O câncer de mama é o segundo tipo de câncer mais freqüente no mundo e o mais comum entre as mulheres. A quimioterapia neoadjuvante tem sido introduzida para diminuir o tamanho do tumor, permitindo a conservação da mama e ganhando controle sobre possíveis metástases. Polimorfismos em genes envolvidos no reparo do DNA, controle do ciclo celular, apoptose e enzimas do metabolismo e eliminação de drogas, poderiam determinar a susceptibilidade individual ao câncer e a resposta ao tratamento. A proteína p53 é um fator de transcrição envolvido, entre outras funções, no processo de apoptose. Por outro lado, a glicoproteína P é uma proteína de transmembrana responsável pelo efluxo de drogas nas células. Polimorfismos do gene TP53, Arg72Pro e Pro47Ser, tem sido observado alterando o potencial de indução de apoptose; quanto ao polimorfismo C3435T do gene MDR-1, tem demonstrado sua influência sobre a atividade ou expressão da glicoproteína P. O presente trabalho teve por objetivo investigar se os polimorfismos os genes TP53 e MDR-1 na susceptibilidade de câncer de mama e na resposta a quimioterapia neoadjuvante. Para isso, 116 pacientes com câncer de mama e 120 indivíduos controles foram genotipados pela da técnica de PCRRFLP. Analisando os genes TP53 e MDR-1, as freqüências alélicas e genotípicas encontradas foram similares em pacientes e controles para os polimorfismos Arg72Pro e C3435T; no entanto, para o polimorfismo Pro47Ser só foram observados indivíduos apresentando o genótipo selvagem. Os genótipos homozigotos polimórficos para os genes TP53 e MDR-1 foram mais freqüentes nos controles não brancos e com idade maior que 50 anos, respectivamente, sugerindo uma associação dos respectivos genótipos com etnia e idade. Não foi encontrada associação com as demais variáveis em relação ao risco de câncer de mama. Também não foram observadas associações entre as características pré-tratamento das pacientes em relação à distribuição dos genótipos. Quanto à resposta à quimioterapia, não houve associação significativa quando as respostas clínicas e patológicas foram avaliadas. Porém, na distribuição do número de linfonodos, encontraram-se freqüências aumentadas nos genótipo Pro/Pro do gene TP53 para 1-3 linfonodos metastáticos e no genótipo TT do gene MDR-1 para 4 linfonodos axilares metastáticos. Com base nesses dados, não foi possível estabelecer associações entre os polimorfismos e a susceptibilidade ao desenvolvimento de câncer de mama, como também não foi possível determinar sua relação com a resposta à quimioterapia neoadjuvante na nossa amostra. No entanto, mais estudos devem ser feitos para determinar a contribuição destes polimorfismos no câncer de mama e seu tratamento, e assim estabelecer estratégias de quimioterapia mais eficazes. / Breast cancer is the second most common cancer in the world and the most common among women. Neoadjuvant chemotherapy has been introduced to downstage tumors, facilitating breast conservation and gaining control of probably metastasis. Polymorphisms in genes involving DNA repair, cell cycle control, apoptosis and drugs metabolizing enzymes could determine the individual susceptibility to cancer and response to treatment. The p53 protein is a transcription factor and among other functions, is involved in apoptosis. Moreover, the P-glycoprotein is a transmembrane protein responsible for drug efflux from the cells. Polymorphisms of the gene TP53, Arg72Pro and Pro47Ser, have been observed an altered apoptosis-inducing potential; whereas, the polymorphism of the gene MDR-1, C3435T, has demonstrated influence on the Pglycoprotein activity or expression levels. In this study, our purpose was to investigate whether TP53 and MDR-1 polymorphism would be involved with breast cancer risk and the response to neoadjuvant chemotherapy. We analyzed 116 patients with breast cancer and 120 health controls by PCR-RFLP technique. The genotypic and allelic frequencies for Arg72Pro and C3435T polymorphisms in patients and controls were similar. For the Pro47Ser polymorphism, only individuals with the wild-type genotype were observed. The polymorphic homozygous genotypes of the TP53 and MDR-1 genes were more frequent in controls for the non whitegroup and for the >50 years group, respectively, suggesting an association with genotypes and their ethnicity and age. There was no association with the other variables analyzed for breast cancer risk. The distribution of pretreatment patient characteristics was not significantly different among the polymorphic variants. Furthermore, no association was observed when the clinical and pathological responses were evaluated. However, patients with the Pro/Pro variant (TP53 gene) and patients with the TT (MDR-1 gene) were more likely to have 1-3 and 4 metastatic axillary lymph nodes, respectively. Based on these data, it was not possible to determine associations between polymorphisms and susceptibility to breast cancer neither to the response to neoadjuvant chemotherapy in our sample. However, further studies should be done to determine the contribution of these polymorphisms in the breast cancer risk and its treatment, and thus, establish strategies for more effective therapies.

