La présente thèse reprend trois articles de recherche (deux études et un article de revue) portant sur les neurosciences cognitives du langage, chacun desquels a été écrit en vue d’identifier les bénéfices que la théorie (neuro)linguistique contemporaine pourrait tirer d’une étude exhaustive des processus cognitifs et neuraux sous-tendant les troubles du spectre autistique (TSA) et inversement. Deux études y sont présentées, utilisant la méthode des potentiels évoqués, lesquelles fournissent des preuves préliminaires, chez des individus typiques, de deux aspects de la compréhension de phrases nécessitant une recherche approfondie chez des personnes autistes : (1) Les corrélats neuraux de la nature syntaxique et sémantique particulière des verbes d’expérience (par exemple The girl has feared the storm) contrairement aux verbes d’action (par exemple The kids have eaten the fries) et leur interface potentielle avec la Théorie de l’Esprit – la capacité d’attribuer des états mentaux à soi et à autrui – pour laquelle les personnes autistes semble accuser un retard et/ou un déficit, et (2) les corrélats neuraux des compétences en « imagerie visuelle », telles quelles sont identifiées à l’aide des Matrices de Raven, sur les processus de détection de violations de catégories grammaticales (par exemple He made the meal to enjoy with friends/He made the enjoy to meal with friends) dans un paradigme expérimental “équilibré” et en modalité visuelle. L’article de revue cherche à fournir une perspective plus large du rôle que les neurosciences cognitives des TSA peuvent jouer dans l’étude biologique du langage. L’importance de considérer l’autisme comme un « style cognitif » plutôt qu’un trouble en soi y est défendue, en particulier contre la notion commune d’autisme en tant que déficit de Théorie de l’Esprit. Au delà de leurs perspectives potentielles de recherche future auprès de populations autistes, ces trois articles cherchent à répondre à plusieurs questions de recherche cruciales sur le développement et la compréhension du langage (c’est à dire le débat sur la «P600 sémantique», les théorie d’échantillonnage asymétrique de la perception de la parole et de la musique, le rôle de la vision dans le langage, la modularité, les styles cognitifs et l’inférence Bayesienne). / The present thesis comprises a set of three research articles (two studies and one review article) on the cognitive neuroscience of language, all of which were written with the purpose of understanding the benefits that contemporary (neuro)linguistic theory may draw from an extensive study of the cognitive and neural processes underlying Autism Spectrum Disorders (ASD) and vice versa. Two studies are presented, using event-related brain potentials, which provide preliminary evidence in typical individuals for two aspects of sentence processing in need of future investigation in ASD participants: (1) The neural correlates of the peculiar syntactic and semantic nature of verbs of experience (Experiencer Subject verbs, i.e., The girl has feared the storm) as opposed to verbs of action (Agent Subject verbs, i.e., The boys have eaten the fries) and their potential interface with Theory of Mind – the ability to attribute mental states to self and others – known to present delays and impairments in autism, and (2) the neural correlates of “visual imagery” skills, as assessed through the Raven Matrices, on comprehenders’ ability to detect word category violations (e.g., He made the meal to enjoy with friends/He made the enjoy to meal with friends) in a balanced visual paradigm and their potential insights into the role of visual imagery in language comprehension, known to play a potentially predominant role in ASD. The review article attempts to provide a larger perspective on the role of the cognitive neuroscience of ASD in the biology of language, in which the importance of considering autism as a “cognitive style” rather than as a disorder is given greater value, especially relative to the common notion of autism solely as a Theory of Mind impairment. Aside from their potential prospects for future research in autistic populations, these three articles also attempt to frame their topic of inquiry into the broader context of contemporary research questions on language development and language comprehension, such as the role of animacy in language processing (the “semantic P600” debate), asymmetric sampling theories of speech and music perception, the role of vision in language, modularity, cognitive styles or Bayesian inference. / VERSION ANGLAISE DISPONIBLE AU DÉPARTEMENT; THÈSE RÉALISÉE CONJOINTEMENT AVEC L'ÉCOLE DES SCIENCES DE LA COMMUNICATION DE L'UNIVERSITÉ MCGILL (DRS. K. STEINHAUER ET J.E. DRURY).

