La littérature montre une association entre les contraintes psychosociales au travail (CPT) du modèle demande latitude (DL) et le diabète de type 2 (DB2). De plus, une augmentation de seulement 0.1% de l'hémoglobine glyquée (HbA1c), un biomarqueur du DB2, est associée à une hausse de problèmes de santé. Le prédiabète, une condition intermédiaire entre le métabolisme du glucose normal et le DB2, augmente le risque de développer le DB2 en plus d'être indépendamment associé à une hausse de la mortalité. Cependant, l'effet des CPT sur le prédiabète est peu documenté. L'objectif de cette étude est de mesurer l'effet de l'exposition chronique (sur une longue période) aux CPT sur la moyenne d'HbA1c et la prévalence du prédiabète. Une étude de cohorte prospective a été réalisée chez 1403 travailleurs recrutés en 1991-93 (T1) et suivis en 2000 (T2) et en 2018 (T3). L'HbA1c et la prévalence du prédiabète ont été mesurées à T3. Les CPT ont été mesurées selon le modèle demande-latitude de Karasek à l'aide de questionnaires auto-administrés validés. Les rapports de prévalences (RP) ont été calculés par régressions de Working Poisson incluant les facteurs potentiellement confondants. Chez les femmes, la moyenne d'HbA1c était plus élevée chez celles exposées aux CPT chroniques, comparativement aux non exposées, bien que les IC n'atteignaient pas le seuil de signification statistique (DM=0,08, IC à 95%: -0,01-0,17). La prévalence du prédiabète était également plus élevée chez les travailleuses exposées aux CPT chroniques (RP=1,68, IC à 95%: 0,96-2,97). Chez les hommes, il n'était pas possible de conclure sur l'association entre les CPT et l'HbA1c en raison d'un manque de puissance. Les résultats suggèrent que ces CPT sont associées à une augmentation de la moyenne d'HbA1c et de la prévalence du prédiabète chez les femmes. / Previous literature suggests an association between psychosocial stressors at work (PSWs) and type 2 diabetes mellitus (T2DM). Moreover, an increase as small as 0.1% in glycated hemoglobin (HbA1c), a T2DM biomarker, is associated with adverse health effects. Prediabetes, an intermediate condition between normal glucose metabolism and T2DM, increases the risk of developing T2DM and is also independently associated with increased mortality. However, the evidence regarding the association between PSWs and prediabetes is scarce. The objective of this study is to measure the relationship between cumulative exposure to PSWs and both mean HbA1c level and prediabetes prevalence in a prospective cohort. In this study, 1403 white-collar workers were recruited in 1991-1993 (T1) and followed up in 2000 (T3) and 2018 (T3). HbA1c was measured at T3 and used to measure prediabetes prevalence. PSWs were measured according to Karasek's job strain model using validated self-reported questionnaires. Prevalence ratios (PRs) were computed using Robust Working Poisson models adjusted for potential confounding factors. In women, mean HbA1c was higher in workers exposed to chronic PSWs, compared to unexposed workers, although the CIs did not reach statistical significance (MD 0.08, 95% CI: -0.01-0.17). Prediabetes prevalence was also higher in female workers exposed to chronic PSWs (RP=1.68, 95%CI: 0.96-2.97). In men, the results on the association between chronic PSWs and mean HbA1c were inconclusive due to insufficient statistical power. Our results suggest that PSWs may be associated with an increased mean HbA1c level and prediabetes prevalence in female workers.

Le diabète de type 2, défini par une hyperglycémie chronique, résulte d'un déficit de la sécrétion d'insuline et d'une insulinorésistance. Durant le prédiabète qui précède la maladie, la cellule ß pancréatique est capable d'établir une hyperactivité sécrétoire compensatrice de l'insulinorésistance. Les NO synthases neuronales (nNOS) pancréatique et musculaire contrôlent respectivement la sécrétion d'insuline induite par le glucose dans la cellule ß et la force contractile, la captation et l'utilisation du glucose dans les myocytes. Dans le modèle génétique du rat obèse Zucker fa/fa mimant l'état prédiabétique associant un hyperinsulinisme et une insulinorésistance, nous avons retrouvé au niveau de la cellule ß une forte augmentation du complexe entre la nNOS et son inhibiteur endogène PIN (Protein Inhibitor of Neuronal NOS) au niveau des granules de sécrétion d'insuline. Ce complexe, grâce à une interaction accrue avec la myosine V, participe à l'hyperactivité sécrétoire de la cellule ß pancréatique. En effet, des molécules inhibant spécifiquement l'interaction nNOS-PIN permettent de rétablir, chez le rat fa/fa, une sécrétion d'insuline normale. Au niveau musculaire, nous avons observé, dans ce modèle animal, une diminution d'expression de la nNOS sans variation du taux d'ARNm, traduisant une protéolyse accrue de la protéine. L'inhibition de la dégradation protéasomale permet de restaurer l'expression et l'activité catalytique de la nNOS dans le muscle squelettique. Cette perte de fonctionnalité de l'enzyme participerait à l'installation de l'insulinorésistance. Ces travaux ont permis de valider la nNOS comme une cible potentielle pour la prévention du diabète de type 2. / Type 2 diabetes is a chronic disorder defined by chronic hyperglycemia