La marbofloxacina (MB) és una fluoroquinolona de tercera generació àmpliament usada en diferents espècies per tractar sobretot infeccions respiratòries. Aquest antibiòtic posseeix un ampli espectre d’activitat que inclou dos dels principals patògens associats al complexe respiratori porcí (CRP), Actinobacillus pleuropneumoniae (APP) i Haemophilus parasuis (HP). APP és l’agent etiològic de la pleuropneumònia porcina i pot romandre a les tonsil·les dels porcs sense mostrar cap mena de símptoma durant llargs períodes de temps prolongant així la malaltia dins de l’explotació. HP és una bactèria colonitzadora del tracte respiratori superior dels porcs i l’agent etiològic de la malaltia de Glässer en la mateixa espècie. Una de les maneres per combatre aquestes malalties es tractar els animals infectats amb fluoroquinolones. Actualment, hi ha una gran quantitat d’informació existent en la literatura sobre les relacions entre la farmacocinètica (PK) i la farmacodinàmica (PD) de les fluoroquinolones. Els dos principals paràmetres PK-PD descrits per les fluoroquinolones són les relaciones existents entre els paràmetres PK, la concentració màxima observada en sèrum de l’antibiòtic (Cmax) i l’àrea sota la corba (AUC), amb el paràmetre PD concentració mínima inhibitòria (CMI). L’objectiu de la present tesi doctoral era expandir el coneixement sobre l’ús de la MB per tractar i controlar dos dels agents més comuns del CRP que són sensibles a les fluoroquinolones, APP i HP, i la manera com les relacions PK-PD poden ajudar en l’optimització de la dosi. / La marbofloxacina (MB) es una fluoroquinolona de tercera generación ampliamente usada en diferentes especies principalmente en el tratamiento de infecciones respiratorias. Este antibiótico posee un amplio espectro de actividad que incluye dos de los principales patógenos asociados al complejo respiratorio porcino (CRP), Actinobacillus pleuropneumoniae (APP) y Haemophilus parasuis (HP). APP es el agente etiológico de la pleuropneumonia porcina y puede permanecer en las tonsilas de los cerdos durante largos períodos de tiempo sin mostrar ningún síntoma prolongando así la enfermedad dentro de la explotación. HP es una bacteria colonizadora del tracto respiratorio superior de los cerdos y el agente etiológico de la enfermedad de Glässer en la misma especie. Una de las maneras de luchar contra estas enfermedades es tratar los animales infectados con fluoroquinolonas. Actualmente, hay una gran cantidad de información existente en la literatura sobre las relaciones entre la farmacocinética (PK) y la farmacodinamia (PD) de las fluoroquinolonas. Los dos principales parámetros PK-PD descritos para las fluoroquinolonas son las relaciones existentes entre los parámetros PK, la concentración máxima del antibiótico observada en suero (Cmax) y el área bajo la curva (AUC), con el parámetro PD concentración mínima inhibitoria (CMI). El objetivo de la presente tesis doctoral era expandir el conocimiento sobre el uso de la MB para tratar y controlar dos de los agentes más comunes del CRP que son sensibles a las fluoroquinolones, APP y HP, y la manera como las relaciones PK-PD pueden ayudar en la optimización de la dosis. / Marbofloxacin (MB) is a third generation fluoroquinolone widely used in different species to treat mainly respiratory infections. This antimicrobial possesses a wide spectrum of activity that includes two of the main respiratory pathogens associated with the porcine respiratory disease complex (PRDC), Actinobacillus pleuropneumoniae (APP) and Haemophilus parasuis (HP). APP is the causative agent of porcine pleuropneumonia and this bacterium can remain in the tonsils of asymptomatic pigs for a long period maintaining the disease in the herd. HP is a colonizer of the upper respiratory tract of pigs and the causative agent of Glässer’s disease in swine. One of the ways to cope with these diseases is to treat the affected animals with fluoroquinolones. A great deal of information is now available on the literature about the pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD) relationships for fluoroquinolones. The two main PK-PD parameters used for fluoroquinolones are the relationship between the PK parameters, the observed maximum drug concentration (Cmax) in serum and the area under the curve (AUC) with the PD parameter the minimum inhibitory concentration (MIC). The present thesis aimed to expand the knowledge on the use of MB to treat and control two of the most common agents of the PRDC which are sensitive to fluoroquinolones, APP and HP, and the way that PK-PD relationships can help with dose optimization.

