There is a growing consensus, based on several converging lines of evidence, which suggests schizophrenia is the product of a developmental insult occurring in the late 2 nd or early 3 rd trimester. Additionally, it has been observed that adults who abuse the noncompetitive NMDA antagonist PCP present with symptoms that mimic schizophrenia, such as hallucinations, formal thought disorder, delusions, unstable or flattened affect, social withdrawal, and impaired cognition. Thus, several labs have attempted to use early postnatal PCP administration in rodents as a drug model of schizophrenia. The current study investigated the cognitive effects of early postnatal PCP administration in C57BL/6 mice. Mouse pups received daily administrations of either 10.0 mg/kg PCP or saline on postnatal (PN) days 5-15. After weaning, pups were assessed in locomotor activity, a reference memory task in the Morris water maze, and a spatial delayed alternation task in the T-maze. Additionally, pups were subjected to a pharmacological challenge with PCP in the delayed alternation task. In males, No significant differences were detected between PCP- and saline-treated animals in locomotor activity. However, in the reference memory task, PCP-treated males had significantly longer path lengths, and displayed a non-significant trend towards increased thigmotaxia. Furthermore, males treated with PCP displayed significantly reduced accuracy in the working memory task without differences in choice latency, and were more sensitive to the acute effects of PCP than saline controls. Finally, these deficits were associated with a 29% increase in NR1 subunit expression in the hippocampus. Interestingly, PCP-treated female mice were not significantly different from saline-treated controls in locomotor activity, reference memory task performance, or delayed alternation performance, did not have a significantly different reaction to pharmacological challenge with PCP in the delayed alternation task, and did not demonstrate any changes in NR1 subunit expression. The present study provided the first evidence that early postnatal PCP administration in C57BL/6 mice can produce selective memory pairments. However, this effect was limited to the male mice, suggesting that the female mice were protected somewhat from these effects.

Les enfants sont exposés au p,p’-dichlorodiphényltrichloroéthane (p,p’-DDT) et au p,p’-dichlorodiphényldichloroéthylène (p,p’-DDE) par transfert placentaire et par le lait maternel. Plusieurs études laissent croire que cette exposition pourrait avoir un impact sur l’indice de masse corporelle (IMC) pendant l’enfance. Le but de notre étude était d’évaluer l’association entre l’exposition par le lait maternel et l’IMC des enfants japonais âgés de 42 mois. Nous avons utilisé les données d’une étude pilote (n=290) de la Japan Environment and Children Study (JECS). Le p,p’-DDT et le p,p’-DDE ont été mesurés dans le lait maternel, et les concentrations chez l’enfant ont été estimées pour trois périodes (0-6 mois, 6-12 mois, 12-24 mois) à l’aide d’un modèle de toxicocinétique. Les associations avec l’IMC à 42 mois ont été évaluées à l’aide de modèles de régression linéaire multivariée. Aucune association n’a été observée avec les concentrations de p,p’-DDT mesurées dans le lait maternel, ni avec les concentrations estimées chez les enfants. Des associations positives avec les concentrations de p,p’-DDE estimées ont été observées chez les filles. Chaque augmentation d’un logarithme naturel dans les concentrations estimées était associée avec une augmentation du score z de l’IMC de 0.23 (I.C. 95% : 0.01, 0.45) pour la période d’exposition 0-6 mois, de 0.26 (I.C. 95% : 0.06, 0.47) pour la période 6-12 mois, et de 0.24 (I.C. 95% : 0.05, 0.43) pour la période de 12-24 mois. Ces associations étaient dans le même ordre de grandeur que l’association observée dans une méta-analyse publiée récemment (augmentation du score z de l’IMC de 0.13 par augmentation d’un logarithme naturel dans l’exposition prénatale), ce qui supporte l’hypothèse que l’exposition développementale au p,p’-DDE est associée avec une augmentation de l’IMC durant l’enfance. / Children are exposed to p,p’-dichlorodiphenyltrichloroethane (p,p’-DDT) and p,p’-dichlorodiphenyldichloroethylene (p,p’-DDE) through placental and lactational transfer. Studies have revealed that these exposures could lead to increased body mass index (BMI) during childhood. Our aim was to assess whether exposure through breast milk is associated with BMI in Japanese children at 42 months of age. We used data from a pilot study (n=290) of the Japanese Environment and Children Study (JECS). p,p’-DDT and p,p’-DDE levels were measured in breast milk, and levels in children were estimated using a toxicokinetic model for three exposure periods (0-6 months, 6-12 months, 12-24 months). Associations with BMI at 42 months of age were assessed using multivariate linear regression models. Our study revealed no significant association with levels of p,p’-DDT measured in breast milk or estimated in children. Positive associations with p,p’-DDE were found in girls during all exposure periods. For each log increase in the estimated p,p’-DDE levels, BMI z-score increased by 0.23 (C.I. 95%: 0.01, 0.45) for the 0-6 months exposure period, 0.26 (C.I. 95%: 0.06, 0.47) for the 6-12 months exposure period and 0.24 (C.I. 95%: 0.05, 0.43) for the 12-24 months exposure period. Our results in girls were similar to those found in a previous meta-analysis that included boys and girls (BMI z-score increase of 0.13 by log increase in prenatal p,p’-DDE levels), supporting that early-life exposure to p,p’-DDE may be associated with increased BMI during childhood.