resulting from a deficiency of insulin secretion and an insulin resistance in peripheral tissues and liver. A long lasting silent phase, called prediabetes, precedes the disease and in which pancreatic ß cell is able to improve insulin secretion to compensate for the insulin resistance. The pancreatic and muscular neuronal nitric oxide synthases (nNOS) control respectively glucose-induced insulin secretion in pancreatic ß cell and glucose uptake and utilization in myocytes. In the genetic model of obese Zucker fa/fa rat mimicking the prediabetic state characterized by hyperinsulinemia and insulin resistance, we found a high increase in the amount of the complex between nNOS and its endogenous inhibitor PIN (Protein Inhibitor of Neuronal NOS) at the level of insulin secretory granules within the ß cell. This complex, through an increased interaction with myosin V, participates in the secretory hyperactivity of the pancreatic ß cell, observed in this model of prediabetes. Indeed, molecules that specifically inhibit nNOS-PIN interaction allow to restore a normal insulin secretion in fa/fa rat. In skeletal muscle of this model, we observed a decreased expression of nNOS protein with no change in mRNA levels, suggesting an increased proteolysis of the protein. Inhibition of proteasomal degradation restores the expression and the catalytic activity of nNOS in skeletal muscle. Thus, this loss of functionality of the enzyme could participate in the installation of insulin resistance. This work therefore validated nNOS as a potential target for the prevention of type 2 diabetes.

Contexte : Le diabète de type 2 (DT2) et le prédiabète sont considérablement liés au mode de vie, et sont un fardeau considérable pour les patients et les systèmes de santé. Bien que les interventions sur les habitudes de vie soient reconnues comme le traitement initial pour le prédiabète et le DT2, leur mise en œuvre efficace est rarement observée dans les soins cliniques de routine. Le fait d'atteindre une rémission de ces conditions à l'aide de telles interventions est encore plus rare. Méthodes : Nous présentons une analyse rétrospective de données issues d’une clinique d’intervention structurée et multidomaine sur le mode de vie, d’une durée de 12 mois, offerte à des patients atteints de prédiabète et de DT2. L’intervention consistait en des conseils éducatifs et nutritionnels guidés par des experts, combinés à une prescription personnalisée d’exercices physiques, dans le but principal d’améliorer la santé métabolique (perte de poids, diminution de l’hémoglobine glyquée, HbA1c), ainsi que d’atteindre la rémission du diabète, définie comme un retour de l'HbA1c à 6 mois à < 6,5 % (ou < 5,7 % pour le prédiabète) et persistant pendant au moins 3 mois en l'absence d’agents anti-diabétiques oraux. Résultats : À la suite d'une intervention sur les habitudes de vie de 117 participants avec prediabète ou diabète (âge moyen de 67,8 ± 9,5 ans, 63 % d'hommes, poids initial moyen de 92,7 ± 20,2 kilogrammes, HbA1c initiale moyenne de 6,9 % ± 0,8) une amélioration statistiquement significative de leur profil métabolique a été notée. La perte moyenne de poids à 12 mois était de - 4,9 kilogrammes (95% CI : - 4,0 à - 5,7, p<0,001), et la réduction moyenne de l'HbA1c à 12 mois était de - 0,6 % (95% CI : - 0,4 à - 0,7, p<0,001). Pour les participants atteints de DT2, 50 % d’entre eux ont atteint un taux d'HbA1c < 6,5 % après 6 mois d'intervention. De plus, 20 % des participants atteints de prédiabète et 12 % des participants atteints de DT2 ont atteint les critères de rémission. Conclusions : Cette première expérience de notre institution démontre comment une clinique d'intervention multidomaine sur le mode de vie peut être utile pour améliorer la santé métabolique et normaliser les valeurs glycémiques d’individus avec prédiabète ou DT2, même au point, pour certains, d'atteindre les critères de rémission. Suite à ces observations, nous proposons une étude prospective interventionnelle intitulée DIABEPIC1, qui examinera la faisabilité et l'efficacité d'un programme de réadaptation cardiaque amélioré combinant l'entraînement physique avec une intervention de réduction des aliments ultra-transformés, un régime méditerranéen et le jeûne intermittent, afin d’inverser le prédiabète jusqu'à la normalisation de la glycémie. L'impact de cette étude sur la mise en place de programmes de réadaptation cardiaque pour les patients atteints de prédiabète pourrait être important. En effet, si elle s'avère réalisable, elle pourrait améliorer la fonction cardiovasculaire après un événement coronarien aigu, améliorer la santé métabolique et en inverser un facteur de risque important et causal. (Identifiant de l’étude: NCT05459987). / Background: Type 2 diabetes (T2D) and prediabetes are predominantly related to lifestyle, representing a substantial burden to patients and the healthcare system. Effective implementation of lifestyle interventions as a first-line treatment for prediabetes and T2D is rarely seen in routine clinical care. Achieving remission of these conditions with such interventions is even more uncommon. Methods: We present a retrospective analysis of a 12-month single-center structured multidomain lifestyle intervention clinic offered