Malaria is arguably one of the main medical concerns worldwide because of the numbers of people affected, the severity of the disease, and the complexity of the life cycle of its causative agent, the protozoan Plasmodium sp. The clinical, social and economic burden of malaria has led for the last 100 years to several waves of serious efforts to reach its control and eventual eradication, without success to this day. At present, administration methods of antimalarial drugs release the free compound in the blood stream, from where it can be significantly removed by many tissues and organs, thus reducing its availability for Plasmodium-infected erythrocytes. Due to this lack of specificity regarding the target cells, current oral or intravenous delivery approaches for most antimalarial drugs require high doses. However, unspecificity of toxic drugs demands low concentrations to minimize undesirable side-effects, thus incurring the risk of sublethal doses favouring the appearance of resistant pathogen strains. Targeted nanovector systems can fulfill the objective of achieving the intake of total doses sufficiently low to be innocuous for the patient but that locally are high enough to be lethal for the malaria parasite. With the advent of nanoscience, renewed hopes have appeared of finally obtaining the long sought-after magic bullet against malaria in the form of a nanovector for the targeted delivery of antimalarial drugs exclusively to Plasmodium-infected cells. We work on the development of antimalarial drug-carrying nanovectors specifically targeted to Plasmodium-infected red blood cells (pRBCs). Our first immunoliposomal prototype delivers its contents exclusively to pRBCs containing the P. falciparum late forms trophozoites and schizonts, and improves on average tenfold the efficacy of the antimalarial drugs chloroquine and fosmidomycin. Using chloroquine concentrations well below its IC50, and by modifying parameters such as liposome size, density of targeting antibodies on the liposome surface, targeted antigen, and intraliposomal drug concentration, we approach 100% of parasitemia reduction both in vitro and in vivo using a murine model for P. falciparum malaria. We are working in the improvement of the nanovector through modification of (i) the targeting element: better antibodies, non-protein molecules such as DNA aptamers and polysaccharides, (ii) the encapsulated drug(s), and (iii) the type of nanocapsule, making special emphasis on polymeric structures. Our objective in the short term is the design of a nanostructure adequate to enter the preclinical pipeline as an economically affordable new antimalarial therapy. / Desarrollo de nanovectores para la liberación dirigida de antimaláricos Los métodos actuales de administración oral o intravenosa requieren dosis elevadas que a menudo desencadenan efectos secundarios perniciosos. Por el contrario, el riesgo de suministrar dosis subletales a causa de dichas concentraciones terapéuticas críticas o por razones de inestabilidad del compuesto, favorece la aparición de cepas resistentes de Plasmodium. La liberación dirigida de antimaláricos es una aproximación prometedora para evitar ese riesgo. El trabajo presentado en esta tesis doctoral tiene como objetivo principal el desarrollo de un nanovector para la mejora de la eficacia de los antimaláricos existentes y la comprensión de los parámetros fundamentales de su diseño que determinan la eficacia de dicho nanovector. Liposomas con quantum dots en su interior y que han sido funcionalizados con hemi-anticuerpos contra formas tardías del parásito se unen en menos de 90 minutos a eritrocitos infectados por Plasmodium y liberan su contenido en el interior de las células diana. Cuando se encapsulan fármacos antimaláricos en el modelo inmunoliposomal, se incrementa hasta diez veces la eficacia de los fármacos. La formulación para administración oral de anticuerpos y liposomas es complicada, nanovectores adecuados para esta vía de administración serían una contribución valiosa para el tratamiento de la malaria en zonas endémicas, alejadas de centros de salud. Durante la última parte de esta tesis, nos hemos centrado en el desarrollo de nuevos nanovectores poliméricos que liberen de forma específica los fármacos a pRBCs, ya que las nanopartículas poliméricas pueden ser formuladas para administración oral más fácilmente que los liposomas. Las diferentes partes de futuros nanovectores (moléculas direccionalizadoras, formulación liposomal, recubrimiento exterior, fármaco encapsulado) están diseñadas de tal manera que puedan ser sustituidas por nuevos elementos para su utilización contra diferentes especies del parásito o para reconocer diferentes dianas intracelulares.

