Raisonnement. La maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) est associée à une atteinte importante de la tolérance à l'effort et de la qualité de vie. Une des interventions les plus efficaces est la réadaptation pulmonaire. L'obésité à des impacts importants sur la physiologie respiratoire et en particulier en présence de MPOC. L'objectif principal des travaux de recherche qui suivent est de caractériser l'impact de l'obésité sur la réadaptation pulmonaire de patients MPOC. Méthodes et résultats. Nous avons étudié une cohorte de patients participant à un programme de réadaptation pulmonaire. Ainsi, il a été possible de déterminer que les patients MPOC obèses avaient une tolérance à la marche réduite. L'amélioration avec la réadaptation était similaire peu importe la présence d'obésité. Conclusion. En reconnaissant les limitations spécifiques de ce groupe, à savoir une limitation à la marche, il sera possible d'améliorer nos interventions thérapeutiques pour arriver à dispenser de meilleurs soins.

Le tabagisme demeure le principal contributeur au développement de plusieurs maladies, tel que la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC). La MPOC est caractérisée par un déclin des fonctions pulmonaires progressif et peu réversible associé à une inflammation chronique, surtout neutrophilique. Alors que les neutrophiles sont cruciaux pour la défense de l'hôte, le dogme général stipule que l'inflammation pulmonaire induite par l'exposition à la fumée de cigarette est responsable de la destruction pulmonaire. Toutefois, cette thèse propose que les neutrophiles et les processus de l'immunité innée sont plutôt bénéfiques dans le maintien de l'homéostasie pulmonaire en contexte tabagique. Premièrement, nous avons évalué le rôle des neutrophiles dans la régulation de l'inflammation et l'homéostasie du surfactant chez des souris exposées à la fumée de cigarette. Puisque le tabagisme endommage le surfactant pulmonaire, nous avons investigué l'internalisation du surfactant par les neutrophiles. En incubant les cellules du lavage bronchoalvéolaire (LBA) avec du surfactant fluorescent ou en administrant du surfactant marqué par voie intranasale chez des souris exposées à la fumée de cigarette, nous avons observé que les neutrophiles internalisent le surfactant in vitro et in vivo. Afin d'explorer l'impact de l'absence des neutrophiles sur la réponse inflammatoire et sur l'homéostasie du surfactant en contexte tabagique, nous avons administré un anticorps qui déplète les neutrophiles (anti-Gr-1 ou anti-Ly6G) chez les souris. Nous avons constaté que les souris déplétées de leurs neutrophiles pendant l'exposition ont des niveaux plus élevés de cytokines inflammatoires et de protéines de surfactant dans le LBA. De plus, leurs macrophages alvéolaires expriment davantage d'ARNm de Mmp12 qui code pour une métalloprotéinase liée à l'emphysème. Nos résultats démontrent que les neutrophiles participent à la clairance du surfactant et semblent jouer un rôle important dans la régulation de la réponse inflammatoire en contexte tabagique. Notre deuxième objectif visait à investiguer l'impact du statut tabagique sur l'efficacité d'un traitement biologique et l'adaptation pulmonaire à la fumée de cigarette. Alors que l'impact du statut tabagique n'est pas toujours considéré dans les études cliniques en MPOC, quelques études ont observé que l'efficacité des traitements biologiques diffère entre les fumeurs actifs et les ex-fumeurs. En utilisant un modèle d'exposition à la fumée de cigarette répétée, nous avons démontré qu'il existe une adaptation pulmonaire à la fumée de cigarette, menant à une diminution de la neutrophilie et des niveaux de cytokines dans le LBA. Toutefois, l'administration d'un anticorps neutralisant l'IL-1α pendant l'exposition interfère avec cette adaptation et décale la réponse inflammatoire suite à une cessation tabagique (recrudescence de la neutrophilie, augmentation des niveaux de cytokines et augmentation de l'expression de Mmp12). À l'inverse, l'administration du même traitement pendant la cessation tabagique améliore ces paramètres. En tout, ces données indiquent que l'inhibition des voies centrales à la réponse inflammatoire, tel qu'avec l'anti-IL-1α, pendant l'exposition interfère avec l'adaptation alors que le traitement