. Cette information pourra être utilisée par les sélectionneurs lors de croisements de divers génotypes de blé afin de produire des plantes plus tolérantes au gel. ______________________________________________________________________________