Orientadores: Luiz Carlos Teixeira, Marcelo Alvarenga / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-09-11T21:07:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Manna_ElizaDelFiol_M.pdf: 877307 bytes, checksum: 7ee78365634d93a3ce0c44565891f5ee (MD5) Previous issue date: 2005 / Resumo: Objetivo: O objetivo deste estudo foi avaliar a associação entre a expressão imunoistoquímica da topoisomerase IIa, HER2 e receptores hormonais e a resposta à quimioterapia primária baseada em antraciclina em carcinoma invasivo de mama. Materiais e Métodos: Analisamos 109 prontuários de pacientes tratadas com quimioterapia primária baseada em antraciclina no Centro Atenção Integral à Saúde da Mulher da Universidade Estadual de Campinas, no período de 1996 a 2004. As respostas clínica e patológica à quimioterapia primária foram associadas com a superexpressão da topoisomerase IIa e do HER2 e com a negatividade dos receptores hormonais. A análise estatística foi realizada através do teste qui-quadrado ou teste exato de Fisher. Resultados: A freqüência da superexpressão da topoisomerase IIa foi de 41%. Não houve associação estatística entre a resposta clínica e a superexpressão da topoisomerase IIa, do HER2 e negatividade dos receptores hormonais. Entretanto, houve associação entre a resposta completa patológica e a negatividade dos receptores hormonais (p=0,0289). Conclusões: O presente estudo sugere que esses marcadores não deveriam ser considerados fatores preditivos de resposta à quimioterapia primária com antraciclina, sendo necessários estudos prospectivos desenhados para esse propósito / Abstract: Background: The aim of this study was to evaluate the association between immunohistochemical expression of topoisomerase IIa, HER2 and hormonal receptors and response to primary anthracyclin-based chemotherapy in invasive breast carcinoma. Materials and Methods: We analyzed 109 medical charts of patients treated with primary anthracyclin-based chemotherapy in Women¿s Integral Health Care Center of State University of Campinas from 1996 to 2004. The clinical and pathological response to primary chemotherapy was associated with overexpression of topoisomerase IIa and HER2 and hormonal receptor negativity. Statistical analysis was performed using Chi-square or Fisher¿s Exact Test. Results: The frequency of topoisomerase IIa overexpression was 41%. No statistical association between clinical response and overexpression of topoisomerase IIa, HER2 and hormonal receptor negativity was found. However, there was an association between complete pathological response and hormonal receptor negativity (p=0.0289). Conclusions: The present study suggested that these markers should not be considered predictors of response to primary anthracyclin-based chemotherapy, and prospective studies must be designed for this purpose / Mestrado / Ciencias Biomedicas / Mestre em Tocoginecologia

O câncer de mama é o segundo tipo de câncer mais freqüente no mundo e o mais comum entre as mulheres. A quimioterapia neoadjuvante tem sido introduzida para diminuir o tamanho do tumor, permitindo a conservação da mama e ganhando controle sobre possíveis metástases. Polimorfismos em genes envolvidos no reparo do DNA, controle do ciclo celular, apoptose e enzimas do metabolismo e eliminação de drogas, poderiam determinar a susceptibilidade individual ao câncer e a resposta ao tratamento. A proteína p53 é um fator de transcrição envolvido, entre outras funções, no processo de apoptose. Por outro lado, a glicoproteína P é uma proteína de transmembrana responsável pelo efluxo de drogas nas células. Polimorfismos do gene TP53, Arg72Pro e Pro47Ser, tem sido observado alterando o potencial de indução de apoptose; quanto ao polimorfismo C3435T do gene MDR-1, tem demonstrado sua influência sobre a atividade ou expressão da glicoproteína P. O presente trabalho teve por objetivo investigar se os polimorfismos os genes TP53 e MDR-1 na susceptibilidade de câncer de mama e na resposta a quimioterapia neoadjuvante. Para isso, 116 pacientes com câncer de mama e 120 indivíduos controles foram genotipados pela da técnica de PCRRFLP. Analisando os genes TP53 e MDR-1, as freqüências alélicas e genotípicas encontradas foram similares em pacientes e controles para os polimorfismos Arg72Pro e C3435T; no entanto, para o polimorfismo Pro47Ser só foram observados indivíduos apresentando o genótipo selvagem. Os genótipos homozigotos polimórficos para os genes TP53 e MDR-1 foram mais freqüentes nos controles não brancos e com idade maior que 50 anos, respectivamente, sugerindo uma associação dos respectivos genótipos com etnia e idade. Não foi encontrada associação com as demais variáveis em relação ao risco de câncer de mama. Também não foram observadas associações entre as características pré-tratamento das pacientes em relação à distribuição dos genótipos. Quanto à resposta à quimioterapia, não houve associação significativa quando as respostas clínicas e patológicas foram avaliadas. Porém, na distribuição do número de linfonodos, encontraram-se freqüências aumentadas nos genótipo Pro/Pro do gene TP53 para 1-3 linfonodos metastáticos e no genótipo TT do gene MDR-1 para 4 