La carotte KZai02, forée dans le cône détritique sous-marin du fleuve Zaire/Congo, renseigne du stade isotopique 6.6 à l'Actuel (derniers 165 ka). La dynamique de la végétation de l'Afrique Centrale a été reconstruite sur la base de l'étude de son contenu pollinique. Ces résultats, comparés à ceux du contenu en carbone organique total et au rapport Ti/K, renseignent respectivement sur l'activité des alizés et l'intensité de la mousson dans le passé. Les glaciaires sont caractérisées par des températures basses empêchant le développement de la forêt tropicale humide sur le bassin versant du Zaïre/Congo au bénéfice des savanes. Les interglaciaires sont marquées par le développement de la forêt tropicale humide et des marais de mangrove sur la côte suite à l'élévation du niveau marin. Le passage progressif de zones herbeuses à des environnements plus forestiers témoigne d'un décalage entre les augmentations de température et d'humidité. Le stade isotopique 5 montre deux événements moins chauds (sous-stades 5b et 5d) avec le développement des forêts afromontagnardes (principalement Podocarpus). L'excentricité, l'obliquité et particulièrement la précession ont été identifiées comme ayant exercé une influence sur les écosystèmes végétaux. Ces périodicités ont été interprétées en termes de variations des précipitations liées à des fluctuations de l'ITCZ. Des cycles infra-Milankovitch ont aussi été révélés par l'analyse spectrale. Ils sont attribués (1) aux pulsations glaciaires des événements de Heinrich et de Dansgaard/Oeschger et (2) à des variations à haute fréquence semblables à celles décelées sur la mousson est-asiatique et reliées au contrôle des calottes polaires