pendant la cessation tabagique encourage la résolution et le retour à l'homéostasie. Finalement, nous voulions atténuer l'inflammation pulmonaire sans interférer avec la défense de l'hôte via l'administration d'un peptide antimicrobien en contexte tabagique. Puisque l'inhibition de la réponse inflammatoire peut augmenter la susceptibilité aux infections chez les patients MPOC, nous avons testé l'efficacité du peptide antimicrobien human β-defensin 2 (hBD-2) à moduler la réponse inflammatoire sans interférer avec la clairance bactérienne en contexte tabagique. Chez les souris exposées à la fumée de cigarette, l'administration de l'hBD-2 a diminué la neutrophilie et la signalisation pro-inflammatoire pulmonaire (analyse biopuce). De plus, dans un modèle d'exacerbation où des souris exposées à la fumée de cigarette ont été infectées avec une bactérie, on note une charge bactérienne moins élevée chez les souris traitées avec l'hBD-2 alors que l'infiltration des neutrophiles est aussi diminuée. Ces données suggèrent que l'hBD-2 pourrait être étudié chez les fumeurs et les patients MPOC puisqu'elle module la neutrophilie tout en supportant la défense de l'hôte. En conclusion, les résultats présentés suggèrent fortement que les neutrophiles et l'immunité innée jouent un rôle complexe, mais crucial, dans le maintien de l'homéostasie pulmonaire en contexte tabagique. Ainsi, dans le développement de thérapie pour la MPOC qui vise la neutrophilie, il faut prendre en considération l'importance des fonctions homéostatiques de l'immunité innée afin de préserver les processus de la défense de l'hôte. / Cigarette smoking remains the major contributor to pulmonary and systemic disease burden worldwide. In particular, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is strongly linked to tobacco smoking and is marked by largely irreversible lung tissue damage and neutrophilic pulmonary inflammation. The general dogma in the field is that inflammatory mediators, reactive oxygen species and proteases secreted by neutrophils during chronic inflammation are at the root of cigarette smoke-induced lung pathology. This thesis argues that neutrophils and the innate immune response play a beneficial role in the maintenance of pulmonary homeostasis during cigarette smoke exposure. Firstly, we sought to evaluate the contribution of neutrophils to pulmonary surfactant and inflammatory homeostasis during cigarette smoke exposure. As phagocytes, we wanted to assess the ability of neutrophils to clear surfactant damaged during cigarette smoke exposure. We treated immune cells from the bronchoalveolar lavage (BAL) fluorescently labeled surfactant or intranasally administered the labeled surfactant in mice and found that neutrophils actively internalize labeled surfactant both in vitro and in vivo in cigarette smoke-exposed mice. Next, we explored the effects of neutrophil depletion on an acute 4-day cigarette smoke exposure model via neutrophil-depleting antibody administration (anti-Ly6G or anti-Gr-1). Neutrophil depletion during cigarette smoking led to dramatically increased pro-inflammatory cytokine and surfactant protein levels in the BAL fluid (BALF). Furthermore, alveolar macrophages expressed elevated levels of Mmp12 mRNA, encoding for a metalloproteinase tightly linked to emphysema. Taken together, these data indicate that neutrophils actively internalize surfactant and seem to play a beneficial role in limiting/resolving the inflammatory response to cigarette smoke exposure. Our second objective was to investigate the impact of treatment timing and smoking status on treatment efficacy in the context of cigarette smoke exposure. Though clinical trials of COPD patients often fail to take smoking status into consideration, some studies have found that the efficacy of biologic treatments and cytokine inhibitors differs greatly based on patient smoking status, favouring either active smokers or ex-smokers. Firstly, we found that repeated exposure to cigarette smoke, where mice were exposed for 2 weeks followed by a 1-week smoking cessation period and then acutely re-exposed for 2 days, led to reduced BAL neutrophilia and cytokine levels compared to mice exposed only for 2 days. Interestingly, we found that administration of anti-IL-1α antibody during cigarette smoke exposure