linfonodos axilares metastáticos. Com base nesses dados, não foi possível estabelecer associações entre os polimorfismos e a susceptibilidade ao desenvolvimento de câncer de mama, como também não foi possível determinar sua relação com a resposta à quimioterapia neoadjuvante na nossa amostra. No entanto, mais estudos devem ser feitos para determinar a contribuição destes polimorfismos no câncer de mama e seu tratamento, e assim estabelecer estratégias de quimioterapia mais eficazes. / Breast cancer is the second most common cancer in the world and the most common among women. Neoadjuvant chemotherapy has been introduced to downstage tumors, facilitating breast conservation and gaining control of probably metastasis. Polymorphisms in genes involving DNA repair, cell cycle control, apoptosis and drugs metabolizing enzymes could determine the individual susceptibility to cancer and response to treatment. The p53 protein is a transcription factor and among other functions, is involved in apoptosis. Moreover, the P-glycoprotein is a transmembrane protein responsible for drug efflux from the cells. Polymorphisms of the gene TP53, Arg72Pro and Pro47Ser, have been observed an altered apoptosis-inducing potential; whereas, the polymorphism of the gene MDR-1, C3435T, has demonstrated influence on the Pglycoprotein activity or expression levels. In this study, our purpose was to investigate whether TP53 and MDR-1 polymorphism would be involved with breast cancer risk and the response to neoadjuvant chemotherapy. We analyzed 116 patients with breast cancer and 120 health controls by PCR-RFLP technique. The genotypic and allelic frequencies for Arg72Pro and C3435T polymorphisms in patients and controls were similar. For the Pro47Ser polymorphism, only individuals with the wild-type genotype were observed. The polymorphic homozygous genotypes of the TP53 and MDR-1 genes were more frequent in controls for the non whitegroup and for the >50 years group, respectively, suggesting an association with genotypes and their ethnicity and age. There was no association with the other variables analyzed for breast cancer risk. The distribution of pretreatment patient characteristics was not significantly different among the polymorphic variants. Furthermore, no association was observed when the clinical and pathological responses were evaluated. However, patients with the Pro/Pro variant (TP53 gene) and patients with the TT (MDR-1 gene) were more likely to have 1-3 and 4 metastatic axillary lymph nodes, respectively. Based on these data, it was not possible to determine associations between polymorphisms and susceptibility to breast cancer neither to the response to neoadjuvant chemotherapy in our sample. However, further studies should be done to determine the contribution of these polymorphisms in the breast cancer risk and its treatment, and thus, establish strategies for more effective therapies.

Objetivos: A avaliação da angiogênese no câncerde mama é um importante fator prognóstico e preditivo. A expressão do fator de crescimento vascular endotelial (VEGF) tem sido relatada como metodologia adequada posto sua relação com a densidade microvascular tumoral (MVD), a dosagem de VEGF plasmático assim como com a expressão de outros genes relacionados a angiogênese. Pacientes e Métodos: este estudo avaliou 30 pacientes com diagnóstico de carcinoma de mama localmente avançado tratadas inicialmente pela quimioterapia neoadjuvante e foi correlacionada a expressão da proteína VEGF e outros caracteres clínico-patológicos destas pacientes. Resultados: A expressão da proteína VEGF foi significamente correlacionada com a resposta patológica completa (p= 0,04). Não houve correlação entre expressão de VEGF e tamanho tumoral (p= 0,76), envolvimento axilar (p= 0,70), RP (p= 0,92), RE (p= 0,98), superexpressão de HER-2 (p= 0,79), grau tumoral (p= 0,68) ou menopausa (p= 0,07). Conclusões: A expressão de VEGF foi consistentemente associada a resposta patológica completa e pode ser utilizada como fator preditivo para selecionar pacientes com CMLA para tratamento primário pela quimioterapia. / Purpose: The assessment of angiogenesis in breast canceris a import predictive and prognostic factor. Vascular endothelial growth factor (VEGF) expression has been reported as reliable methodology to evaluate the relationship between microvascular density (MVD). VEGF plasma level and the expression of other angiogenesis related genes. Patients and Methods: This study examined 30 locally advanced breast cancer patients submitted to neoadjuvant chemotherapy. We analyzed the correlation between VEGF protein expression and clinicopathologicalcharacteristics. Results: VEGF expression was significantly correlated to complete pathological response (p= 0,04). There were no correlation between a VEGF expression and tumor size (p= 0,76), axillary involvement (p= 0,70), PR (p= 0,92), ER (p=0,96), HER-2 overexpression (p= 0,79), tumor grade (p=0,68) or menopausal status (p= 0,07). Conclusion: VEGF expression was consistently associated to complete pathological response and may be used as predictive factor to select patients to primary chemotherapy in LABC patients.