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

En raison d’une abondante matrice extracellulaire chondrogénique, peu vascularisée et hypoxique, le chondrosarcome, cancer du cartilage, est une tumeur chimio et radiorésistante. Une stratégie bispécifique s’appuyant sur deux caractéristiques spécifiques du chondrosarcome, une forte densité de charges négatives, ainsi qu’une hypoxie chronique sévère de la matrice extracellulaire, est actuellement développée au laboratoire et consiste à fonctionnaliser une prodrogue activée en hypoxie avec un ammonium quaternaire (AQ). Sur la base de résultats précliniques, une prodrogue, ICF05016, a été identifiée et fait actuellement l’objet d’une étude d’optimisation.Ce projet vise à identifier des relations structure-activité dans une série de moutardes phosphorodiamidates vectorisées par une fonction AQ. Dans une première partie, nous nous sommes intéressés à faire varier la nature des substituants de la fonction ammonium quaternaire ainsi que la longueur du bras espaceur séparant cette dernière de la moutarde. Ainsi, 27 dérivés ont été synthétisés par une séquence commune multi-étapes impliquant la phosphorylation d’un dérivé 2-nitro-5-hydroxyméthylimidazole.Un screening par résonance plasmonique de surface a permis de mettre en évidence 12 composés plus affins envers l’aggrécane que le composé de référence ICF05016. Cette étude a révélé une dépendance importante entre l’affinité à l’aggrécane et la nature de l’ammonium quaternaire, les composés benzyléspossédant tous des affinités supérieures. In vitrosur cultures cellulaires HEMC-SS, les composés ont affichés des ratios de cytotoxicité normoxie vs hypoxie (HCR)supérieurs à celui du lead ICF05016, et notamment le composé benzylé31f.Avec une constante de dissociation à l’aggrécane de 2,10 µM et un différentiel de cytotoxicité normoxie/hypoxie équivalent à celui de l’évosfosfamide en étude clinique, la composé 31f a été évalué en termes de stabilité et de clivage en conditions réductrices, mimant l’hypoxie tumorale. Démontrant une excellente stabilité sur 24 heures dans un tampon phosphate, le composé 31f s’est révélé être réduit par réduction chimique ou enzymatique via une nitroréductase, et ce avec une cinétique rapide. Ce dernier a été ainsi identifié au terme de l’évaluation in vitro et de cet axe de recherche comme un nouveau « lead ».Dans une seconde partie, nous avons choisi de moduler l’halogène et la position des bras alkylants portés par la moutarde phosphorodiamidate. Compte tenu de l’instabilité des composés de la série bromée, par rapport à la série chlorée, les analogues bromés des composés ICF05016 et 31f n’ont pu faire l’objet d’une évaluation in vitro. Pour les isomères de type moutarde ifosfamide, l’instabilité des précurseurs phosphoramidiques et les difficultés de synthèse inhérentes à l’introduction d’une fonction amine secondaire sur un chlorure de phosphoryle préalablement fonctionnalisé, nous ont contraints à réorienter nos travaux vers des structures issues d’une étape de chimie de click, permettant d’introduire le bras vecteur portant la fonction amine tertiaire indépendamment de l’étape de phosphorylation. Cette séquence réactionnelle pourrait être étendue à la synthèse de nouveaux analogues du composé 31f, identifié lors de ces travaux. / Due to an abundant chondrogenic, poorly vascularized and particularly hypoxic extracellular matrix, chondrosarcoma, a malignant cartilaginous tumour, is chemo- and radio-resistant. A dual targeted therapy leveraging specific chondrosarcoma hallmarks, an extensive cartilaginous extracellular matrix, namely the high negative fixed charge density and severe chronic hypoxia,was investigatedby conjugation of a hypoxia-activated prodrug (HAP) to quaternary ammonium (QA) functions. Based on preclinical results, animidazole prodrug, ICF05016, was identified and provided the basis for a lead optimization study.This project was designed to identify structure-activity relationships in a series of QA-targeted phosphorodiamidate mustard conjugates. In a first part, a series of 27 conjugates, with different QA function and length of the alkyl linker, was synthesizedvia a common multi-step sequence involvingphosphorylation of a key 2-nitroimidazole alcohol intermediate. Then, biomolecular interactions between these QA derivatives and aggrecan were assessed using thesurface plasmon resonance technology. This screeningrevealed that the affinity depends more on the natureof the QA function, rather than on the linker length. The most promising results were obtainedwith QA bearing a benzyle group. Twelves compounds were then evaluated in terms of hypoxia selective cytotoxicityonthe HEMC-SS cell line. For all prodrugs, an overall improvement in hypoxic selectivity compared with the ICF05016 was obtained and the positive impact of thebenzyle QA function was again highlighted. With a dissociation constant of 2.10 µM in the SPR experiment and an attractive hypoxic selectivity, compound 31fwas further selected for a stability and reductive activation study. Activation of the prodrug and phosphoramide mustard release under reductive chemical conditions, and nitroreductase-based activation were demonstrated. From this study, compound 31f emerged as the most effective PG-targeted HAPs. In a second part, the nature of the halogen and the position of the alkylating arms carried by the phosphorodiamidic mustard were modified. Given the high instability of the final compounds of the brominated series, compared to the chlorinated series, brominated analogs of the compounds ICF05016 and 31fcould not be obtained with sufficient purity to be evaluated in vitro.For ifosfamide-like isomers, the design of the prodrugs was modified due to the instability of the phosphoramidic precursors or difficulties of introducing a secondary amine function on a phosphoryl chloride previously functionalized.A click chemistry approach was developed to tether the spacer arm carrying the tertiary amine function independently of the phosphorylation step and could be extended to the synthesis of triazoleanalogues of the new lead 31f.