to patients living with prediabetes and T2D. The intervention consisted of expert-guided educational and nutritional counseling combined with personalized physical training aiming at improving metabolic health and reaching remission. Remission of prediabetes and T2D were defined as a return of HbA1c at 6 months to < 6.5% (or < 5.7% for prediabetes) persisting for at least 3 months in the absence of glucose-lowering pharmacotherapy. Results: Following the multidomain expert-guided lifestyle intervention, 117 participants participants with prediabetes or T2D (mean age of 67.8 ± 9.5 years, 63% male, mean initial weight of 92.7± 20.2 Kilograms, mean initial HbA1c of 6.9% ± 0.8), significantly improved their metabolic profiles: mean weight loss at 12 months was – 4.9 kilograms (95% CI: - 4.0 to – 5.7, p<0.001), and mean reduction in HbA1c at 12 months was of – 0.6 % (95% CI: - 0.4 to - 0.7, p<0.001). 20% of participants with prediabetes and 12% of participants with type 2 diabetes achieved the remission criteria. In addition, 50% of all participants with T2D achieved HbA1c <6.5% after 6 months of intervention, demonstrating that tailored counseling and regular monitoring can improve the success of lifestyle treatments. Conclusions: After this initial experience from our institution showing how a multidomain lifestyle intervention clinic can be useful to improve metabolic health and normalize glycemic values in patients with prediabetes or T2D, even to the point of reaching criteria of remission, we propose a prospective interventional study entitled DIABEPIC1, which will examine the feasibility and effectiveness of an enhanced cardiac rehabilitation program combining exercise training with an ultra-processed food reduction intervention, a Mediterranean diet, and time-restricted dietary counseling to reverse prediabetes to normal glucose concentrations. The impact of this study on the delivery of cardiac rehabilitation programs for patients with prediabetes is significant. If proven feasible, it could improve cardiovascular function after an acute coronary event, enhance metabolic health and reverse a key causal cardiovascular risk factor. (Identifier of the study: NCT05459987)

Les femmes diabétiques de type 2 présentent un risque cardiovasculaire (CV) plus élevé que les hommes diabétiques de type 2, mais peu d’études s’intéressent au sexe féminin dans ce contexte. L’objectif de ce doctorat était i) d’étudier les altérations CV induites par le prédiabète/diabète de type 2 dans le sexe féminin ; ii) de proposer une approche thérapeutique par le Resvératrol (RSV) chez des rates diabétiques de type 2 ; et iii) d’étudier l’effet du sexe sur les modifications physiologiques induites lors d’un prédiabète et sur la tolérance myocardique à un épisode d’ischémie-reperfusion (IR). Nous avons utilisé le rat prédiabétique induit par un régime riche en graisse et en sucre (HFS), et le rat Goto-Kakizaki (GK) diabétique de type 2. Nous avons réalisé des expériences d’imagerie, de spectroscopie par résonance magnétique in vivo et ex vivo et des analyses biochimiques. Nous avons mis en évidence un épaississement et une augmentation de la perfusion myocardiques chez les femelles HFS, ainsi qu’une forte sensibilité myocardique à un épisode d’IR, impliquant un stress oxydant exacerbé. Le RSV a induit chez les femelles GK une cardioprotection en augmentant les composés riches en énergie et les protéines de la voie du monoxyde d’azote lors d’un épisode d’IR. Enfin, il n’y a pas de dimorphisme sexuel dans la tolérance myocardique à un épisode d’IR lors d’un prédiabète, bien que le régime HFS ait induit des modifications physiologiques différentes selon le sexe. En conclusion, nous avons montré que les dysfonctions endothéliale et mitochondriale jouent un rôle important dans les complications CV associées au diabète de type 2 dans le sexe féminin. / Type 2 diabetic women have a higher cardiovascular (CV) risk than type 2 diabetic men, but few studies focus on the female sex in this context. The objective of this PhD was i) to study CV alterations induced by prediabetes/type 2 diabetes in female; ii) to propose a therapeutic approach by Resveratrol (RSV) in type 2 diabetic female; and iii) to study the effect of sex on the prediabetes-induced physiological modifications and on the myocardial tolerance to ischemia-reperfusion (IR) injury. We used the prediabetic rat induced by a high-fat high-sucrose diet (HFS), and the type 2 diabetic Goto-Kakizaki rat (GK). We performed in vivo and ex vivo cardiovascular magnetic resonance imaging and spectroscopy experiments and biochemical analyses. We highlighted myocardial thickening and increased perfusion in female HFS, as well as high myocardial sensitivity to IR involving exacerbated oxidative stress. RSV treatment of female GK induced cardioprotection by increasing the high-energy compounds and the proteins of the nitric oxide pathway during IR injury. Finally, there was no sexual dimorphism in myocardial tolerance to IR injury in prediabetes, although the HFS diet induced sex-specific physiological changes. In conclusion, we have shown that endothelial and mitochondrial dysfunctions play an important role in CV complications associated to type 2 diabetes in the female sex.