led to delayed inflammation (rebound neutrophilia and increased cytokine levels) as well as elevated Mmp12 expression, while treatment with the same antibody during the smoking cessation period improved these outcomes. These data suggest that neutrophilic inflammation is uncoupled from destructive processes in the lungs and that disruption of the innate immune response via anti-IL-1α during cigarette smoking interferes with pulmonary adaptation; conversely, treatment during smoking cessation effectively hastened inflammatory resolution. Thirdly, we sought to mitigate pulmonary inflammation while supporting host defense during cigarette smoking via treatment with an antimicrobial peptide. Since treatments that mitigate inflammation without interfering with normal host defense would be of great value in COPD, we assessed the effect of the antimicrobial peptide human β-defensin 2 (hBD-2) on the pulmonary response to cigarette smoke exposure. We found that in both acute and chronic mouse models, hBD-2 treatment significantly reduced pulmonary neutrophilia and normalized the expression of several pro-inflammatory signaling pathways in the lungs normally upregulated by cigarette smoke exposure, such as leukocyte migration, as assessed via microarray. To confirm that this reduction in neutrophil count was not associated with increased susceptibility to infection, chronically exposed mice treated with hBD-2 were infected with non-typeable Haemophilus influenzae (NTHi). We found that despite a dramatic reduction in neutrophilia, cigarette smoke-exposed mice administered hBD-2 had reduced bacterial load in the lungs compared to vehicle-treated mice, making it an interesting candidate for future clinical research. In all, the work presented herein strongly suggests that neutrophils and innate immune processes play a crucial role in the maintenance of pulmonary homeostasis during cigarette smoke exposure and that destructive processes in the lungs seem to be uncoupled from pulmonary neutrophilia. Therefore, the development of treatments that specifically target neutrophils should consider the importance of innate immune competence in pulmonary homeostasis and host defense.

Thèse (Ph.D)--Université Laval, 2001. / Titre de l'écran-titre (visionné le 22 mars 2004). Bibliogr. Présenté aussi en version papier.

Introduction. Un retard de récupération de la fréquence cardiaque (RFC = fréquence cardiaque (FC) à l’effort maximal - FC 1 minute plus tard) reflète une dysfonction cardiaque autonome, associée à un mauvais pronostic. Objectifs. Comparer la RFC de patients avec maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) à celle de témoins; comparer la survie de patients MPOC selon leur RFC; vérifier l’influence d’une modification de RFC par réadaptation respiratoire sur la survie. Méthodes et résultats. La RFC de 147 patients MPOC et de 25 témoins étaient comparées (11±9 vs 19±9 battements, p< 0,0001). Dans la MPOC, une RFC anormale (≤14 battements) était associée à un risque de mortalité de 5,12; IC 95% [1,54-17,00]. Après réadaptation (n=77), la persistance d’une RFC anormale augmentait le risque de mortalité (8,12; IC 95% [2,12-31,02]). Conclusions. La RFC est diminuée dans la MPOC et, lorsque anormale, présage une survie diminuée. Sa persistance après réadaptation s’associe à un mauvais pronostic. / Background. A delayed heart rate recovery (HRR = peak exercise heart rate (HR) – HR at 1-minute recovery) reflects cardiac autonomic dysfunction, which is associated with a poor prognosis. Purpose. To compare HRR between patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and controls; to compare survival in patients with COPD according to HRR; to evaluate survival influence of HRR modification following pulmonary rehabilitation. Methods and results. HRR was compared between 147 COPD patients and 25 controls (11±9 vs 19±9 beats, p< 0.0001). In patients with COPD, abnormal HRR (≤14 beats) was associated with a 5.12 mortality hazard ratio (CI 95% [1.54-17.00]). After pulmonary rehabilitation (n=77), persistent abnormal HRR represented a higher mortality risk (8.12; CI 95% [2.12-31.02]). Conclusions. HRR is decreased in COPD and, when abnormal, is linked with decreased survival. Persistent abnormal HRR after rehabilitation is associated with a poor prognosis.