La marge Sud-Est Atlantique a été le siège d'une accumulation très importante de carbone organique durant les<br />derniers cycles climatiques : les teneurs y sont parmi les plus élevées du monde pour des sédiments océaniques<br />(de 5 à 18-20% à 1000 m de profondeur, de 0,5% à 8% à 3500 m). Ces accumulations sont liées à l'intense<br />activité des cellules d'upwelling associées au système du Courant du Benguela, elles-mêmes fonctions de<br />l'intensité des alizés circulant le long de la côte.<br />Une étude a été réalisée sur des carottes réparties le long de la marge, entre le Dernier Maximum Glaciaire<br />(DMG) et l'Optimum Climatique Holocène (OCH), dans le but de comprendre et contraindre les différents<br />facteurs à l'origine de cette importante sédimentation organique profonde. Les résultats acquis par différentes<br />méthodes (pyrolyse Rock-Eval, spectrométrie Infra Rouge à Transformée de Fourier, observation de lames de<br />palynofaciès...) montrent un enrichissement général du contenu organique des sédiments au DMG par rapport à<br />l'OCH. Cet enrichissement n'est pas homogène, et présente des valeurs maximales à l'aplomb des cellules<br />d'upwelling les plus actives (Lüderitz et Walvis Bay). Il existe une corrélation négative entre le pourcentage de<br />carbone organique total et celui des carbonates, due d'une part à la dilution de la matière organique par la<br />fraction minérale, et d'autre part à la dissolution des carbonates lors de la biodégradation de la matière<br />organique. La distribution de la silice biogène répond plus aux variations de facteurs externes plutôt qu'à la<br />productivité différentielle des cellules d'upwelling.<br />Les études optiques des constituants organiques ont permis l'identification de deux types de matière organique<br />amorphe : un type granulaire, floconneux, et un type gélifié. Le type gélifié est associé aux cellules les plus<br />actives (Lüderitz et Walvis Bay) et caractérisé par un processus de préservation par sulfuration naturelle, le type<br />granulaire, associé à un processus d'adsorption sur des particules argileuses, se rencontre au niveau des cellules<br />relativement moins actives.<br />Ces différents résultats mettent en évidence des modulations de l'enregistrement organique durant la transition<br />DMG/OCH, contrôlées par des processus internes et externes au système d'upwelling. Les deux paramètres<br />majeurs étant la variabilité de l'intensité de la productivité se développant dans la zone photique, et la migration<br />des dépôts lors de la transgression marine associée au réchauffement global. Les processus externes sont<br />principalement liés aux différents apports de masses d'eaux via le Nord (Courant d'Angola) et le Sud (Courant<br />des Aiguilles, Courant Antarctique Intermédiaire).<br />La détermination du potentiel pétrolier de ces sédiments montre que la zone de haute productivité de Lüderitz<br />peut potentiellement être à l'origine du dépôt de roches mères d'hydrocarbures parmi les plus productives au<br />monde.<br />Une comparaison avec un cycle de même nature mais plus ancien (Pléistocène) a été faite après l'étude d'une<br />carotte du leg ODP 175-1084. Les résultats acquis, complétés par des données sur les biomarqueurs, nous ont<br />permis de supposer un type de fonctionnement très différent de celui mis en évidence au Quaternaire terminal.<br />Celui-ci est associé au rôle prépondérant des apports détritiques dans la sédimentation organique et inorganique sur le site de Lüderitz au Pléistocène basal, ainsi qu'à l'existence d'un changement climatique majeur, caractérisé par un pic de productivité associé à des organismes siliceux (diatomées) puis carbonaté (coccolithes).

Les variations climatiques et géomorphologiques, principaux moteurs de l'évolution récente du système aquifère du Bassin parisien, se traduisent par une modification des conditions aux limites dont la caractérisation et l'évaluation de l'impact hydrodynamique sont l'objectif de cette thèse. Une simulation transitoire des écoulements souterrains a ainsi été conduite sur les cinq derniers millions d'années à l'aide d'un modèle hydrogéologique 3D, sous l'action de forçages paléoclimatiques et géodynamiques. L'évolution du climat est issue de la mise en œuvre d'un modèle de circulation générale atmosphérique zoomé et la quantification des processus morphologiques, d'une méthode d'analyse des modèles numériques de terrain. La modélisation met en évidence des charges transitoires dans les aquitards et les aquifères profonds et des inversions de direction de drainance au sein du système à l'actuel, fonction du jeu de paramètres hydrodynamiques et du scénario climatique et géomorphologique.

