Yes / It is now well established that the tumor microenvironment plays an essential role in the survival, growth, invasion, and spread of cancer through the regulation of angiogenesis and localized immune responses. This review examines the role of the HOX genes, which encode a family of homeodomain-containing transcription factors, in the interaction between prostate tumors and their microenvironment. Previous studies have established that HOX genes have an important function in prostate cancer cell survival in vitro and in vivo, but there is also evidence that HOX proteins regulate the expression of genes in the cancer cell that influence the tumor microenvironment, and that cells in the microenvironment likewise express HOX genes that confer a tumor-supportive function. Here we provide an overview of these studies that, taken together, indicate that the HOX genes help mediate cross talk between prostate tumors and their microenvironment.

No description available.

La néoplasie intra-épithéliale prostatique, un des précurseurs possibles du cancer de la prostate, pourrait donner des renseignements sur les causes de ce dernier dans la mesure où ils cohabitent souvent. Dans une étude transversale, réalisée chez 510 hommes traités chirurgicalement pour une hypertrophie bénigne de la prostate, nous avons testé l'hypothèse que les facteurs de risque souvent associés au cancer de la prostate pouvaient être aussi associés à la présence de la néoplasie intra-épithéliale prostatique. La consommation alimentaire au cours de l'année précédant la chirurgie a été documentée par un questionnaire alimentaire détaillé administré par une diététiste. Le tissu prostatique prélevé à la chirurgie a été examiné par un seul pathologiste. Seuls les patients ayant une hypertrophie bénigne et aucune évidence de cancer ont été retenus pour l'étude. La présence de lésions précancéreuses de la prostate (PIN) a été observée chez 81 participants. La majorité des analyses a porté sur les relations entre les facteurs nutritionnels suspectés de jouer un rôle dans le cancer de la prostate et la présence de PIN. Les rapports de cotes ajustés (RC) et leurs intervalles de confiance (IC à 95%) ont été estimés à l'aide de la régression logistique pour les différentes variables des apports alimentaires. Les résultats sont pour la majorité non statistiquement significatifs, seule une importante consommation de carottes avec un RC, comparant le 3ème au premier tercile, de 1,84 (IC à 95% =1,00-3,40), et d'alpha-carotène avec un RC = 1,90 (IC à 95% =1,04-3,45) sont statistiquement significatifs. En regard du nombre d'associations évaluées ces résultats ne suggèrent aucune association entre les facteurs nutritionnels associés au cancer de la prostate et la présence de PIN.

Le cancer de la prostate (CaP) est le cancer le plus diagnostiqué chez les hommes au Canada. La curiethérapie HDR combinée à la radiothérapie externe (EBRT) et l'hormonothérapie (ADT) constitue une excellente approche thérapeutique pour traiter le CaP à risque intermédiaire et élevé. Le traitement par irradiation ciblée (HDR-BT ou EBRT) livre une dose suffisamment élevée de radiations vers les cellules cancéreuses pour les éradiquer en entraînant des cassures dans l'ADN. Ces dommages mènent les cellules à activer les voies de réparation d'ADN. Cependant, lorsque les dommages sont excessifs et irréparables, les cellules arrêtent le processus de réparation. Elles se dirigent vers la mort cellulaire en activant les voies apoptotiques. D'autre part, la suppression androgénique (ADT) peut activer l'apoptose ou la sénescence cellulaire dépendamment de durée de traitement. Il y a donc plusieurs voies de signalisation qui peuvent être possiblement activées à la suite du traitement HDR-BT/ EBRT avec ou sans hormonothérapie (ADT) Le but de ce projet est de comprendre la réponse cellulaire au traitement par HDR/ EBRT, ainsi qu'illustrer l'impact de l'ajout l'ADT sur cette réponse. Notre approche expérimentale consiste à évaluer l'expression et l'activation des marqueurs liés aux dommages et de réparation d'ADN γ-H2AX, DNA-PKcs et la recombinase Rad51, et mesurer aussi l'expression de Ki67 et p53, ainsi que les marqueurs apoptotiques Bax et PUMA, et le marqueur de senescence p16[exposant INK4] dans les biopsies de 22 patients avant, et après traitement avec HDR/ EBRT (avec ou sans ADT) en utilisant les techniques d'immunohistochimie (IHC) et immunofluorescence (IF). Nos résultats montrent que le traitement par radiations (HDR-BT/ EBRT) a permis d'activer la voie de réparation c-NHEJ. Cependant, cette voie est bloquée probablement à cause de l'activation de l'apoptose. En outre, il a été constaté que l'hormonothérapie additionnelle a induit la sénescence cellulaire après avoir inhibé la voie de réparation c-NHEJ.