Les valeurs toxicologiques de référence pour les contaminants de l’environnement sont généralement basées sur les résultats d’études animales dont la pertinence pour l’humain est remise en question. L’objectif de mon projet était d’évaluer une approche combinant les études in vitro sur des cellules humaines et la modélisation pharmacocinétique pour établir des valeurs toxicologiques de référence. Nous avons mené une étude de cas sur l’hépatotoxicité de l’acide perfluorooctanoïque (APFO). Un point de départ (POD) a été déterminé sur la base des concentrations sans effet néfaste observable (NOAEL) d’études in vitro. Ce POD a été traduit en équivalents de surveillance biologique, qui ont été comparés aux concentrations mesurées dans les études épidémiologiques sur l’exposition à l’APFO et l’hépatotoxicité. Des apports quotidiens tolérables (AQT) ont été estimés par dosimétrie inverse à l’aide d’un modèle pharmacocinétique. Nous avons utilisé un POD de 1 μM des études in vitro, qui a été traduit en une concentration plasmatique de 414 ng/mL. Pour atteindre cette concentration chez l’enfant exposé prénatalement et par l’allaitement, nous avons estimé que la concentration plasmatique chez la mère au début de la grossesse doit être de 155 ng/mL. Ces concentrations ont été traduites en équivalents de biosurveillance de 4,14 ng/mL (adulte) et 1,55 ng/mL (femme enceinte) (facteurs d’incertitude combinés : 100 à partir du POD), des valeurs se situant dans l’intervalle des concentrations médianes dans les études épidémiologiques (0,49 à 16 ng/mL). Des AQT de 0,121 (hépatoxicité chez l’adulte) et 0,047 ng/kg/jour (hépatotoxicité développementale) ont également été obtenus (facteurs d’incertitude combinés : 300) à partir du même POD. En conclusion, les résultats laissent croire que l’approche évaluée offre une alternative adéquate et prudente pour l’établissement de valeurs toxicologiques de référence. / Acceptable exposure levels for environmental contaminants are generally calculated based on animal studies, but the scientific community is currently questioning their relevance to humans. The objective of this project was to evaluate a new approach combining in vitro studies on human cells and pharmacokinetic modeling to derive acceptable exposure levels. We conducted a case study on the hepatotoxicity of perfluorooctanoic acid (PFOA). We determined a point of departure (POD) based on no observable adverse effect levels (NOAELs) from in vitro studies using human cells. We then translated this POD into a biomonitoring equivalent and compared it to concentrations measured in epidemiological studies on PFOA exposure and hepatotoxicity. A Tolerable Daily Intake (TDI) was estimated using a pharmacokinetic model. We used a POD of 1 μM from in vitro studies and translated it into a 414 ng/mL plasma concentration. To reach this concentration in children exposed prenatally and by breastfeeding, we estimated that the plasma concentration in the mother during pregnancy must be 155 ng/mL. We translated these concentrations into biomonitoring equivalents of 4.14 ng/mL (adult) and 1.55 ng/mL (pregnant women) when using a composite uncertainty factor of 100. These biomonitoring equivalents are within the range of median concentrations in epidemiologic studies (0.49 to 16 ng/mL). TDIs of 0.121 and 0.047 ng/kg/day for adult hepatoxicity and developmental hepatotoxicity, respectively, were estimated using a composite uncertainty factor of 300. In conclusion, the results suggest that the evaluated approach offers an adequate and conservative alternative to derive acceptable exposure levels.