Bien que la douleur soit une expérience subjective universelle, la façon de la percevoir et de l’interpréter est modulée par une multitude de facteurs. Plusieurs interventions cognitives se sont montrées efficaces pour réduire la douleur dans des conditions cliniques et expérimentales. Cette thèse s’intéressera particulièrement aux mécanismes psychophysiologiques impliqués dans les stratégies de modulation volontaire de la douleur. Ces stratégies sont intéressantes puisqu’elles encouragent une prise en charge par l’individu, lui permettant de jouer un rôle actif dans la régulation de sa douleur. La première étude s’intéresse à l’efficacité du biofeedback comme moyen de modulation volontaire de la douleur. Il s’agissait de déterminer si le fait de présenter une rétroaction de l’amplitude du réflex RIII (évoqué par une stimulation électrique du nerf sural) au cours d’un entraînement de plusieurs essais permettrait au participant d’adopter des stratégies de modulation de la douleur et d’activer volontairement des mécanismes de contrôle descendant de la douleur. De façon à évaluer spécifiquement les changements induits par le biofeedback, la modulation du réflexe RIII et de la douleur était comparée dans trois groupes (biofeedback valide, faux biofeedback et groupe contrôle sans rétroaction). Dans les trois groupes, il était suggéré aux participants d’utiliser des stratégies cognitives de modulation de la douleur (attention, modulation de la respiration, réévaluation cognitive et imagerie mentale) afin d’augmenter ou de diminuer leur réflexe RIII comparativement à leur niveau de base. Les résultats de notre étude indiquent que les participants des 3 groupes ont réussi à moduler leur réflexe RIII (p<0,001) ainsi que leurs évaluations de douleur (p<0,001) (intensité et désagrément). Les résultats de notre étude montrent que l’entraînement au biofeedback n’était pas nécessaire pour obtenir une modulation du réflexe RIII et de la douleur, ce qui suggère que l’utilisation de stratégies cognitives pourrait être suffisante pour déclencher des mécanismes de contrôle de la douleur. La deuxième étude découle de la première et s’intéressait à l’influence de la fréquence et de la phase respiratoire sur la nociception spinale, l’activité cérébrale et la perception de douleur. Le contrôle volontaire de la respiration est un moyen commun de régulation des émotions et est fréquemment utilisé en combinaison avec d’autres techniques (ex. : relaxation, méditation) dans le but de réguler la douleur. Les participants étaient invités à synchroniser leur respiration à des indices sonores indiquant le moment de l’inspiration et de l’expiration. Trois patrons de respiration étaient proposés (respiration à 0,1Hz avec une inspiration de 4 secondes, respiration à 0,1Hz avec une inspiration de 2 secondes et respiration à 0,2Hz avec une inspiration de 2 secondes. La moitié des stimulations étaient données durant l’inspiration et l’autre moitié durant l’expiration. Afin d’évaluer l’effet de ces manipulations, l’amplitude du RIII, l’évaluation subjective d’intensité de la douleur et de l’anxiété suscitée par le choc en plus des potentiels évoqués étaient mesurés. Les résultats de cette étude démontrent que les évaluations d’intensité de la douleur n’étaient pas affectées par le patron respiratoire (p=0,3), mais étaient statistiquement plus basses durant l’inspiration comparativement à l’expiration (p=0,02). Un effet de phase (p=0,03) était également observé sur les potentiels évoqués durant la condition de respiration à 0,1hHz avec une inspiration de 2 secondes comparativement au patron de respiration de 0,2Hz. Paradoxalement, l’amplitude du réflexe RIII était augmenté durant l’inspiration (p=0,02) comparativement à l’expiration. Ces résultats montrent que la manipulation de la fréquence et de la phase respiratoires (par une synchronisation imposée) a un effet marginal sur les évaluations de douleur et sur l’activité cérébrale et spinale évoquée par une stimulation électrique (douleur aigüe). Cela suggère que d’autres mécanismes contribuent aux effets analgésiques observés dans la relaxation et la méditation. Plus largement, nos résultats