La sous-famille Uridine diphosphoglucuronosyltransférases 2B (UGT2B) par son activité enzymatique de glucuronoconjugaison participe à l'élimination des stéroïdes. Les études in vitro faites sur les différentes UGT2B humains, notamment UGT2B15, et le génotypage de cette dernière sur différentes populations humaines ont permis de démontrer que cette enzyme pourrait jouer un rôle dans le cancer de la prostate. Représentant une cible thérapeutique potentielle, une compréhension plus exacte de son rôle physiologique ainsi que des études in vivo s'imposent. Actuellement aucun modèle animal n'existe pour faire l'étude in vivo de UGT2B 15. La souris, grâce au génie génétique, représente la meilleure avenue. Jusqu'à maintenant, aucune caractérisation enzymatique du métabolisme des hormones androgènes à partir des Ugt2b murin n'a été faite. Les présents travaux exposent la caractérisation enzymatique de cinq enzymes Ugt2b murins et tentent d'établir un parallèle entre elles et l'enzyme humain UGT2B 15, notamment entre leurs expressions tissulaires et leurs activités de conjugaisons des hormones androgènes. La perspective globale de ces travaux est de déterminer un orthologue sur lequel sera basé la création de souris déficientes.

Le cancer de la prostate constitue une cause de morbidité et mortalité importante dans les pays industrialisés, incluant le Canada. La thérapie de première ligne du cancer avancé consiste en un blocage de la formation et/ou de l'action des androgènes (thérapie hormonale), les hormones mâles, qui jouent un rôle primordial dans la prolifération des cellules cancéreuses de prostate. Cependant, cette approche pharmacologique efficace dans un premier temps favorise l'apparition de tumeurs réfractaires au traitement. À ce stade, il n'existe pas de thérapies efficaces permettant l'élimination des cellules cancéreuses. Dans ce contexte, le projet de recherche présenté ici avait pour but d'identifier de nouvelles approches thérapeutiques ciblant, non pas la formation des hormones, mais leur élimination par la voie de glucurono-conjugaison. Nos travaux ont identifiés les activateurs des récepteurs nucléaires FXR et VDR comme des inhibiteurs de l'expression et de l'activité des enzymes humaines UDP-glucuronosyltransférases (UGT)2B15 et UGT2B17, qui sont responsables de F inactivation des androgènes dans la prostate humaine. Ces résultats suggéraient que l'activation de ces 2 récepteurs dans la prostate provoquait une diminution du métabolisme des androgènes et favorisait donc l'effet pro-prolifératif de ces hormones. L'inverse ayant été démontré dans le cas des activateurs du VDR, nous avons voulu vérifier cette hypothèse pour les activateurs de FXR, un récepteur dont le rôle dans la prostate n'avait jamais été étudié. Nous avons observé que ses agonistes provoquaient une diminution significative de la croissance des cellules cancéreuses de la prostate androgéno-dépendantes et indépendantes. Comme mécanismes sous-jacents, nos résultats suggèrent que FXR inhibait la progression du cycle cellulaire et induisait l'apoptose. Nous avons identifié le récepteur des androgènes, une cible prioritaire pour le traitement du cancer androgéno-indépendant, comme étant un important gène négativement régulé par FXR. En conclusion, nos travaux ont démontré que les activateurs des récepteurs VDR et FXR diminuent le métabolisme glucurono-conjugué des androgènes dans les cellules de prostate, mais conservent des effets anti-prolifératifs importants. Par ailleurs, nous avons identifié FXR comme une cible pharmacologique prometteuse pour traiter le cancer de la prostate. Des tests in vivo seront nécessaires afin de vérifier la sécurité et l'efficacité de cette approche.