El objetivo de la presente tesis ha sido el de investigar la posibilidad de utilizar la vía transdérmica (01) como vía alternativa a la vía oral para la administración de alprazolam (02). La vía transdérmica posee una serie de ventajas (03) que en el caso del alprazolam permitirían una pauta terapéutica cómoda por parte del paciente, incrementando los intervalos de administración y un máximo rendimiento terapéutico del fármaco. En primer lugar se estudió la permeabilidad intrínseca"in vitro" del alprazolam a través de piel humana, a fin de determinar la capacidad intrínseca del fármaco para permear a través de la piel. Se determinaron los parámetros característicos de la permeación intrínseca: constante de permeación (Kp), flujo transdérmico (µg/hcm2), tiempo de latencia (Tl) y se predijeron las concentraciones terapéuticas que se alcanzarían en estado de equilibrio estacionario Cee (ng/ml) a partir del valor de flujo intrínseco obtenido de 0.054µg/h.cm2. Estos resultados pusieron de manifiesto la necesidad de la utilización de promotores de absorción(04)(05)(06) para poder alcanzarse concentraciones terapéuticas, comprendidas entre el rango de concentraciones terapéuticamente activas de 5-20 ng/ml (07). En un segundo estadio se procedió a elaborar y diseñar sistemas de administración transdérmicos (SAT) unilaminares o matriciales (08) utilizando diferentes bases acrílicas comerciales: dimetil amino etil metacrilato (Eudragit(C) E-100) (09)(10) o bases de acrilato y acrilato vinil acetato (Durotack(C))(11)(12)(13), formuladas con alprazolam a distintas concentraciones y combinaciones de promotores de absorción. En un tercer estadio se realizó la caracterización de estos prototipos elaborados determinándose los parámetros farmacoténicos(14) "in vitro" de fuerza de adhesión y fuerza de desplazamiento lateral, parámetros representativos de la adhesión del SAT a la superficie de la piel, seguidamente se pasó a evaluarlos biofarmacéuticamente estudiándose la velocidad de liberación del alprazolam a partir de cada uno de los prototipos elaborados. Con objeto de estudiar la cinética de liberación y poder establecer comparaciones estadísticas entre prototipos, se procedió al análisis de las curvas de liberación obtenidas y estimación de los parámetros representativos del proceso mediante aproximaciones modelísticas se ajustaron a las ecuaciones representativas de los modelos de orden uno, orden cero y raíz cuadrada, también se realizaron aproximaciones amodelísticas calculándose los valores de los parámetros amodelísticos eficiencia de liberación (Ef) y tiempo medio de liberación (MDT). Se estudió la permeación transdérmica "in vitro" a partir de los prototipos elaborados a fin de evaluar de forma sistemática la capacidad de la formulación para facilitar el paso de fármaco a través de la piel y predecir si la cantidad de fármaco permeada permitiría alcanzar concentraciones plasmáticas dentro del margen terapéutico. Se calcularon los parámetros descriptivos de la permeación para cada prototipo, flujo (µg/h cm2) transdérmico, tiempo de latencia (Tl), cantidades permeadas a las 44 horas (Qobs44), coeficiente de correlación (r) de la recta que relaciona las cantidades permeadas acumuladas respecto del tiempo y las concentraciones plasmáticas predichas Cee (ng/ml) que se alcanzarían. Con toda la información obtenida en los distintos estudios realizados se procedió a seleccionar el prototipo más operativo y de elección tanto a nivel de los parámetros farmacotécnicos