font état de la nécessité d’études plus approfondies avec une méthodologie plus rigoureuse afin de contrôler les effets non spécifiques aux traitements évalués. Une meilleure connaissance des mécanismes sous-tendant chaque stratégie permettrait de mieux cibler les clientèles susceptibles d’y répondre et de mieux considérer le ratio coût bénéfice de chaque traitement. / Although pain is a universal subjective expérience, the way of perceiving and interpreting it is modulated by multiple factors. Several cognitive interventions have proven effective in reducing pain in clinical and experimental conditions. This thesis will focus particularly on psychophysiological mechanisms involved in voluntary strategies of pain modulation. These strategies are relevant because they encourage an individual who suffers from pain conditions, to play an active role in the regulation of pain. The first study examines the effectiveness of biofeedback as a means of voluntary modulation of pain. This allows to determine whether to provide feedback to the amplitude of the RIII-reflex (evoked by electrical stimulation of the sural nerve) during a training induces the participant to adopt strategies for pain modulation and voluntarily activate descending inhibitory control mechanisms of pain. In order to specifically evaluate the changes induced by biofeedback, RIII reflex modulation and pain was compared in three groups (valid biofeedback, sham biofeedback and control group without feedback). In all three groups, participants were encouraged to use cognitive strategies of pain (attention, modulation of breathing, mental imagery and cognitive reappraisal) to increase or decrease their RIII reflex compared to their baseline. The results of our study indicate that the three groups were able to modulate their RIII reflex (p<0.001) as well as their pain évaluation (p<0.001) (intensity and unpleasantness). Biofeedback training was not required to obtain a modulation of the RIII-reflex and pain, suggesting that the use of these strategies may be sufficient to trigger mechanisms of pain control. The second study was interested in the influence of respiratory frequency and phase on spinal nociception, brain activity and perception of pain. Voluntary control of breathing is a common means of regulating emotions, and is frequently used in combination with other techniques (eg, relaxation, meditation) in order to regulate pain. Participants were asked to synchronize their breathing on the cues indicating the time of inspiration and expiration. Three breathing patterns were proposed (breathing at 0.1 Hz with 4 seconds inspiration, breathing at 0.1 Hz with 2 seconds inspiration and breathing at 0.2 Hz with 2 seconds inspiration). Half of stimuli were given during inspiration and the other half during expiration. To assess the effect of these manipulations, the amplitude of the RIII, the subjective evaluation of pain intensity and anxiety elicited by the shock and evoked potentials were measured. The results of this study demonstrate that pain intensity was not affected by the respiratory pattern (p = 0.3), but was statistically lower during inspiration compared to expiration (p = 0.02). A phase effect (p = 0.03) was also observed on evoked potentials during the breathing pattern 0.1 Hz with 2 seconds inspiration compared to the breathing pattern at 0.2 Hz. However, the amplitude of the RIII reflex was increased during inspiration (p = 0.02) compared to expiration. These results show that the manipulation of phase and frequency with paced respiration has a marginal effect on pain and anxiety ratings, as well as on brain activity and spinal nociception evoked by painful electrical stimulation. This suggests that other mechanisms contribute to the analgesic effects of relaxation and meditation. More broadly, our results indicate the need for further studies with more rigorous methodology to control for nonspecific treatment effects evaluated. A better understanding of the mechanisms underlying each strategy would allow a better selection of the treatment as a function of individual differences and cost-benefit ratio associated to each treatment.