Introdução: O carcinoma de mama é uma doença altamente prevalente e incidente. Em nosso meio, ainda cerca de metade dos casos são diagnosticados em estadios localmente avançados e/ou disseminados. Nesta situação, a quimioterapia neoadjuvante é o tratamento padrão.. Infelizmente, o padrão de resposta ao tratamento sistêmico é variável e existe um parcela de pacientes que não apresentam redução tumoral significativa e outros que apresentam progressão da doença. A identificação prévia do grupo de pacientes que mais se beneficiariam da quimioterapia neoadjuvante poderia evitar os efeitos adversos dos quimioterápicos no grupo de pacientes com baixa probabilidade de resposta bem como otimizar custos de tratamento. A ressonância magnética (RM) devido a sua análise tridimensional das imagens, alta sensibilidade e resolução espacial vem sendo empregada na monitorização do tratamento do câncer de mama, utilizando-se, principalmente, técnicas funcionais, como a avaliação farmacocinética após injeção do meio contraste paramagnético e as imagens ponderadas em difusão (DWI). A difusão pode ser utilizada para calcular o valor do coeficiente aparente de difusão (ADC). Recentemente, o ADC vem sendo utilizado como ferramenta diagnóstica e prognóstica no câncer de mama.. Alguns estudos mostraram que pacientes respondedoras à quimioterapia neoadjuvante apresentaram um aumento dos valores médios do ADC tumoral logo após o segundo ciclo do tratamento. Porém, poucos estudos, e com alguns resultados discordantes, avaliaram a capacidade do ADC em discriminar, previamente ao tratamento quimioterápico, aqueles tumores que terão melhor resposta patológica. Objetivos: comparar os diversos parâmetros derivados do ADC de neoplasias mamárias para avaliar possíveis preditores de resposta patológia à quimioterapia neoadjuvante. Materiais e métodos: Estudo retrospectivo envolvendo 57 pacientes com carcinoma de mama localmente avançado que realizaram RM previamente à quimioterapia neoadjuvante. Múltiplos métodos de medida do ADC foram realizados, sendo estudadas as validades das medidas calculando-se a área sobre a curva ROC e estabelecendo-se os valores de sensibilidade e especificidade. Os dados das diferentes mensurações foram analisados através do teste ANOVA. Para avaliação da variabilidade inter-observador foi utilizado o teste de Kappa. Resultados: As diferentes mensurações dos valores de ADC dos tumores não evidenciou diferença estatística significativa entre o grupo respondedor e não respondedor. Nenhum dos parâmetros analisados pode ser considerado como preditor de resposta. Não houve diferença significativa na obtenção dos diferentes parâmetros derivados do ADC entre a medida de um único corte na região central da lesão, quando comparada com a medida de toda a lesão (volumetria). Conclusão: Os diferentes parâmetros derivados da medida do ADC, pré-quimioterapia neoadjuvante não predizem resposta ao tratamento em pacientes com tumores de mama localmente avançados / Introduction : Breast cancer is a highly prevalent and incident disease. In Brazil , although about half of cases are diagnosed in locally advanced or disseminated stages . In this situation, the neoadjuvant chemotherapy is a standard treatment. Unfortunately, the pattern of response to systemic treatment is variable and there is a proportion of patients with no significant tumor reduction and others that have disease progression. Prior identification of the group of patients who would most benefit of neoadjuvant chemotherapy could avoid the adverse effects of chemotherapy in patients with low probability of response and optimize treatment costs. Magnetic resonance imaging ( MRI) due to its three-dimensional image analysis, high sensitivity and spatial resolution has been used for monitoring the treatment of breast cancer, using mainly functional techniques such as pharmacokinetic evaluation after injection of paramagnetic contrast medium and diffusion weighted imaging (DWI) . It can be used to calculate the apparent diffusion coefficient (ADC). Recently, the ADC has been used as a diagnostic and prognostic tool in breast cancer. Some studies have shown that patients who respond to neoadjuvant chemotherapy showed an increase of the mean ADC tumor values after the second cycle of treatment. However, few studies and with some discordant results, reviewed the ADC \'s ability to discriminate, prior to chemotherapy, those tumors that have better pathological response. Objectives: To compare the various parameters derived ADC of breast tumors to evaluate possible predictors of response to neoadjuvant chemotherapy pathology. Methods : a retrospective study of 56 patients with locally advanced breast carcinoma who underwent MRI prior to neoadjuvant chemotherapy. Multiple ADC measurement methods were performed and the validity of the measures was studied by calculating the area under the ROC curve and setting up the sensitivity and specificity values. The data of different measurements were analyzed using ANOVA test. To evaluate the interobserver variability was used Kappa test. Results: The different measurements of ADC values of tumors showed no statistically significant difference between the responder group and the group with no response. None of the analyzed parameters can be suggested as predictor of response. There was no significant difference in obtaining the various parameters derived from the ADC either measuring a single slice, at the central region of the lesion or measuring the whole lesion (volumetry). Conclusion: The different parameters derived from the measurement of the ADC prior to neoadjuvant chemotherapy do not predict response to therapy in patients with locally advanced breast cancers..