como en referencia al mayor valor de flujo transdérmico obtenido. El prototipo nº 603 puede considerarse como el más operativo desde un punto de vista práctico, por una parte presenta un valor de tiempo de latencia prácticamente nulo Tl -0.45 y el valor de flujo transdérmico más elevado de 1.76 µg/h.cm2, este flujo permite proveer concentraciones plasmáticas de alprazolam de 15.7 ng/ml situadas dentro del margen de concentraciones terapéuticas de 5-20 ng/ml. Dado que la entrada de un fármaco al organismo a partir de un parche tipo matricial tras su aplicación sobre la piel, se asume que es un proceso de orden cero, siendo la constante que rige la velocidad de entrada al organismo el valor del flujo transdérmico obtenido, se procedió a realizar una simulación de los niveles plasmáticos que se alcanzarían a partir de los valores de las constantes farmacocinéticas del alprazolam (15) y substituyendo la constante de velocidad (Ko) de la infusión intravenosa por el mayor valor de flujo experimental obtenido 1.76 µg/h.cm2 para el prototipo nº 603, se puso de manifiesto que tras la aplicación al organismo del prototipo 603 se mantendrían concentraciones terapéuticas de alprazolam durante aproximadamente 6 días (144horas).BIBLIOGRAFIA RESUMEN:01- Barry BW. Dermatological formulations, percutaneous absorption. Drug Pharm.Sci 18. New York, Marcel Dekker 1983.02- Guy, RH Hadgraft, J. Selection of drug candidates for transdermal drug delivery. Development issues and research initiatives, Hadgraft J and Guy R.H. New York, Marcel Dekker 1989.03- Ranade V, Hollinger. Drug delivery Systems. Boca Raton: CRC press, inc. 1996, p 177-208.04- Guy RH, Hadgraft J. the Effect of Penetration Enhancers on the Kinetics of Percutaneous Absorption. J Controlled Release 1987; 5: p 43-5105- Barry BW. Mode of action of penetration enhancers in human skin. J Controlled Release 1987; 6: p 85-97.06- Santus GC, Baker RW. Review of transdermal enhancer patent literature. Journal of controlled release. 25. 1-20. 199307- Handbook of pharmacokinetics and pharmacodinamics 2002. Pharmacokinetic parameters of important drugs p 481.08- Chien YW. Transdermal therapeutic systems. Robinson JR, Lee VHL. Controlled drug delivery. Fundamentals and application. New York and Basel: Marcel Dekker 1988.09- Schurad B, Tack J, Lipp R. Evaluation of the transdermal permeation behaviour of proterguride from drug in adhesives matrix patches through hairless mouse skin. Drud Dev Ind Pharm 2005; 31 (6): 505-51310- Tipre D, Vavia R. Formulation optimisation and stability study of transdermal therapeutic system of nicorandil. Pharm dev and Technology 2002; 7(3) : 325-332.11- Nalluri BN, Milligan C, Chen J, Crooks PA, Stinchcomb AL. In vitro release studies on matrix type transdermal drug delivery systems of naltrexone and its acetyl prodrug. Drud Dev Ind Pharm 2005 ; 31 (9): 871-87712- Zhao H, Chi-Ho L, Chung S, Shim C. In vitro and in vivo evaluation of a novel nonscrotal matrix-type transdermal delivery system of testosterone. Drud Dev Ind Pharm 2005; 31 (3): 257-26113- Aqil M, Sultana Y, Ali A. Matrix type transdermal drug delivery system of metoprolol tartrate: in vitro characterisation. Acta Pharm. 2003; 53: 119-125. 14- FINAT Technical Handbook (Test Methods) 5th Edition.1999 15- Venkatakrishann K, Kerry E, Bruce L and Greenblatt D. Kinetics and Dynamics of Intravenous Adinazolam, N Desmethyl Adinazolam and Alprazolam in Healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2005; 45: 529-537.