Les informations sensorielles peuvent être atténuées de la périphérie jusqu'au cortex durant le mouvement. Notre hypothèse est que l'information somatosensorielle serait facilitée durant la planification du pas où il serait inopportun de supprimer ces informations cruciales. Nous avons enregistré les potentiels somatosensoriels (SEPs) évoqués par vibration bilatérale des muscles des chevilles afin de stimuler la proprioception.Les résultats montrent que la composante évoquée corticale précoce restait inchangée mais une composante tardive négative était significativement augmentée durant la planification du pas.Pour tester si cette facilitation proprioceptive était due aux contraintes d'équilibre, la même expérience fut effectuée en microgravité où cette facilitation disparut, malgré la restauration d'un cadre de référence spatial.Cette facilitation tardive survint pendant l'imagerie motrice kinesthésique d'un pas planifié, démontrant que l'imagerie mentale intègrerait les contraintes d'équilibre et posturales requises pour la tâche, ceci étant confirmé par la disparition de cette facilitation lors de la planification du pas imaginé en microgravité.Ceci démontre au niveau neurophysiologique, une modulation de la transmission des afférences sensorielles selon leur pertinence pour planifier un mouvement. Cette facilitation résulterait de mécanismes prédictifs reliés à l'importance de contrôler l'équilibre du corps avant l'initiation du pas, car ce processus survint durant la planification d'un pas exécuté ou imaginé. Il serait basé sur un modèle interne de l'action impliquant des lois physiques du mouvement (1-g modèle) car cette facilitation fut supprimée en microgravité. / Sensory inputs can be attenuated from the periphery to the cortex during voluntary movements. Our hypothesis is that the somatosensory information could be facilitated during the planning of a step. It would appear dysfunctional to suppress somatosensory information, which is considered to be of the utmost importance for gait planning. We recorded somatosensory potentials (SEPs) evoked by bilateral ankle vibration to stimulate proprioception. Results showed that cortical early evoked component remained unchanged but a negative late component was significantly increased during step planning. To determine whether this facilitation of proprioceptive inputs was related to gravitational equilibrium constraints, we performed the same experiment in microgravity. In the absence of equilibrium constraints, both components did not significantly differ between the static and stepping conditions, despite the restoration of a body in space reference frame.This late facilitation occurred during kinesthetic motor imagery of a planned step, suggesting that mental imagery would integrate postura and balance constraints required for the task, as it was confirmed byt the lack of this facilitation during the planning of an imagined step in microgravity.These observations provide neurophysiological evidence that the brain exerts a dynamic control over the transmission of the afferent signal according to their current relevance during movement preparation.These processes should be based on internal model of action involving the physical laws of motion (1g-model) as this sensory facilitation was suppressed in microgravity when planning motor imagery.

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Les techniques d’électrophysiologie chez les animaux et d’imagerie fonctionnelle chez l’Homme ont permis d’étudier le contrôle hédonique de la prise alimentaire. Ce contrôle hédonique n’a cependant jamais été exploré chez l’Homme par l’étude des potentiels évoqués gustatifs (PEG), de meilleure résolution temporelle que l’imagerie fonctionnelle. Le premier objectif de la thèse a été de mettre au point une technique fiable et reproductible de recueil des PEG, en regard des aires cérébrales gustatives, en réponse à une stimulation sapide. Le deuxième objectif a été d’étudier les variations des PEG en fonction de la valeur hédonique de la prise alimentaire. Le travail de thèse a permis de mettre au point l’enregistrement des PEG, réalisés chez plus de 100 jeunes sujets sains. Les comparaisons effectuées entre les enregistrements cérébraux obtenus en réponse à l’eau seule ou à l’huile de paraffine, solutions non palatables, et après stimulation par une solution sapide ont permis d’apporter des arguments forts en faveur de l’origine gustative des potentiels évoqués enregistrés. L’analyse des PEG a permis de mettre en évidence des modifications de l’activation cérébrale en fonction du plaisir alimentaire, traduites par des changements de latence ou d’amplitude des PEG. Plusieurs situations connues pour faire varier le plaisir alimentaire ont été étudiées : avant/après repas ; stimulation par des solutions sucrées d’intensités différentes ou de valeurs énergétiques différentes ; stimulation par des acides gras. Des PEG en réponse aux acides gras à longue chaine (acides linoléiques) ont été enregistrés par ce biais, renforçant l’hypothèse du «gras» en tant que sixième saveur primaire. / Hedonic control of food intake has been studied using neurophysiological investigations in animals and functional imaging in humans. Gustatory evoked potentials (GEPs), a higher time resolution technique than functional imaging, have never been used for this purpose. The first aim of this thesis was to establish a reliable recording of GEPs in humans, in response to a sapid stimulus. The second aim was to determine the GEPs modifications according to the hedonic value of food intake. GEPs recording was performed in response to an intermittent stimulation of a sapid solution in more than 100 young healthy subjects. The comparisons between cerebral recordings in response to water or paraffin oil, non palatable solutions, and in response to sapid solutions (sucrose, sodium chlorure and fatty acids) allow us to advance strong arguments for the gustative nature of the recorded evoked potentials. GEPs analysis underlined changes in cerebral activation according to the hedonic value of the stimulus. These changes in cerebral activation were highlighted by modifications of GEPs latency or amplitude. Several physiological situations, marked by different pleasantness of food stimulation, were studied: before/after food intake, stimulation by sweet solutions with different concentrations or different caloric contents, stimulation by fatty acids. Moreover, GEPs in response to long chain fatty acids (linoleic acids) were recorded, reinforcing the hypothesis that fatty acids could be the sixth primary flavor.