Objetivos: A avaliação da angiogênese no câncerde mama é um importante fator prognóstico e preditivo. A expressão do fator de crescimento vascular endotelial (VEGF) tem sido relatada como metodologia adequada posto sua relação com a densidade microvascular tumoral (MVD), a dosagem de VEGF plasmático assim como com a expressão de outros genes relacionados a angiogênese. Pacientes e Métodos: este estudo avaliou 30 pacientes com diagnóstico de carcinoma de mama localmente avançado tratadas inicialmente pela quimioterapia neoadjuvante e foi correlacionada a expressão da proteína VEGF e outros caracteres clínico-patológicos destas pacientes. Resultados: A expressão da proteína VEGF foi significamente correlacionada com a resposta patológica completa (p= 0,04). Não houve correlação entre expressão de VEGF e tamanho tumoral (p= 0,76), envolvimento axilar (p= 0,70), RP (p= 0,92), RE (p= 0,98), superexpressão de HER-2 (p= 0,79), grau tumoral (p= 0,68) ou menopausa (p= 0,07). Conclusões: A expressão de VEGF foi consistentemente associada a resposta patológica completa e pode ser utilizada como fator preditivo para selecionar pacientes com CMLA para tratamento primário pela quimioterapia. / Purpose: The assessment of angiogenesis in breast canceris a import predictive and prognostic factor. Vascular endothelial growth factor (VEGF) expression has been reported as reliable methodology to evaluate the relationship between microvascular density (MVD). VEGF plasma level and the expression of other angiogenesis related genes. Patients and Methods: This study examined 30 locally advanced breast cancer patients submitted to neoadjuvant chemotherapy. We analyzed the correlation between VEGF protein expression and clinicopathologicalcharacteristics. Results: VEGF expression was significantly correlated to complete pathological response (p= 0,04). There were no correlation between a VEGF expression and tumor size (p= 0,76), axillary involvement (p= 0,70), PR (p= 0,92), ER (p=0,96), HER-2 overexpression (p= 0,79), tumor grade (p=0,68) or menopausal status (p= 0,07). Conclusion: VEGF expression was consistently associated to complete pathological response and may be used as predictive factor to select patients to primary chemotherapy in LABC patients.

Introdução: O carcinoma de mama é uma doença altamente prevalente e incidente. Em nosso meio, ainda cerca de metade dos casos são diagnosticados em estadios localmente avançados e/ou disseminados. Nesta situação, a quimioterapia neoadjuvante é o tratamento padrão.. Infelizmente, o padrão de resposta ao tratamento sistêmico é variável e existe um parcela de pacientes que não apresentam redução tumoral significativa e outros que apresentam progressão da doença. A identificação prévia do grupo de pacientes que mais se beneficiariam da quimioterapia neoadjuvante poderia evitar os efeitos adversos dos quimioterápicos no grupo de pacientes com baixa probabilidade de resposta bem como otimizar custos de tratamento. A ressonância magnética (RM) devido a sua análise tridimensional das imagens, alta sensibilidade e resolução espacial vem sendo empregada na monitorização do tratamento do câncer de mama, utilizando-se, principalmente, técnicas funcionais, como a avaliação farmacocinética após injeção do meio contraste paramagnético e as imagens ponderadas em difusão (DWI). A difusão pode ser utilizada para calcular o valor do coeficiente aparente de difusão (ADC). Recentemente, o ADC vem sendo utilizado como ferramenta diagnóstica e prognóstica no câncer de mama.. Alguns estudos mostraram que pacientes respondedoras à quimioterapia neoadjuvante apresentaram um aumento dos valores médios do ADC tumoral logo após o segundo ciclo do tratamento. Porém, poucos estudos, e com alguns resultados discordantes, avaliaram a capacidade do ADC em discriminar, previamente ao tratamento quimioterápico, aqueles tumores que terão melhor resposta patológica. Objetivos: comparar os diversos parâmetros derivados do ADC de neoplasias mamárias para avaliar possíveis preditores de resposta patológia à quimioterapia neoadjuvante. Materiais e métodos: Estudo retrospectivo envolvendo 57 pacientes com carcinoma de mama localmente avançado que realizaram RM previamente à quimioterapia neoadjuvante. Múltiplos métodos de medida do ADC foram realizados, sendo estudadas as validades das medidas calculando-se a área sobre a curva ROC e estabelecendo-se os valores de sensibilidade e especificidade. Os dados das diferentes mensurações foram analisados através do teste ANOVA. Para avaliação da variabilidade inter-observador foi utilizado o teste de Kappa. Resultados: As diferentes mensurações dos valores de ADC dos tumores não evidenciou diferença estatística significativa entre o grupo respondedor e não respondedor. Nenhum dos parâmetros analisados pode ser considerado como preditor de resposta. Não houve diferença significativa na obtenção dos diferentes parâmetros derivados do ADC entre a medida de um único corte na região central da lesão, quando comparada com a medida de toda a lesão (volumetria). Conclusão: Os diferentes parâmetros derivados da medida do ADC, pré-quimioterapia neoadjuvante não predizem resposta ao tratamento em pacientes com tumores de mama localmente avançados / Introduction : Breast cancer is a highly prevalent and incident disease. In Brazil , although about half of cases are diagnosed in locally advanced or disseminated stages . In this situation, the neoadjuvant chemotherapy is a standard treatment. Unfortunately, the pattern of response to systemic treatment is variable and there is a proportion of patients with no significant tumor reduction and others that have disease progression. Prior identification of the group of patients who would most benefit of neoadjuvant chemotherapy could avoid the adverse effects of chemotherapy in patients with low probability of response and optimize treatment costs. Magnetic resonance imaging ( MRI) due to its three-dimensional image analysis, high sensitivity and spatial resolution has been used for monitoring the treatment of breast cancer, using mainly functional techniques such as pharmacokinetic evaluation after injection of paramagnetic contrast medium and diffusion weighted imaging (DWI) . It can be used to calculate the apparent diffusion coefficient (ADC). Recently, the ADC has been used as a diagnostic and prognostic tool in breast cancer. Some studies have shown that patients who respond to neoadjuvant chemotherapy showed an increase of the mean ADC tumor values after the second cycle of treatment. However, few studies and with some discordant results, reviewed the ADC \'s ability to discriminate, prior to chemotherapy, those tumors that have better pathological response. Objectives: To compare the various parameters derived ADC of breast tumors to evaluate possible predictors of response to neoadjuvant chemotherapy pathology. Methods : a retrospective study of 56 patients with locally advanced breast carcinoma who underwent MRI prior to neoadjuvant chemotherapy. Multiple ADC measurement methods were performed and the validity of the measures was studied by calculating the area under the ROC curve and setting up the sensitivity and specificity values. The data of different measurements were analyzed using ANOVA test. To evaluate the interobserver variability was used Kappa test. Results: The different measurements of ADC values of tumors showed no statistically significant difference between the responder group and the group with no response. None of the analyzed parameters can be suggested as predictor of response. There was no significant difference in obtaining the various parameters derived from the ADC either measuring a single slice, at the central region of the lesion or measuring the whole lesion (volumetry). Conclusion: The different parameters derived from the measurement of the ADC prior to neoadjuvant chemotherapy do not predict response to therapy in patients with locally advanced breast cancers..