La presente tesis doctoral se centra principalmente, en aumentar la variabilidad del componente olefínico presente en la reacción multicomponente de Povarov y procesos relacionados, así como en explorar la posible actividad como inhibidores de AChE de los productos de oxidación de los aductos Povarov. Dentro de este trabajo, se estudió la reactividad de un variado grupo de lactamas insaturadas. En este grupo se varió la sustitución sobre el nitrógeno, la posición del doble enlace (endo- o exo- cíclico) y el tamaño del ciclo (5, 6 y 7). De este modo se obtuvieron las correspondientes tetrahidroquinolinas, producto de la reacción de Povarov, con un patrón de sustitución interesante. De los aductos obtenidos se sintetizaron las quinolinas correspondientes a partir de una oxidación con DDQ. Este último proceso es de gran interés, ya que este tipo de compuestos son abundantes en productos naturales y bioactivos. De igual modo, se estudió la reactividad de olefinas heterocíclicas del tipo 1,3-tia-, -oxa-, -imidazolona, obteniendo satisfactoriamente las tetrahidroquinolinas Povarov. Con estas nuevas olefinas se pudo estudiar la regioselectividad de su ataque, observando que este se realiza de manera selectiva. Como consecuencia de esta observación se diseño la versión intramolecular de la reacción y de este modo invertir el ataque de las olefinas sintetizadas. De todos los aductos obtenidos se sintetizó las correspondientes quinolinas. Como se ha comentado anteriormente, las quinolinas son de gran importancia, así que se diseñó un nuevo método para su obtención a partir de los aductos Povarov. Para ello se analizaron un gran número de oxidantes, entre ellos se seleccionó el dióxido de manganeso de la casa comercial Wako, ya que fue el único con el que no se obtenían subproductos de reacción y un rendimiento aceptable. Seguidamente, en el grupo de investigación se descubrió una nueva reacción multicomponente de tipo Mannich-Ritter para obtener amidinas cíclicas. Dentro de este trabajo se estudiarón el rango de olefinas activadas validas para el proceso, observando que este componente es clave y condiciona el mecanismo de la reacción. Por último, se estudió la actividad de quinolinas sintetizadas a partir de los aductos Povarov obtenidos a partir de lactamas insaturadas y enaminas cíclicas, como inhibidores de la acetilcolinesterasa. El objetivo es inhibir la actividad que tiene la enzima como catalizador de la agregación del β-amiloide, uno de los responsables de la enfermedad de Alzheimer. Los resultados obtenidos son esperanzadores, ya que muestran una muy buena actividad para compuestos relativamente pequeños. / This thesis is focus on the variability of the activated olefin component on the Povarov multicomponent reaction and related processes. And, explore the possible activity as AChE inhibitors of the obtained oxidized derivatives. One of the aim of this work was to explore the reactivity of the unsaturated lactams and heterocycles as 1,3-thia-, -oxa-, -imidazolone as activated olefins in Povarov multicomponent reaction. Different types of unsaturated lactams were under study, varying the N substitution, the cycle size and the α-position substituent. All the combinations are successfully and the final tetrahydroquinoline was obtained with good yields except for the α-position replaced. In case of the 1,3-thia-, -oxa-, -imidazolone the desire product was obtain in regioselective manner and good yields. An intramolecular version of the reaction was design to inverse the regiochemistry of the process. Finally, all the Povarov adducts were oxidized in presence of DDQ to obtain the corresponded quinoline. Some problems can be observed in the oxidized process, so the next objective was to find a new methodology to this transformation. For this reason a large number of oxidants were studied and manganese dioxide was found as the best option for this transformation, better than DDQ. Following, a new Mannich-Ritter multicomponent reaction was discovered in the research group to obtain cyclic amidines. My work in this project was to study the scope of the activated olefins reactive in this new multicomponent reaction. The results showed that the reaction mechanism depends on the activated olefin was used, for this reason some computational studies were done trying to explain this behavior. Finally, some unsaturated lactams and enamides derivatives were evaluated as AChE inhibitors. The objective was to inhibit the β-amyloid aggregation which is one of the causes of Alzheimer disease.