L’objectif de ces travaux a été d’étudier, à partir des potentiels évoqués, l’implication des voies ventrale (qui sous-tend le traitement expert de l’écrit) et dorsale (qui sous-tend des processus phonologiques et attentionnels) lors de la reconnaissance visuelle des mots chez des adultes dyslexiques. Les spécificités des sujets dyslexiques ont été isolées en les comparant à deux groupes contrôles, appariés sur : l’âge (i.e., des lecteurs experts) et sur le niveau de lecture (i.e., des mauvais lecteurs). Les résultats montrent des déficits du traitement expert de l’écrit, phonologiques et de la détection du conflit spécifiques aux sujets dyslexiques. Nos données montrent aussi des déficits du traitement expert des mots familiers et d’orientation de l’attention communs aux sujets dyslexiques et mauvais lecteurs. Les résultats sont discutés dans le cadre du modèle LCD, de la théorie du mapping phonologique et d’une implication précoce de l’orientation attentionnelle dans la lecture. / The aim of this project was to examine with event related potentials ventral (involved in expertise for print) and dorsal (involved in phonological and attentional processes) pathways implication in visual word recognition in dyslexic adults. The specificity of dyslexics was determined by comparing them to age-matched controls (i.e., expert readers) and reading-level matched controls (i.e., poor readers). Results showed impaired expertise for print, decoding abilities and conflict detection which were specific to dyslexics. Our data also revealed impaired expertise for familiar words and attention orienting in both dyslexics and poor readers. Results are discussed in the context of the LCD model, the phonological mapping theory and an early involvement of attention orienting in reading.

Dans ce travail, nous étudions les mécanismes du changement de langue lors de la reconnaissance visuelle de mots chez des trilingues français /anglais /espagnol. Dans un premier temps, nous avons examiné les processus d’accès pour chacune des langues étudiées, indépendamment de la présentation des autres langues. Nous nous sommes ensuite interrogés sur les relations entre les langues et l’organisation lexicale sous-jacente dans la mémoire multilingue, ainsi que la mise en place des mécanismes cognitifs permettant de passer d’une langue à une autre. Dans cette perspective, nous avons réalisé trois séries d’expériences afin d’examiner l’influence mutuelle des langues et le coût cognitif consécutif à un changement de langue lors de la reconnaissance visuelle de mots isolés. Nous avons comparé le traitement de mots spécifiques à différentes langues (ayant un degré de recouvrement orthographique minimal) en faisant varier les situations de changement et en recueillant des données comportementales et chronométriques dans des tâches de décision lexicale, de catégorisation sémantique et d’amorçage sémantique par traduction. Les résultats mettent en évidence un ralentissement global du traitement dû au changement pour les trois langues. Nous avons également observé un coût cognitif suite à un changement de langue pour les trois langues, mais plus important lorsqu’il s’opère entre les deux langues les moins maîtrisées (L2 vers L3 et L3 vers L2). Les données obtenues confirment l’hypothèse d’unités lexicales intégrées au sein d’un même lexique dans la mémoire multilingue. Les résultats sont interprétés dans leur ensemble dans le cadre des principaux modèles de la mémoire bilingue/multilingue. / The present work focuses on language switching mechanisms during visual word recognition in French / English / Spanish trilinguals. First, we examined access to processing for each language, independently from the presentation of other languages. Then, our concern was to determine the different relations between languages and the underlying lexical organization inside the multilingual memory, as well as the activation of cognitive mechanisms allowing language switching. With this goal in mind, we performed three series of experiments to examine the influences between the languages, and the cognitive cost subsequent to a language switching during visual word recognition. We compare the processing of non-cognate words belonging to the three languages, manipulating the language switching situations and recording behavioral and electrophysiological data during lexical decision, semantic categorization and semantic translation priming. Results of these experiments highlight a general slowdown of processing consecutive to a language switch for all languages. Moreover, we observed a cognitive cost related to language switching for all the three languages, but bilaterally larger when it concerns the two non-dominant languages (L2 to L3 and L3 to L2). The recording data confirms the hypothesis of lexical representations integrated into a shared lexicon of multilingual memory. The results are interpreted in the light of the main models accounting for bilingual memory.