FXR est un récepteur nucléaire qui s’est démontré avoir des effets ambivalents dans le contexte de différents cancers. Son effet dans le cancer de la prostate (PCa) est peu documenté. Nous avons observé une répression des enzymes UGT2B15 et 2B17, les enzymes d’élimination des hormones androgènes; ces dernières ont un rôle prépondérant dans la croissance du PCa, suggérant que l’activation de FXR pourrait avoir un effet pro-prolifératif dans le PCa. Ce projet vise à évaluer le potentiel de trois agonistes (6-ECDCA, CDCA, GW4064) dans des lignées de PCa androgéno-dépendantes (LNCaP, LAPC-4) et androgéno-indépendantes (DU-145, VCaP et LN95). À l’opposé des résultats attendus, un effet antiprolifératif fut observé caractérisé par un arrêt du cycle cellulaire et une induction de l’apoptose. Une inhibition transcriptionelle du récepteur aux androgènes fut obtenue, exposant un avantage de FXR sur les traitements actuels du PCa. Les résultats recueillis ici proposent FXR comme nouvelle cible thérapeutique pour le PCa. / FXR is a nuclear receptor that exerts ambivalent effects in multiple cancers. FXR signaling in prostate cancer (PCa) is not yet defined, but recent observations indicate that its activation represses two major androgen-metabolizing enzymes, namely UGT2B15 and 2B17. Based on this observation, we proposed that FXR acts as a pro-carcinogenic agent that may promote the development of androgen-dependent PCa tumors. The aim of this project is to evaluate the potential of three FXR agonist’s (6-ECDCA, CDCA, GW4064) in androgen-dependent (LNCaP, LAPC-4) and androgen-independent (DU-145, VCaP, LN95) PCa cell lines. Unexpectedly, anti-proliferative effects were observed, characterized by a cell cycle blockade and an induction of apotosis. Furthermore, a negative transcriptional regulation of the androgen receptor was observed, exposing an advantage of FXR over the actual PCa treatment. Results collected here propose FXR as a new target to medicate PCa.

Prostate cancer is the most common cancers in men. Androgen receptor (AR) is the primary driver of prostate cancer progression, and androgens are the male hormones to activate AR to simulate prostate cancer cells to grow. Thus, current therapy focuses on stopping androgen biosynthesis or blocking AR. However, suppression of AR activity by androgen depletion or direct AR antagonist treatment leads to emergence of castrate-resistant prostate cancer. Sigma-2 receptor (σ2R) plays an important role in cholesterol homeostasis and has been implicated in carcinogenesis including prostate cancer. Its molecular identity remained elusive until 2017 when transmembrane protein 97 (TMEM97) was identified as the bona fide sigma-2 receptor. Past studies have shown that σ2R is highly expressed in various mammalian tumor cell lines and TMEM97 was proposed as an oncogene in various cancers. We hypothesized that TMEM97/σ2 receptor regulates the expression and activities of androgen receptor and its variants to promote prostate cancer proliferation, and it can be a novel target of intervention to reduce AR oncogenic signaling in prostate cancer. The goal of this study is to define the role of TMEM97/σ2 receptor in prostate cancer, to unveil the mechanisms of TMEM97-AR interactions, and to explore therapeutic opportunity targeting TMEM97/σ2 receptor.Here we demonstrated that elevated TMEM97/σ2 receptor was found in prostate tumors of higher malignancy and advanced stages, and was associated with reduced survival of prostate cancer patients. Increased expression of TMEM97 enhanced prostate cancer cell proliferation, clonogenicity, and enzalutamide resistance. Knockdown of σ2 receptor expression reduced prostate cancer cell growth and clonogenicity, and sensitized LNCaP and castration resistant 22Rv1 cells towards enzalutamide. There was a positive correlation between TMEM97 and AR expressions in prostate cancers. Sigma-2 receptor knockdown reduced the protein expression of AR and its AR-V7 variant under hormone deprivation condition. Decreased TMEM97 also downregulated AR activities by inhibiting expression of prostate cancer maker genes and AR target genes. Its physical interaction with sigma-1 receptor was noticed, which may contribute to the regulation of AR. Sigma-2 receptor agonist can stimulate AR target genes expressions while antagonist decreased them. In addition, sigma-2 receptor antagonist provided synergism with enzalutamide treatment, showing therapeutic potential to overcome the resistance to current AR-targeted therapies.

Les mouvements de la prostate relativement aux ganglions pelviens durant un traitement de radiothérapie peut affecter la qualité du traitement et limiter la protection des organes à risque. Ce projet explore trois traitements adaptatifs qui combinent à la fois l’information acquise avec un recalage osseux et un recalage fait sur les marqueurs radio-opaques implantés dans la prostate. L’efficacité de ces traitements selon les mouvements interfractionnaires prostatiques a été évaluée. Cinq patients constituent la base de données de cette étude rétrospective. Chacun possède une tomodensitométrie initiale (CT) en plus de tomodensitométries à faisceau conique (CBCT) acquises lors des jours de traitement. Pour permettre le calcul de dose, un recalage non-rigide du CT a été réalisé sur chacun des CBCT. Les résultats montrent qu’une méthode adaptative peut être choisie pour augmenter le ratio thérapeutique. Ces méthodes semblent être de bons choix pour une stratégie de traitement adaptatif simple et efficace.