L'estrès oxidatiu és el resultat del desequilibri entre la producció d'espècies reactives i l'activitat dels sistemes de defensa antioxidants. Les estratègies químiques i cultius cel•lulars utilitzats habitualment per a l'avaluació de l'activitat antioxidant de compostos presents en els aliments, no tenen la capacitat de predir clarament la seva eficàcia in vivo, ni de determinar els mecanismes d'acció pels quals actuen. L'embrió de peix zebra és un model animal que ha estat utilitzat per a l'estudi de processos oxidatius, ja que presenta gens i enzims antioxidants anàlegs als sistemes dels mamífers. Els objectius de la tesi doctoral han inclòs el desenvolupament d'un model d'estrès oxidatiu basat en l'embrió de peix zebra per a l'avaluació de l'activitat antioxidant de diferents compostos i l'avaluació de l'efecte antioxidant in vivo i l'efecte neuroprotector de compostos polifenòlics presents en el vi negre, mitjançant el model d'estrès oxidatiu establert. Així mateix, s'han estudiat els efectes de l'estrès oxidatiu i d'alguns antioxidants en el model de neuroesferes humanes. Primerament, s'han caracteritzat els efectes de diferents compostos inductors d'estrès oxidatiu en el creixement i el desenvolupament embrionari del peix zebra. La confirmació del mecanisme oxidatiu en els efectes observats en l'exposició als inductors d'estrès oxidatiu, s'ha realitzat mitjançant la modulació de la resposta a estrès oxidatiu amb compostos que poden augmentar o disminuir ('estatus antioxidant. Si el compost estudiat actua per un mecanisme d'estrès oxidatiu s'observen diferències estadísticament significatives en la comparació de les corbes concentració-resposta de la modulació i de l'exposició única als inductors d'estrès oxidatiu. S'han seleccionat els inductors tert-butil hidroperòxid (tBOOH) i 6- hidroxidopamina (6-ONDA) per a ser utilitzats en el model d'estrès oxidatiu. La verificació de la capacitat del model per a detectar l'efecte antioxidant dels compostos s'ha portat a terme amb diferents compostos amb activitat antioxidant coneguda. S'ha confirmat l'efecte antioxidant dels compostos estudiats i la capacitat del model d'estrès oxidatiu establert per a identificar efectes antioxidants in vivo. La identificació dels compostos polifenòlics presents en una mostra de vi negre desalcoholitzada i en una mostra d'homogenat d'embrions de peix zebra que havien estat exposats a aquesta s'ha realitzat mitjançant la tècnica HPLC-LTQ-Orbitrap-MS. El model d'estrès oxidatiu amb tBOOH s'ha aplicat als compostos polifenòlics identificats amb major intensitat en la mostra de vi negre i s'ha observat un efecte antioxidant in vivo en tots ells. Els compostos polifenòlics de la mostra de vi negre també han produït un augment significatiu de la distància total recorreguda pels embrions i un augment significatiu del nombre de neurones dopaminèrgiques quan s'ha aplicat el model d'estrès oxidatiu amb 6-ONDA, indicant un efecte neuroprotector d'aquests compostos en els embrions de peix zebra. Els efectes de la TCHQ com a inductor d'estrès oxidatiu i dels antioxidants hesperetina i kaempferol s'han estudiat en el model de neuroesferes humanes. La teoria de l'hormesi com a possible estratègia antioxidant, s'ha aplicat en les neuroesferes i s'ha observat que la pre-exposició d'aquestes a una concentració baixa de TCHQ protegeix enfront als efectes oxidants d'aquest compost en les neuroesferes. Així mateix, aquesta teoria s'ha reproduït en el model d'embrió de peix zebra. La pre-exposició dels embrions a una concentració baixa de TCHQ produeix un efecte protector hormètic antioxidant enfront als efectes oxidants d'aquest compost en els embrions de peix zebra. En resum, mitjançant la integració i combinació de diferents procediments experimentals, s'ha establert un model d'estrès oxidatiu en embrió de peix zebra que permet l'avaluació in vivo dels efectes antioxidants dels compostos i d'altres estratègies antioxidants. El model establert s'ha aplicat a l'avaluació dels efectes antioxidants i neuroprotectors de compostos polifenòlics del vi negre. / Oxidative stress is the result of an imbalance between reactive species production and antioxidant defence systems activity. Chemical strategies usually used for the evaluation of antioxidant activity are not able to predict antioxidant efficiency in vivo. The zebrafish embryo is a biological model which has been used in the study of oxidative processes. In the present work, an oxidative stress model in vivo based on the zebrafish embryo technique has been developed. The effects of oxidative stress inducers on the zebrafish embryo development have been characterised and its oxidative mechanism has been confirmed by strategies of modulation of the oxidative stress response. Tert-butyl hydroperoxide (tBOOH) and 6-hydroxy dopamine (6-OHDA) were selected as the inducers to be used in the oxidative stress model. The capacity of the model to detect in vivo antioxidant effects of the compounds was performed with well-known antioxidant compounds. Polyphenolic compounds present in a red wine sample and in the homogenate of zebrafish homogenate were identified by the HPLC-LTQ-Orbitrap-MS technique. The compounds identified with major intensity were evaluated with the oxidative stress model and an in vivo antioxidant effect in all of them was established. The polyphenolic compounds also produced a neuroprotective effects in dopaminergic neurons and protected them against the neurotoxic effects of 6-OHDA. The human neurosphere model was applied to the study of the effects of oxidative stress inducers and antioxidants. The hormesis paradigm was studied and confirmed as an antioxidant strategy. Pre-exposure of neurospheres to a low concentration of an oxidative stress inducer protected against oxidant effects of the same compound at higher concentrations. This paradigm was also applied and confirmed in the zebrafish embryo model. In summary, an oxidative stress model using the zebrafish embryo model has been established with the integration and combination of different experimental procedures. This model allows the in vivo evaluation of antioxidant effects of compounds and other antioxidant strategies. It has been applied to the evaluation of antioxidant and neuroprotective effects of polyphenolic compounds present in a red wine sample.