Les traitements pharmacologiques symptomatiques de la maladie d’Alzheimer (MA) actuellement commercialisés ont un effet modeste sur le fonctionnement cognitif. De plus, le développement clinique de nouveaux composés plus efficaces est freiné par l’absence de critères prédictifs pour juger précocement de leur efficacité clinique.Dans ce contexte, l’électroencéphalographie (EEG) pourrait constituer un bio-marqueur suffisamment sensible pour identifier précocement (Phase I) le potentiel thérapeutique d’une nouvelle molécule sur le fonctionnement cognitif. De plus, la difficulté pour détecter des améliorations subtiles dans les performances cognitives en Phase I (i.e. chez des sujets sains) pourrait être palliée par le développement de paradigmes expérimentaux, tels que la privation de sommeil (PS), visant à induire des déficits cognitifs réversibles chez le sujet sain.Ainsi, l’EEG et l’EEG couplée à la privation de sommeil (PS) seraient des stratégies innovantes et pertinentes pour juger et prédire l’efficacité clinique d’une molécule en Phase I.Dans ce travail, nous tentons de juger de la pertinence de telles stratégies en identifiant, chez des sujets sains, des marqueurs EEG du fonctionnement cognitif liés soit (1) à la prise d’un médicament ayant un effet sur la cognition, (2) soit à l’induction d’un déclin cognitif réversible, (3) soit à l’effet concomitant des deux paramètres. Pour y parvenir, deux études ont été réalisées.Dans une première étude, l’effet du donepezil sur l’activité électrique corticale a été étudié chez 30 volontaires adultes, jeunes et sains. Ces volontaires ont été traités par donepezil (5 mg/jour per os) (vs. placebo) pendant 15 jours suivant une procédure en double aveugle, randomisée et en cross-over. _x000D_A la fin de la période de traitement, un EEG (58 voies) a été réalisé au cours de deux tâches attentionnelles (auditive et visuelle). Les potentiels évoqués cognitifs (PEC), la cohérence de phase inter-essais (ITC) et la perturbation spectrale liée à l’événement (ERSP) ont ensuite été calculés.Dans une deuxième étude, l’effet d’une PS a été étudié chez 36 volontaires adultes, jeunes et sains. De plus, l’effet d’un médicament ayant un effet bien connu sur la cognition (en particulier sur la vigilance), le modafinil, a également été étudié sur cette PS.Suite à une PS de 24 h, les participants se sont vus administrés une dose de modafinil (200 mg en prise unique) (vs. placebo) suivant une procédure en double aveugle, randomisée et en cross-over. Un EEG (25 voies) a été réalisé au cours d’une tâche attentionnelle auditive (identique à celle de l’étude I) avant et après la PS. Les PEC, l’ITC et l’ERSP ont ensuite été calculés.Grâce à ces deux études, nous avons identifié, à l’échelle de groupe, des marqueurs EEG de la cognition liés soit à l’induction d’un déclin cognitif (induit par une PS), soit à l’intervention pharmacologique ciblant le système cholinergique (donepezil) ou différents neurotransmetteurs (modafinil). L’ensemble de ces marqueurs porterait sur la modulation de l’activité corticale au sein du réseau fronto-pariétal ventral, connu pour régir les processus attentionnels et exécutifs. Nous avons également confirmé que ce réseau serait sous-tendu par des activités oscillatoires δ/θ et α. L’efficience cognitive serait le reflet de l’intégrité de ce réseau.Nous avons conclu que l’EEG est un outil suffisamment sensible pour détecter des changements subtils dans les processus neurocognitifs de participants adultes, jeunes et sains suivant l’administration d’un traitement de la MA et de manière plus générale suivant l’administration d’un médicament ayant un effet sur la cognition lorsqu’un déclin cognitif est provoqué (PS).Sous réserve de réplication des résultats et d’analyses complémentaires, l’EEG ainsi que l’EEG couplée à la PS pourraient constituer des outils additionnels à l’évaluation cognitive pour prédire l’efficacité de nouveaux candidat médicaments de la MA. / Symptomatic pharmacological treatments currently marketed for Alzheimer’s disease (AD) have a modest effect on cognitive functioning. In addition, the clinical development of new and more effective compounds is hampered by the lack of predictive criteria to judge their early clinical efficacy.In this context, electroencephalography (EEG) could be a sufficiently sensitive biomarker to identify in an early stage (i.e. Phase I) the therapeutic potential of a new molecule on cognitive functioning. In addition, the difficulty to detect subtle improvements in cognitive performance in Phase I (i.e. in healthy subjects) could be overcome by the development of experimental paradigms such as sleep