Objectifs : L’objectif de cette étude consiste à déterminer la prévalence, les facteurs de risque et le délai d’apparition de complications pulmonaires tardives (i.e. hémothorax ou pneumothorax) chez les adultes avec un traumatisme thoracique mineur fermé. Méthode : Une cohorte multicentrique prospective de 450 patients consécutifs a été recrutée. Les patients éligibles devaient consulter pour un traumatisme thoracique survenu depuis moins de 72 heures et avoir eu leur congé de l'urgence. Les patients ont été suivis de façon systématique à 2, 7 et 14 jours suivant leur traumatisme. L'issue principale recherchée était la présence de complications pulmonaires tardives à la radiographie pulmonaire. Résultats : Au total, 12,0% (K W , 9,0-15,0%) des patients ont présenté au moins une complication tardive durant les premiers 14 jours de suivi : l’hémothorax est apparu chez 53 patients soit 11,8% (IC95% 8,8-14,8%) des patients et le pneumothorax chez quatre patients soit 0,9% (IC95%0 , 2 -2 , 3 %) des patients. Plus de la moitié des complications tardives ont été détectées dans les deux premiers jours (53,7%), 33,3% entre les jours 2 et 7 tandis que 13,0% ont été diagnostiqués durant la 2e semaine post-trauma. Le seul facteur de risque de complications tardives qui est demeuré statistiquement significatif, après ajustement pour l’ensemble des facteurs de risque potentiels, était la localisation des fractures sur la radiographie de l’hémithorax. Le rapport de cote ajusté se situe à 1,52 (KW , , 0,62-3,73) pour les côtes inférieures (10-12e côte), à 3,11 (KW , , 1,60-6,08) pour les côtes du milieu (6-9e côte) et à 5,05 (IC95% 1,80-14,19) pour les côtes supérieures (3e-5e côte) par rapport aux patients sans fracture de côte visible à la radiographie. Conclusion : L’hémothorax tardif est apparu chez près de 12 % des patients et le pneumothorax tardif chez près de 1 % des patients durant les premiers 14 jours de suivi. Durant la période de suivi, 87% de ces complications tardives sont survenues au cours de la première semaine. La présence d'au moins une fracture de côte entre la 3e et la 9e côte à la radiographie de Phémithorax est un facteur de risque significatif de complications pulmonaires tardives.

La mortalité due à la MPOC chez les femmes a grandement augmenté ces dernières années alors qu'elle est restée stable chez les hommes. L'investigation sur l'existence d'une susceptibilité accrue au développement de la MPOC est donc d'une importance vitale. Nos résultats illustrent que les femmes sont aux prises avec une MPOC d'une sévérité similaire malgré une histoire tabagique très inférieure, un âge moins avancé et un patron d'atteinte respiratoire différent. Les femmes n'arborent pas les même prédicteurs de survie que les hommes, ce qui soutient l'hypothèse d'une réponse différente à la MPOC. Il semble que la MPOC chez les femmes se développe suite à une exposition inférieure au tabac, qu'elle n'engendre pas les mêmes conséquences sur la physiologie respiratoire, mais qu'elle menace autant la capacité fonctionnelle et la survie que chez les hommes. Davantage d'études seront nécessaires afin d'élucider les mécanismes différentiels menant à la MPOC chez les femmes.