La tesis doctoral consta de 3 artículos desarrollados a lo largo de varios años. El primer trabajo tiene el título de “Transdermal delivery of imipramine and doxepin from newly oil-in-water nanoemulsions for an analgesic and anti-allodynic activity: Development, characterization and in vivo evaluation”. Los antidepresivos y más concretamente los antidepresivos tricíclicos por su mayor eficacia y actividad analgésica han sido objeto de numerosos estudios. En este primer artículo, hemos estudiado la actividad analgésica y anestésica de dos antidepresivos tricíclicos (imipramina y doxepina). Con el fin de investigar formulaciones analgésicas de aplicación cutánea, hemos desarrollado una nanoemulsión compuesta por propilenglicol, Transcutol® , agua, Labrasol®, Plurol Oleico®, isostearato de isoestearilo, ácido oleico y D-limoneno. La concentración final de imipramina o doxepina en el sistema de la nanoemulsión fue del 3% (p/p) En este trabajo, las nanoemulsiones han sido caracterizadas en función de su pH, viscosidad, tamaño de gota e índice de polidispersidad y además hemos efectuado un estudio morfológico y estructural mediante microscopía electrónica de transmisión. Además, este trabajo también detalla los estudios de estabilidad realizados en las formulaciones de la nanoemulsión para evaluar la integridad de la formulación, donde se manifiesta que las formulaciones permanecen estables durante un periodo de tres meses. Mediante la utilización de las células de Franz hemos evaluado la permeación ex vivo a través de piel humana y predecido las concentraciones finales en plasma. También se ha evaluado in vivo el efecto analgésico y anti-alodínico de las nanoemulsiónes, después de su administración tópica en ratas, mediante la realización del Plantar Test, tras inoculación subplantar de carragenina. Se ha visto que el mayor efecto se consigue con la nanoemulsión con doxepina, resultando esta formulación con doxepina una prometedora terapia analgésica alternativa con una potencial aplicación clínica sustitutoria de la inyección subcutánea y de fácil aplicación clínica en determinadas patologias y de cara a minimizar efectos indeseables en ciertas aplicaciones de quimioterapia y radioterapia. El segundo trabajo científico lleva por título: An improved cryopreservation method for porcine buccal mucosa in ex vivo drug permeation studies using Franz diffusion cells. Para evaluar la absorción percutánea de moléculas y evitar el sacrificio innecesario de animales, se ha propuesto la utilización de la mucosa bucal porcina para la realización de estudios ex vivo de permeabilidad. Dada la dificultad de obtener mucosa bucal fresca cuando se necesita, se procede a su congelación y almacenamiento en nitrógeno líquido (-196ºC), no siendo siempre factible este procedimiento. Una alternativa más barata y más simple consiste en congelar la mucosa bucal de cerdos recién sacrificados en un congelador mecánico, utilizando DMSO y albúmina como agentes crioprotectores. Este estudio comparó los parámetros ex vivo de permeabilidad de clorhidrato de propranolol a través de la mucosa bucal porcina, tanto fresca como congelada, utilizando el sistema de células de difusión de Franz y HPLC como método de detección. Se realizaron estudios histológicos y se evaluaron los efectos de la congelación sobre los parámetros de la permeabilidad del fármaco. Además, se utilizó como un indicador de la integridad de la mucosa bucal, el parámetro de la pérdida de agua transmucosa (TMWL) tal como se evalua del mismo modo la pérdida de agua transepidérmica (TEWL) parámetro utilizado para medir la integridad de la piel. Los resultados no mostraron diferencias entre la mucosa fresca y congelada en el flujo, en el coeficiente de permeabilidad y en el tiempo de latencia. Sin embargo, se observó una diferencia estadísticamente significativa en la medición del TMWL entre mucosa fresca y congelada. La tesis concluye con un tercer trabajo experimental: “Transbuccal delivery of doxepin: Studies on permeation and histological