deprivation (SD), to induce cognitive deficits, still reversible in healthy subjects.EEG and EEG coupled with sleep deprivation (SD) would be innovative and relevant strategies to determine and predict the clinical effectiveness of a molecule in Phase I.In this work, we try to determine the relevance of such strategies by identifying, in healthy subjects, EEG markers of cognitive functioning related to (1) either the taking of a cognitive drug, (2) or the induction of a reversible cognitive decline, (3) or concomitant effects of the two parameters. In order to do that, two studies were performed.In a first study, the effect of donepezil on cortical electrical activity was studied in 30 young, healthy adult volunteers. These volunteers were treated with donepezil (5 mg/day orally) (vs. placebo) for 15 days following a double-blind, randomized, cross-over trial.At the end of the treatment period, an EEG (58 electrodes) was performed during two attentional tasks (auditory and visual). Event-related potentials (ERP), the inter-trial coherence (ITC) and the event-related spectral perturbation (ERSP) were then calculated.In a second study, the effect of SD was studied in 36 young, healthy adult volunteers. In addition, the effect of a cognitive drug (involving high alertness), the modafinil was also studied on this SD._x000D_Following a SD of 24 h, the participants were administered a dose of modafinil (200 mg in a single dose) (vs. placebo) in a double-blind, randomized, cross-over trial. An EEG (25 electrodes) was performed in a hearing attentional task (identical to that of Study 1) before and after the PS. The ERP, ITC and ERSP were then calculated.Through these two studies, we have found, at the group level, cognitive EEG markers related either to the induction of cognitive decline (SD) or pharmacological intervention targeting cholinergic system (donepezil) or several neurotransmitters (modafinil). All these markers would concern the modulation of cortical activity in the ventral frontoparietal network, known to regulate attentional and executive processes. We also confirmed that the network is underlying by δ/θ and α oscillatory activities. The cognitive efficiency would reflect the integrity of the network.We conclude that EEG is a sufficiently sensitive tool to detect subtle changes in neurocognitive processes of young, healthy adult volunteers, following the administration of a treatment of AD and more generally following the administration of a drug having an effect on cognition when cognitive decline is caused (SD).EEG and EEG coupled with SD could constitute additional tools to the current cognitive assessment for predicting the efficacy of new drug candidates for AD before initiation Phases II/III clinical trials. However, the present works needs to be replicated so that the EEG markers described here can be validated so as to be used in drug trials.

Les sensations en provenance de notre corps se combinent pour donner lieu à des perceptions extrêmement variées, pouvant aller de la brûlure douloureuse au toucher agréable. Ces deux types d'informations dites nociceptives et non nociceptive sont traitées au sein du système nerveux somatosensoriel. Dans ce travail de thèse, nous avons modélisé et caractérisé l'activité électrique du cortex operculo-insulaire au sein des réseaux somatosensoriels non-douloureux et nociceptif, grâce à des enregistrements non-invasifs chez l'Homme. La validité du modèle en réponse à un stimulus nociceptif a été évaluée par comparaison avec des enregistrements intra-corticaux réalisés chez des patients épileptiques. Nous avons ensuite utilisé ce modèle pour déterminer si la stimulation corticale non invasive classiquement utilisée pour soulager les douleurs neuropathiques (stimulation magnétique du cortex moteur) permettait de modifier les réponses nociceptives chez des participants sains. Nous avons montré que cette intervention n'est pas plus efficace qu'une stimulation factice (placebo) sur le plan du blocage nociceptif. Finalement, nous avons tenté de stimuler directement le cortex operculo-insulaire, par trois méthodes différentes : par stimulation électrique locale, intracrânienne et par stimulations non-invasives magnétique (rTMS) et électrique (tDCS). Dans l'ensemble, les travaux présentés ici montrent comment une approche non-invasive chez l'Homme permet de caractériser et de moduler l'activité du cortex operculo-insulaire, qui pourrait être une cible intéressante pour le traitement des douleurs réfractaires / The somatosensory system participates in both non-nociceptive and nociceptive information Processing. In this thesis work, we model and