Le syndrome de détresse respiratoire (SDR) est plus fréquent chez les nouveau-nés de sexe masculin que féminin, alors que les androgènes et les glucocorticoïdes sont reconnus pour ralentir et accélérer, respectivement, la maturation pulmonaire. Premièrement, nous avons étudié les différences sexuelles dans le transcriptome pulmonaire fœtal chez la souris par une approche de micropuces d’ADN durant une fenêtre de gestation qui précède et inclut la montée de production du surfactant, qui est asynchrone entre femelles et mâles en défaveur de ces derniers. Quatre-vingt-huit transcrits présentant une différence sexuelle dans leur niveau d’expression aux jours gestationnels (JG) 15.5, 16.5 ou 17.5 ont été identifiés. Ils sont impliqués notamment dans la régulation et le métabolisme hormonal, l’apoptose, la régulation transcriptionnelle et le métabolisme des lipides et sont des candidats pour un rôle dans la maturation pulmonaire et la physiopathologie du SDR. Deuxièmement, l’expression des 17β-hydroxystéroïdes déshydrogénases (17βHSD) de types 2 et 5, qui sont respectivement impliquées dans l’inactivation et la synthèse des androgènes, et du récepteur des androgènes (AR) a été caractérisée dans des poumons fœtaux humains. Des relations entre les niveaux d’expression et l’âge gestationnel ont été observées. La 17βHSD2 et le AR ont été co-localisés notamment dans l’épithélium, alors que la 17βHSD5 a été localisée dans certaines cellules épithéliales. Le niveau protéique de AR a montré d’importantes différences interindividuelles. Ces résultats supportent l’existence d’un métabolisme local des androgènes et une régulation fine de l’occupation de AR dans les poumons fœtaux mâles et femelles durant la période où une naissance prématurée présente de hauts risques. Troisièmement, l’expression de gènes associés à l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) a été quantifiée et localisée dans des poumons fœtaux murins aux JG 15.5, 16.5 et 17.5. La capacité de la corticolibérine (CRH) et de la corticotropine à stimuler l’expression d’enzymes de synthèse de glucocorticoïdes par le poumon fœtal a aussi été abordée, ainsi que la production de glucocorticoïdes. Différents profils d’expression ont été déterminés, l’incubation d’explants pulmonaires fœtaux en présence de CRH augmenta l’expression de la 21-hydroxylase, alors qu’une production de désoxycorticostérone a été détectée. Les modulations temporelles et spatiales observées suggèrent des rôles dans le développement pulmonaire pour des gènes associés à l’axe HPA. / Respiratory distress syndrome (RDS) is more frequent in male neonates than female neonates. Androgens and glucocorticoids are known to delay and accelerate, respectively, the fetal lung maturation. Firstly, we studied the sex differences in the mouse fetal lung transcriptome during a gestational period that overlaps the surge of surfactant synthesis, which occurs earlier in females than in males. Using DNA microarrays, 88 transcripts showing a sex difference in expression at gestational days (GD) 15.5, 16.5, or 17.5 were identified. Those genes were associated to several functional categories, including hormone metabolism and regulation, apoptosis, transcriptional regulation, and lipid metabolism, and are candidates for roles in lung maturation and in the physiopathology of RDS. Secondly, the expression of 17β-hydroxysteroid dehydrogenases (17βHSD) type 2 and 5, which are respectively involved in androgen inactivation and synthesis, and of the androgen receptor (AR), was characterized in human fetal lungs. Statistically significant relationships between expression levels and gestational age were observed. In particular, 17βHSD2 and AR were co-localized in epithelial cells, while 17βHSD5 was localized in a subset of epithelial cells mostly in conducting zones. AR protein levels showed an important interindividual variability. The obtained results support the presence of a local androgen metabolism and a fine-tuning of AR occupancy in human male and female fetal lungs during a gestational period associated with high-risk premature birth. Thirdly, the expression of hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis-related genes was quantified and localized in murine fetal lungs at GD 15.5, 16.5, and 17.5. Also, the capability of corticotropin-releasing hormone (CRH) and adrenocorticotropic hormone (ACTH) to stimulate the pulmonary expression of enzymes involved in the “adrenal” pathway of glucocorticoid synthesis was addressed, as well as the glucocorticoid production. Several distinct gene expression profiles were established, the incubation of fetal lung explants with CRH led to increased levels of 21-hydroxylase gene expression, whereas deoxycorticosterone accumulation was detected. The observed temporal and spatial modulations suggest roles for HPA axis-related genes in the developing lung.