Orientadores: Luiz Carlos Teixeira, Marcelo Alvarenga / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-06T06:39:22Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Campos_GraceImaculadaPereira_M.pdf: 240494 bytes, checksum: cd5e0f3dc3493ba406e12d65609a451f (MD5) Previous issue date: 2006 / Resumo: Objetivo: Avaliar a expressão imunoistoquímica da P-glicoproteína e sua correlação com a resposta à quimioterapia com esquemas contendo antraciclina em mulheres portadoras de carcinoma de mama estádio III. Sujeitos e Métodos: Estudo de coorte retrospectivo, em que foram analisados 88 prontuários de pacientes matriculadas no período de Junho de 1996 a novembro de 2003 no Ambulatório de Oncologia Clinica do CAISM-Unicamp, e portadoras de carcinoma ductal infiltrativo localmente avançado, que receberam quimioterapia neo-adjuvante com esquemas contendo antraciclina, excluindo as portadoras de carcinoma inflamatório. O tumor foi biopsiado antes do tratamento (core biopsy ou incisional) e submetido a exame imunoistoquímico pelo sistema envision peroxidase, utilizando-se anticorpos monoclonais anti-P-glicoproteína (P-gp), C494 (Signet) trans-menbrana e C219 (Signet) intra-citoplásmatico. Considerou-se positivo coloração citoplasmática ou trans-membrana em 10% ou mais das células. O controle externo positivo usado foi tecido normal de rim humano. A resposta clínica foi avaliada antes da cirurgia, após no mínimo dois ciclos de quimioterapia e os dados correlacionados com a expressão da p-glicoproteína. Empregou-se o teste exato de Fisher ou qui-quadrado para avaliar as possíveis associações. Resultados: A freqüência da positividade da P-glicoproteína na amostra foi de 23,86%. A resposta clínica objetiva à quimioterapia foi semelhante nos casos com e sem expressão da p-glicoproteína, considerando o tumor primário (57,1% vs 58,2%), axila (67,8% vs 78,8%) e resposta total (57,2% vs 65,7 %, p = 0,851). Conclusão: Não encontramos relação entre a expressão da P-glicoproteína e a resposta clínica à quimioterapia neo-adjuvante, sugerindo que este marcador não deve ser considerado como fator preditivo de resposta à quimioterapia com antraciclina / Abstract: Objective: Evaluate the immunohistochemical expression of P-glycoprotein and its correlation to the response to chemotherapy with schemes containing antraciclin in women who are carriers of stage III breast carcinoma. Subjects and Methods: In the study of retrospective cohort, 88 files of patients who are carriers of locally advanced infiltrative ductal carcinoma were analyzed, and received neoadjuvant chemotherapy containing antraciclin, excluding the inflammatory cases, from June 1996 to November 2003, in the Oncology Clinic of CAISM-Unicamp. The tumor was biopsized before treatment (core biopsy or incisional biopsy) and subjected to the immunohistochemical exam by using the envision peroxidase system and utilizing anti-P-glycoprotein monoclonal antibodies (P-gp), C494 (Signet) trans-menbrane and C219 (Signet) intra-cytoplasmatic. The cytoplasmatic coloring or trans-membrane was considered positive in a rate of 10% or more of the cells. The external positive control which was used was human kidney normal tissue. Clinical response was evaluated before surgery, after a minimum of two cycles of chemotherapy and the data was correlated to the expression of P-glycoprotein. The exact Fisher test or Qui-square test was used to evaluate any possible associations. Results: The frequency of the positivity of P-glycoprotein in the samples was 23.86%. The objective clinical response to chemotherapy was similar in the cases with and without the expression of P-glycoprotein, considering the primary tumor (57.1% vs 58.2%), arm pit (67.8% vs 78.8%) and total response (57.2% vs 65.7%, p = 0.851). Conclusion: The relation between the expression of P-glycoprotein and the clinical response to to neoadjuvant chemotherapy was not found, what suggests that this marker should not be considered as a response predictive factor to chemotherapy with anthracyclin / Mestrado / Ciencias Biomedicas / Mestre em Tocoginecologia