L’enzyme uridine glucuronosyltransférase 2B17 (UGT2B17) participe à l’inactivation des androgènes et régule l’exposition de la prostate à ces hormones. Ainsi, les variabilités génétiques de l’UGT2B17 peuvent modifier son activité, changer l’exposition de la prostate aux hormones et possiblement avoir un impact dans l’évolution du CaP. Nous avons étudié l’association des polymorphismes d’UGT2B17 liés à un gain de fonction (rs59678213C>T et rs6817882T>C) avec les niveaux circulants d’hormones et le risque de récidive biochimique chez 526 patients atteints d’un CaP localisé. L’effet de la surexpression d’UGT2B17 par tissue microarray (TMA) sur le phénotype du cancer de la prostate a aussi été évalué dans 239 tumeurs primaires. De plus, les profils hormonaux ont été établis chez 48 patients ayant un CaP localisé et présentant une déficience complète du gène UGT2B17. Comparativement aux nonporteurs, les patients avec le génotype rs59678213TT présentent une réduction de 14% (p = 0.002) des niveaux circulants d’androstérone (ADT). En lien avec un gain de fonction de l’enzyme UGT2B17, ces patients présentent des niveaux plus élevés des métabolites d’androgènes glucuronides, l’ADT-G (16%; p = 0.002) et le 3α-diol-17-G (18 %; p = 0.005). Cette variante génétique est également associée à un risque accru de récidive biochimique (HR = 1.80; 95% IC: 1.23 – 2.64; p = 0.002). Par ailleurs, les patients déficients en UGT2B17 présentent une accumulation des précurseurs surrénaliens (≥ 33 %; p < 0.006). Les patients surexprimant UGT2B17 au niveau tumoral présentent des niveaux abaissés d’antigène prostatique spécifique, des tumeurs plus petites et un taux plus faible de positivité des marges chirurgicales. L’expression des hauts niveaux tumoraux d’UGT2B17 semble être un facteur additionnel de mauvais pronostique (HR = 2.05; 95% IC: 1.04–4.37; p = 0.047). En conclusion, les variations génétiques d’UGT2B17 ainsi que la de surexpression tumorale de la protéine UGT2B17 engendrent des changements significatifs des taux d’hormones androgéniques et semblent avoir un impact sur la progression du CaP / The enzyme uridine glucuronyltransferase 2B17 (UGT2B17) inactivates androgens and influences androgen exposure in the prostate. Thus, UGT2B17 genetic variability can change its activity as well as hormone levels and might have an impact in PCa progression. We have studied the association between UGT2B17 gain-of-function polymorphisms (rs59678213C>T and rs6817882T>C) with hormone levels and the risk of biochemical recurrence in 526 patients who had localized PCa after radical prostatectomy. The effect of UGT2B17 overexpression on PCa phenotype was also analysed in 239 primary tumours by tissue microarray (TMA). Besides, we have determined the hormonal profile of 48 patients with both localized PCa and UGT2B17 complete deletion. When compared to non-carriers, patients having rs59678213TT genotype presented a 14% reduction in androsterone (ADT) levels (p = 0.002). They also had increased levels of glucuronide metabolites such as ADT-G (16% reduction; p = 0.002) and 3α-diol-17-G (18 %; p = 0.005), which is in keeping with greater UGT2B17 activity. Carriers of this genetic variant were also at increased risk of biochemical recurrence (HR = 1.80; 95% CI: 1.23 – 2.64; p = 0.002). Furthermore, patients carrying UGT2B17 complete deletion had increased levels of adrenal precursors (≥ 33 %; p < 0.006). Tumoral overexpression of UGT2B17 was associated with decreased levels of PSA, smaller tumours and lower rates of positive margins. It was also an independent marker for biochemical recurrence (HR = 2.05; 95% CI: 1.04–4.37; p = 0.047). In summary, UGT2B17 genetic variants and tumoral overexpression of UGT2B17 significantly modify androgenic levels and seem to influence PCa progression.