L’utilisation de marges personnalisées dans le traitement du cancer du poumon en radiothérapie : analyse des mouvements physiologiques et des impacts dosimétriques OBJECTIFS : Le but de cette étude est d’analyser les mouvements physiologiques et leurs impacts dosimétriques lors de la planification de traitements en radiothérapie par tomodensitométrie thoracique (TDM). MÉTHODES : Il s’agit d’une étude de 15 patients. Des plans de radiothérapie conforme tridimensionnelle (3D-CRT) ont été utilisés. Un plan de référence a été fait et comparé à des plans utilisant des marges personnalisées (obtenue par 5 TDM). Des analyses volumétriques et dosimétriques ont été faites. RÉSULTATS : Les volumes obtenus progressent rapidement avec la fusion de TDM. Lorsqu’une couverture semblable est obtenue, le volume cible est moindre et l’irradiation pulmonaire est discrètement réduite. CONCLUSION : Malgré les avantages d’une marge personnalisée, elle ne produit qu’un avantage clinique limité. Toutes les techniques augmentant le volume total pour inclure les mouvements devraient en venir à des conclusions semblables. / Individualized margins in radiotherapy planning of lung cancer: analysis of physiological movements and their dosimetric impacts OBJECTIVE: This study is an analysis of physiological movements and their dosimetric impacts when a single thoracic CT-scan is used for treatment planning purposes in radiation oncology. METHODS: This is a study of 15 patients. Three-dimensional conformal radiation therapy was (3D-CRT) was used. A reference clinical plan was constructed and compared with plans using individualized margins (obtained by using five CT-scans). Volumetric and dosimetric analyses were made for each. RESULTS: The total volume occupied by GTV progressed quickly with the fusion of CT-scans. For a similar coverage, target volume was smaller and lung irradiation was slightly decreased. CONCLUSIONS: Even if the individualized margin was used, it produced a limited clinical advantage. All techniques that increase total volume with an aim to include more movements should come to similar conclusions.

Introduction. Les effets du tabagisme demeurent problématiques dans notre société. Les mécanismes initiateurs de la réponse immunitaire pulmonaire induits par la fumée de cigarette sont peu caractérisés. Un des phénomènes dominants en contexte tabagique est l’augmentation de la taille des macrophages alvéolaires. Ce changement phénotypique se distingue par une accumulation intracellulaire de lipides suggérant que le transport lipidique pulmonaire des macrophages alvéolaires est modifié en contexte tabagique. Le transport lipidique pulmonaire est composé de plusieurs étapes, dont la capture, le remaniement et l’export de lipides par les macrophages alvéolaires. Les impacts du tabagisme sur le transport lipidique pulmonaire sont actuellement inconnus. Hypothèse. Le tabagisme altère le transport lipidique pulmonaire. Objectifs : Chapitre 1) Investiguer l’impact de l’exposition à la fumée de cigarette sur le transport lipidique pulmonaire dans un modèle murin et chez l’humain ainsi qu’évaluer l’impact d’une thérapie d’augmentation des high-density lipoproteins (HDLs) dans un modèle murin. Chapitre 2) Investiguer les effets d’une thérapie avec un agoniste du récepteur nucléaire liver X receptor (LXR) activant l’export lipidique dans un modèle murin. Chapitre 3) Caractériser les répercussions d’une carence alimentaire sur la santé pulmonaire et sur la réponse pulmonaire en contexte tabagique dans un modèle murin. Méthodes. 1. Le transcriptome pulmonaire de souris exposées à la fumée de cigarette et de sujets non-fumeurs, fumeurs et ex-fumeurs a été étudié. La capacité d’efflux de cholestérol a été mesurée dans le sérum et dans le lavage bronchoalvéolaire (LBA) de souris fumeuses et non fumeuses. Une HDL recombinante, le MDCO-216, a été administrée à des souris fumeuses et non-fumeuses et leurs réponses immunitaires, leurs fonctions pulmonaires et leurs compositions corporelles ont été analysées. 