A alta atividade da enzima Aldeído-desidrogenase (ALDH) tem sido relatada como um marcador das células troncos tumorais (CTT) no câncer de mama. Sabe-se que essas células estão envolvidas na resistência ao tratamento radio e quimioterápico e podem ser responsáveis pela recorrência e disseminação metastática. A associação entre a quantidade de CTTs e a resposta a quimioterapia neoadjuvante (QNA) ainda não está estabelecida. Foi analisado retrospectivamente a expressão de ALDH1A1 por imunohistoquímica (IHQ) em amostras previamente analisadas por citometria de fluxo para ALDH1A1 no tumor primário de 61 pacientes com carcinoma ductal invasivo diagnosticado entre 2010 e 2012. A maioria das pacientes estava entre 51-70 anos (59%), na menopausa (65,6%) e com estádio clínico III (47,5%). A expressão positiva de receptores de estrógeno, progesterona e de HER2 foi de 67,2%, 52,5% e 45,9% respectivamente. A imunohistoquímica para ALDH1A1 foi realizada com lâminas da TMA e considerado positivos os casos com marcação citoplástica evidente em grupamentos de 5 ou mais células. Foi analisada a associação entre esses dados e o resultado da citometria de fluxo para ALDH1 e também a associação com os fatores prognósticos conhecidos. Não foi encontrada associação (p = 0,67) entre a porcentagem de células ALDH1+ com o resultado da imunohistoquímica positiva para ALDH1A1 (4,45% (1,7 - 10,1)) e negativa (3,2% (1,2 - 13,6)). Os dados não demonstraram associação da IHQ para ALDH1A1 ou da quantia de células ALDH1+ no tumor primário com a resposta patológica completa após quimioterapia neoadjuvante, sugerindo que essa população pode não ser um fator preditor isolado da resposta a QNA. Também não foi observado relação da IHQ para ALDH1A1 com os fatores prognósticos conhecidos. A sobrevida também não foi influenciada pela expressão de ALDH1A1 pela IHQ tanto na sobrevida global (p = 0,54; HR = 1,33 (0,52 - 3,39)) quanto na livre de doença (p = 0,35; HR = 1,67 (0,57 - 4,90)). Quanto a porcentagem de células ALDH1+ no tumor primário, também não houve impacto sobre a sobrevida global (p = 0,40; HR = 0,98 (0,92 - 1,03)), nem na sobrevida livre de doença (p = 0,55; HR = 0,98 (0,92 - 1,05)). A presença de células ALDH1A1 positivas na imunohistoquímica não se relaciona com a atividade da enzima analisada por citometria de fluxo e não apresenta associação com fatores prognósticos / The expressions of aldehyde-dehydrogenase (ALDH) has been reported as potential breast cancer stem-like cells (BCSLCs) markers. Those cells are known to be involved with treatment resistance and may be responsible for relapses and metastatic dissemination. The association between the quantity of BCSLCs and the response to neoadjuvant chemotherapy (NACT) remains unclear. We retrospectively analyzed the expression of ALDH1A1 by immunohistochemistry (IHQ) in 61 patients with invasive ductal carcinomas of the breast from 2010 to 2012 previously analyzed by flow cytometry (FCT). Most patients were aged between 51-70 years (59%), clinical stage III (47,5%) and menopausal (65,6%). The ER, PgR and HER2 positive expression rates were 67,2%, 52,5% and 45,9%, respectively. The aldehyde-dehydrogenase immunohistochemistry ware evaluated by TMA and considered to be positive cases with evident cytoplasmic staining in clusters of 5 or more cells. These data were correlated with the flow cytometry results and clinical and pathological features. No association between ALDH1+ cell population by FCT with ALDH1A1 positive (4,45% (1,7 - 10,1)) and negative (3,2% (1,2 - 13,6)) cases by IHQ were observed (p= 0,67). No relationship between ALDH1A1+ by IHQ nor ALDH1+ by FCT were found with the complete pathological response to therapy, suggesting that it might not be an isolated predictor of response to NACT. No relationship between IHQ was found with the clinicalpathological features. The overall survival was the same between the two groups by IHQ (p = 0,54; HR = 1,33 (0,52 - 3,39)) and also the disease free survival (p = 0,35; HR = 1,67 (0,57 - 4,90)). The FCT results did not correlate with the overall survival (p = 0,40; HR = 0,98 (0,92 - 1,03)), nor with the disease free survival (p = 0,55; HR = 0,98 (0,92 - 1,05)). The expression of ALDH1A1+ by immunohistochemistry have no association with the enzymatic function analyzed by flow cytometry and do not represent a prognostic factor

O carcinoma de mama é uma doença altamente prevalente e incidente. Em nosso meio, cerca de metade dos casos são diagnosticados em estádios localmente avançados e/ou disseminados. Nesta situação o índice de sucessos terapêuticos é pequeno. Recentemente vem sendo citado na literatura as células tronco tumorais (CTT) como aquelas responsáveis pelas recorrências tumorais, pois este tipo de células seria capaz de repovoar o hospedeiro com células tumorais de mesma origem. Postula-se também que este tipo de células é resistente ao tratamento quimioterápico. Assim, o prognóstico de uma paciente dependeria diretamente da quantidade de CTT presentes em seu tumor na época do tratamento. As expressões de CD44/CD24, CXCR4 e ABCG2 têm sido relatadas como potenciais marcadores de células tronco no câncer de mama (CTCM). A associação entre a quantidade de CTCMs e a resposta à quimioterapia neoadjuvante (QNA) permanece obscura. Métodos: Foram analisadas prospectivamente a expressão de CD44/CD24, CXCR4 