Le relief des continents est contrôlé principalement par la tectonique, l'eustatisme et le climat par le biais de l'incision fluviatile. Un des problèmes majeur de la géomorphologie est de caractériser la façon dont les rivières s'adaptent aux variations de ces paramètres, afin de pouvoir comprendre comment les reliefs évoluent au cours du temps. Le Massif Armoricain est un socle granitique et métamorphique d'altitudes modérées dont la topographie est marquée par un ensemble de plateaux, incisés. L'âge du début de cette incision a été contraint de deux manières : nous montrons que les formations sédimentaires Mio-Pliocène ("sables rouges") sont les témoins d'un premier réseau hydrographique dont les vallées ont été comblées au Pliocène terminal. Les réseaux ) hydrographiques actuels sont sécants et donc indépendants de ce premier réseau. L'âge du début de l'incision et de la formation du relief armoricain peut ainsi être estimé au Gromérien (environ 0,7 Ma) à partir de l'âge des hautes terrasses. L'étude de l'incision du relief, à partir de données de terrains (terrasses, altérations) et de Modèles Numériques de Terrain (MNT) a été un moyen de discuter de l'influence des paramètres de contrôle tectonique, eustatique et climatique sur le fonctionnement des réseaux hydrographiques en érosion. . 1 Dans un tel domaine de socle, la déformation est le paramètre de premier ordre qui 1 contrôle l'évolution du relief. En particulier, nous montrons l'existence de différences spatiales d'incision fluviatile qui ne s'expliquent que par une déformation du Massif 1 Armoricain durant le Pléistocène. A cette évolution se surimpose- un fort contrôle climatique lié à la position en domaine périglaciaire de la région étudiée durant le Quaternaire. Il opère par le biais d'une forte non-linéarité du flux de matière liée aux périodes de déglaciation et est responsable de la formation des terrasses. A l'opposé, les variations eustatiques à haute fréquence qui caractérisent cette période semblent sans effets sur l'incision de la topographie. Enfin, le Massif Armoricain étant -- un domaine de socle, hétérogène par définition, il existe un contrôle == lithologique sur les modalités de l'incision; dans les cas extrêmes, les lithologies résistantes (grès, granites) peuvent bloquer la propagation des variations du niveau de base et permettre la conservation de palée-topographies, non-incisées. Finalement, l' étude du relief nous a permis de discuter de la déformation du Massif Armoricain durant le Pléistocène selon un schéma de flambage lithosphérique et de proposer un modèle d'évolution des fleuves en domaine de socle, en régime périglaciaire et en contexte de déformation de faible amplitude et de grande longueu'r d' onde.

Ce travail concerne la couverture sédimentaire des massifs cristallins externes . Le Beaumont fait partie de la zone dauphinoise et est à proximité immédiate du point de courbure maximale de l' arc alpin. Il prolonge au sud-est l'alignement Mont Blanc/ Dôme de la Mure et est au sud ouest du Pelvoux et se trouve dans le prolongement de la bande liasique Col du Glandon/col d'Ornon et grandes Rousses.

L'étude géologique de la région lémanique ( Bas Chablais) est complétée par l'étude hydrogéologique des diverses formations. Le bilan chimique des apports au Leman est aussi réalisé totalement.

Un modèle original d'érosion du paysage est proposé afin d'estimer l'évolution des vallées en fonction de la surrection tectonique, la largeur de la vallée, la lithologie, le climat et l'eustatisme. Il repose sur le couplage d'une équation relative à l'évolution du fond de la vallée incluant la largeur d'action (paramètre peu introduit jusqu'à présent dans les modèles d'érosion), avec une équation d'évolution de la pente des versants. L'évolution des paramètres hydrauliques (débit du cours d'eau et largeur du chenal) et sédimentaires (taux de dénudation et apport sédimentaire des versants à la rivière) au cours du dernier million d'années, a été reconstruite en fonction du climat en utilisant le système de prédiction bioclimatique BIOCLIM. Appliqué aux vallées de la Seine et de la Marne au Quaternaire, ce modèle permet une évaluation satisfaisante des processus d'érosion et dépôts (estimation au mètre près de l'amplitude des incisions et de l'épaisseur des dépôts fluviaux) et une meilleur compréhension de l'influence de chacun des mécanismes. Dans la zone amont du cours d'eau, l'érosion des rivières est commandée principalement par le climat tandis que dans la partie aval la formation des replats d'érosion est due à l'action conjuguée du climat, des variations du niveau marin, de la topographie sous marine et de la surrection tectonique. La comparaison des résultats obtenus suivants différents scénarios tectoniques avec les données de terrain conduit à la construction une carte des valeurs prises par la tectonique dans ces vallées. Enfin, l'étude des résultats du modèle sur le Quaternaire a permis de caler les coefficients en vue de calculs prospectifs.