2. Un agoniste du LXR, le T0901317, a été administré à des souris en contexte tabagique. Le transcriptome pulmonaire relié au transport lipidique, la réponse immunitaire pulmonaire et du macrophage alvéolaire ainsi que les impacts sur le surfactant pulmonaire ont été investigués. 3. Des souris fumeuses et non fumeuses ont été nourries avec des diètes déficientes en méthionine (MD), choline (CD) et méthionine et choline (MCD) et leurs fonctions pulmonaires, leurs réponses immunitaires pulmonaires et leurs expressions géniques pulmonaires ont été caractérisées. Résultats. Chapitre 1. L’expression des gènes impliqués dans le transport lipidique pulmonaire murin et humain est modifiée en contexte tabagique. La capacité du sérum et du LBA à promouvoir la sortie de cholestérol est augmentée après une seule exposition à la fumée de cigarette. L’administration du MDCO-216 réduit la réponse inflammatoire pulmonaire et la taille des macrophages alvéolaires dans un modèle d’exposition aiguë à la fumée de cigarette. Le MDCO-216 semble protéger les fonctions pulmonaires et induit une augmentation de la quantité de masse maigre chez les souris fumeuses. Chapitre 2. L’agoniste du LXR augmente l’expression des gènes de transport lipidique pulmonaire, cependant il exacerbe la réponse immunitaire pulmonaire en contexte tabagique. Les macrophages alvéolaires ont aussi un phénotype inflammatoire exacerbé et ont davantage de stress au réticulum endoplasmique lorsqu’ils sont traités en contexte tabagique. L’activation de LXR mène à une réduction des niveaux de surfactant pulmonaire. Chapitre 3. La diète MCD altère les fonctions pulmonaires en induisant un profil restrictif pulmonaire et abolit la réponse immunitaire pulmonaire à la fumée de cigarette. En histologie, ces souris nourries avec la diète MCD n’ont toutefois aucun foyer fibrotique pulmonaire. L’expression génique de plusieurs gènes associés à la matrice extracellulaire et les niveaux de surfactant pulmonaire sont réduits chez les souris nourries avec la diète MCD. Les phénotypes pulmonaires de la diète MCD sont toutefois réversibles après un retour d’une semaine sur la diète contrôle. La diète CD induit un profil pulmonaire de type emphysémateux et la diète MD mène à un profil restrictif. Conclusions. Ces travaux démontrent que le transport lipidique pulmonaire a un rôle majeur en contexte tabagique et qu’il est modulé rapidement. La thérapie d’augmentation des HDLs, avec le MDCO-216, propose une nouvelle voie de traitement envisageable pour les ex-fumeurs. La thérapie ciblant LXR suggère qu’il pourrait y avoir des effets délétères chez les sujets fumeurs actifs. Les carences alimentaires en méthionine et en choline démontrent d’importants changements sur la physiologie pulmonaire. Ce tout nouveau domaine de recherche, le nutri-respiratoire, requiert davantage d’études afin de mieux comprendre l’impact d’une mauvaise nutrition sur la santé pulmonaire. / Introduction. Cigarette smoking remains a major problem in our society.While a lot of cigarette smoke impacts are actually known, few data are available on initiating mechanisms involved in the pulmonary immune response to cigarette smoke. One of the most intriguing phenomena under cigarette smoke exposure conditions is the presence of enlarged alveolar macrophages. This phenotypic change is characterized by an intracellular lipid accumulation which may be a sign of inadequate lipid export by alveolar macrophages induced by cigarette smoking. Pulmonary lipid transport begins with lipid capture, lipid reorganization and lipid droplet formation followed by lipid export by alveolar macrophages. Cigarette smoke impacts on these steps are actually unknown. Hypothesis. Cigarette smoking alters pulmonary lipid transport. Objectives: Chapter 1) To investigate