e ABCG2 em 41 pacientes com câncer de mama localmente avançado ou metastático (CMLA) submetidas à QNA. O ensaio de mamosferas (Mammocult ®) foi estudado em 25 amostras. Idade média dos pacientes foi de 52,9 ± 10,3 anos. De acordo com o estádio clínico (EC), uma paciente foi classificada como IIa, 5 pacientes foram IIb, 10 foram IIIa, 16 foram IIIb, uma foi IIIc e 8 foram IV. O diâmetro médio do tumor clínico foi de 5,6 ± 3 centímetros. Os receptores de estrógeno (RE), receptores de progesterona (PgR) e HER2 positivos apresentaram as taxas de expressão de 65%, 58% e 46%, respectivamente. A porcentagem mediana de células ESA+/CD44+/CD24-, ESA+/CXCR4 + e ESA+/ABCG2 + foram determinados por citometria de fluxo em tumores frescos amostrados após a digestão do tecido. A relação entre as análises de citometria de fluxo e resposta clínica e patológica à terapia foi analisada. Resultados: A resposta clínica completa (RCC) e resposta patológica completa (PCR) foram observadas em 15 (36%) e 10 (24%) pacientes respectivamente. Não observamos uma associação significativa entre PCR, ER, PgR ou expressão HER2. Observamos uma associação entre o tamanho clínico com percentual de células ESA+/ABCG2+ dentro do tumor (p = 0,0481) e do grau tumoral com a capacidade de formação de esferas (p = 0,0392). Nenhuma correlação entre PCR e a população de células CD44+/CD24- dentro do tumor foi observada. Houve uma correlação positiva entre a expressão de ESA+/ABCG2+ e ESA+/CXCR4+ com o número de formação de mamosferas (p = 0,0007 e p = 0,0497, respectivamente). Esta correlação não foi significativa em comparação com células ESA+/CD44+/CD24-. Conclusões: O percentual de células cancerosas ABCG2+ dentro do tumor e do número de formação mamosferas são fatores preditivos de PCR em pacientes submetidos à QNA para CMLA. ABCG2 é um marcador potencial para CTCMs. Palavras chave: Câncer de mama, Célula tronco tumoral, Quimioterapia neoadjuvante, Taxanos, Fatores prognósticos. / Breast cancer is a disease highly prevalent and incident. In our country, about half of cases are diagnosed in advanced stages locally and / or disseminated. In this situation the therapeutic success rate is small. Recently been reported in the literature cancer stem cells (CSC) as those responsible for tumor recurrence, as this type of cells could repopulate the host cell tumor of the same origin. It is also postulated that this type of cells are resistant to chemotherapy. Thus the prognosis of a patient depend directly on the amount of CSC present in their tumor at the time of treatment. The expressions of CD44/CD24, CXCR4 and ABCG2 have been reported as potential breast cancer stem-like cell (CSLC) markers. The association between the quantity of CSLCs and the response to neoadjuvant chemotherapy (NACT) remains unclear. Methods: We prospectively analyzed the expression of CD44/CD24, CXCR4 and ABCG2 in 41 breast cancer patients with locally advanced or metastatic (CMLA) submitted to NAC. The assay mamosferas (Mammocult ®) was studied in 25 samples. Mean age of patients was 52.9 ± 10.3 years. According to the clinical stage (CS), one patient was classified as IIa, IIb 5 patients, 10 were IIIa, IIIb were 16, 1 and 8 have been IIIc IV. The mean diameter of tumor therapy was 5.6 ± 3 cm. The estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PgR) and HER2 showed positive expression rates of 65%, 58% and 46%, respectively. The median percentage of cells ESA+/CD44+/CD24-, ESA+/CXCR4+ and ESA+/ABCG2+ were determined by flow cytometry in tumors sampled after digestion fresh tissue. The relationship between flow cytometric analysis and clinical and pathological response to therapy was assessed. Results: The complete clinical response (CCR) and pathologic complete response (PCR) was seen in 15 (36%) and 10 (24%) patients, respectively. We did not observe a significant association between CRP, ER, PgR and HER2 expression. An association was observed between the size clinical percentage of cells ESA+/ABCG2+ within the tumor (p = 0.0481) and tumor grade with the ability to form spheres (p = 0.0392). No correlation between PCR and cell population CD44+/CD24-within the tumor was observed. There was a positive correlation between the expression of ESA+/ABCG2+ and ESA+/CXCR4+ with the number of training mamosferas (p = 0.0007 and p = 0.0497, respectivamenete). This correlation was not significant compared with cells ESA+/CD44+/CD24-. Conclusions: The percentage of ABCG2 + cancer cells within the tumor and the number of training mamosferas are predictors of CRP in patients undergoing NAC for CMLA. ABCG2 is a potential marker for CTCMs. Keywords: Breast cancer, stem cell tumor, neoadjuvant chemotherapy, taxanes, Prognostic factors.