characterize the electrical activity of the operculo-insular cortex within non-painful and nociceptive networks, using non-invasive electrophysiological recordings in humans. Validity of the modeled response to a nociceptive stimulus was evaluated by comparing it to intra-cranial recordings in epileptic patients, revealing excellent concordance. We went on to use this model to determine whether a technique of non-invasive cortical stimulation currently used to relieve neuropathic pain (motor cortex magnetic stimulation) was able to modulate acute nociceptive processing in healthy participants. We show that this intervention is not more efficacious than placebo stimulation in blocking nociception. This raises questions regarding the mechanisms of action of this technique in patients, which might implicate a modulation of pain perception at a higher level of processing. Finally, we attempted to stimulate the operculo-insular cortex directly, using three different methods. Low-frequency intra-cortical stimulation in epileptic, transcranial magnetic stimulation (TMS) of the same region in healthy participants and multipolar transcranial electrical stimulation (tDCS).Altogether, the studies presented here show how a non-invasive approach in humans allows characterising and modulating the activity of the operculo-insular cortex. While this region might be an interesting target for future treatment of drug-resistant pain, its stimulation in patients would require further investigation of parameters and procedures

A ce jour, six millions de français sont atteints de troubles de l'audition. Face à ce problème de santé publique, des outils performants d'exploration de la fonction auditive sont indispensables. La Speech ABR (Speech Auditory Brainstem Response ou Réponse du tronc cérébral auditif à la parole) est un outil prometteur, comme marqueur électrophysiologique fin de l'encodage neuronal de la parole. Cependant, sa méthodologie reste peu développée, son origine neuronale incertaine et elle n'a jamais été enregistrée chez le malentendant porteur d'aides auditives. Le premier axe de cette thèse porte sur les générateurs neuronaux de la Speech ABR. Le développement d'une méthodologie de recueil topographique de cette réponse jusqu'alors décrite comme strictement sous-corticale, a d'abord suggéré la possibilité d'un générateur cortical. Une étude en stéréo-électroencéphalographie a ensuite confirmé l'existence d'une activité Speech ABR dans les cortex auditifs primaires bilatéraux. Ce résultat apporte un éclairage nouveau sur la représentation des sons de parole par système nerveux auditif. Le second axe concerne l'étude de la Speech ABR chez le malentendant appareillé. Après avoir développé une méthodologie de stimulation acoustique directement au travers des aides auditives, nous avons étudié la plasticité neuronale induite par le port d'aides auditives. Les résultats montrent une amélioration de l'identification des phonèmes amplifiés, liée à une représentation corticale modifiée et à un encodage fréquentiel rééquilibré. Ces toutes premières preuves de plasticité neuronales dès les 4 premiers mois d'utilisation des aides auditives ouvrent de nouveaux espoirs thérapeutiques / To date, six million French are hearing impaired. To address this public health issue, efficient tools for exploration of the hearing function are essentials. Speech ABR (Speech Auditory Brainstem Response) is a promising tool, being a fine electrophysiological marker of the neuronal encoding of speech. Though, its methodology remains underdeveloped, its neural origin is still uncertain, and it has never been recorded in hearing aid users. The first axis of this thesis focuses on the neural generators of Speech ABR. The development of a methodology for recording topographies of this response, up to now described as strictly subcortical, first suggested the possibility of a cortical generator. A stereo-electroencephalography study then confirmed the existence of Speech ABR activity in bilateral primary auditory cortices. This result sheds a new light on the representation of speech sounds within the auditory nervous system. The second axis concerns the study of Speech ABR in hearing aid users. After having developed a methodology of acoustic stimulation directly through hearing aids, we investigated neural plasticity induced by hearing aid use. Results show an improvement in the identification of amplified phonemes, linked to an altered cortical representation and a rebalanced frequency encoding. This very first evidence of neural plasticity as soon as the first four months of hearing aid use opens up new therapeutic hopes