the effect of cigarette smoke exposure on pulmonary lipid transport in cigarette smoke-exposed mice and in healthy controls, smokers and former smokers. To investigate the impact of high-density lipoprotein (HDLs) therapeutic potential in cigarette smoke-exposed mice. Chapter 2) To investigate, in mice, the therapeutic potential of an agonist activating the nuclear receptor liver X receptor (LXR) involved in the transcription of lipid export genes. Chapter 3) To explore, in mice, if a dietary deficiency alters the pulmonary health and the pulmonary response to cigarette smoke. Methods. 1. The pulmonary transcriptome of cigarette smoke-exposed mice and healthy controls, smokers and former smokers was assessed. Cholesterol efflux capacity of serum and bronchoalveolar lavage (BAL) was measured in unexposed and cigarette smoke-exposed mice. MDCO-216, a recombinant HDL, was administered to unexposed and cigarette smoke-exposed mice and analyzed their pulmonary immune response, lung functions and body composition. 2. T0901317, an LXR agonist, was systemically given to mice under cigarette smoke exposure conditions. Pulmonary genes associated with lipid transport, lungs and alveolar macrophage immune pulmonary response to cigarette smoke and the impact of T0901317 on the pulmonary surfactant were assessed. 3. Unexposed and cigarette smoke-exposed mice were fed with methionine deficient (MD), choline deficient (CD) or methionine and choline deficient (MCD) diet. Diets impact on lung functions, pulmonary immune response to cigarette smoke and pulmonary transcriptome were characterized. Results. Chapter 1. Cigarette smoking altered the expression of pulmonary lipid transport genes in mice and in humans. Serum and BALF cholesterol efflux capacities were increased following a twohour cigarette smoke exposure. MDCO-216 dampened the pulmonary inflammatory response and reduced the size of alveolar macrophages in our acute cigarette smoke exposure model. MDCO-216 also seemed to be beneficial to lung functions and induced an increase in lean mass in cigarette smokeexposed treated mice. Chapter 2. T0901317 treatments led to an increase in the expression of pulmonary lipid transport genes. However, it also induced an exacerbated pulmonary immune response during cigarette smoking. Cigarette smoke-exposed treated-alveolar macrophages displayed an exacerbated inflammatory phenotype and showed an augmented endoplasmic reticulum stress. Furthermore, LXR activation led to pulmonary surfactant depletion under cigarette smoke exposure conditions. Chapter 3. The MCD diet altered lung function displaying a restrictive profile and almost abolished the pulmonary immune response to cigarette smoke. Lung histology showed no signs of fibrosis, a phenotype usually associated with restrictive pulmonary functions. MCD diet led to a dramatic change in the pulmonary expression of extracellular matrix genes and also reduced pulmonary surfactant levels. Nevertheless, these pulmonary phenotypes were reversible within a week when mice were refed a control diet. Interestingly, the CD diet induced an emphysema-like profile, while MD diet showed similar pulmonary functions to the MCD diet. Conclusions. The present thesis adds major data to an underestimated field of research and demonstrates the importance of pulmonary lipid transport, especially during cigarette smoking. Recombinant HDL therapy with MDCO-216 may be a new opportunity to overcome adverse effects of cigarette smoking, while activating LXR seems rather deleterious. Nutrient deficiencies, such as methionine and choline led to unprecedented impacts on the pulmonary health and on the pulmonary response to cigarette smoke. This completely new field of research, “nutri-respiratory”, requires additional studies to fully decipher the impact of unhealthy nutrition on the respiratory system.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.