investigation”. En anteriores estudios se valoró la acción anestésica y analgésica de la administración tópica oral de doxepina. Este estudio evalúa un modelo de permeación bucal para determinar el alcance del paso de doxepina en mucosa oral porcina después de la aplicación tópica de una solución acuosa saturada de doxepina. Los estudios de permeación a través de la mucosa bucal se realizaron usando las células. de difusión de Franz. La cantidad permeada acumulada de doxepina se representó gráficamente como una función del tiempo. Así mismo se calcularon los parámetros cinéticos de permeación tales como el flujo (Js), tiempo de latencia (T1) y el coeficiente de permeabilidad (Kp). De cara a evaluar el posible potencial efecto terapéutico en el hombre a nivel central o periférico, se procedió a determinar la concentración plasmática teórica en estado de equilibrio estacionario de doxepina y la cantidad de fármaco retenido en la mucosa. También se procedió a estudiar histológicamente la mucosa bucal de cara a evaluar los posibles daños potenciales en su estructura, motivados por el fenómeno de la permeación, no observándose ningún tipo de daño estructural. Los resultados obtenidos muestran una pobre permeación de la solución acuosa de doxepina a través de la mucosa bucal La concentración predictiva de doxepina alcanzaría un valor de 46 ng/ml lejos de la necesaria para tener un efecto sobre el SNC como antidepresivo tricíclico. Sin embargo, la mediana de la cantidad de doxepina remanente en la membrana mucosa fue de 0,24µg/cm2/µg de tejido que evidencia una función de reservorio de la mucosa bucal. Este estudio sienta las bases para profundizar en la investigación en esta área con el fin de adoptar potenciales estrategias alternativas para mejorar la absorción bucal de doxepina en la práctica clínica. / PERMEATION STUDY EX VIVO AND IN VIVO OF TRICYCLIC ANTIDEPRESSANT IN BIOLOGICAL TISSUES. STUDY OF ANESTHETIC AND ANALGESIC ACTIVITY This study is based on three papers published between 2013 and 2014. The first paper has the title: “Transdermal delivery of imipramine and doxepin from newly oil-in-water nanoemulsions for an analgesic and anti-allodynic activity: Development, characterization and in vivo evaluation”. We study the local analgesic and anesthetic properties of nanoemulsions with imipramine and doxepin. The concentration of these tricyclic antidepressants in the nanoemulsion system was 3% (w/w). The composition of optimized nanoemulsion is 45% of aqueous phase, 40% mixture of surfactants and 15% oil phase. The second study was published in 2014 in the European Journal of Pharmaceutical Sciences and has the title:”An improved cryopreservation method for porcine buccal mucosa in ex vivo drug permeation studies using Franz diffusion cells”. We study a cryopreservation method for porcine buccal mucosa based in the mixture of phosphate buffer saline (PBS) with 10% DMSO and 4% albumin as cryoprotective agents. The porcine buccal mucosa has been proposed as a substitute for the buccal mucosa barrier on ex vivo permeability studies avoiding unnecessary sacrifice of animals. We used a Franz diffusion cell system and HPLC as detection method. The freezing effects on drug permeability parameters were evaluated. Equally histological studies were performed. Furthermore, the use of the parameter transmucosal water loss (TMWL) as an indicator of the buccal mucosa integrity was evaluated just as transepidermal water loss (TEWL) is utilized for skin integrity. The results showed no difference between fresh and frozen mucosal flux, permeability coefficient or lag time. However, statistical significant difference in TMWL between fresh and frozen mucosa was observed. The last paper:” Transbuccal delivery of doxepin: Studies on permeation and histological investigation” evaluated a model of buccal permeation to determine the depth of delivery of doxepin into excised porcine buccal mucosa following topical application of a saturated aqueous doxepin solution. Buccal mucosa permeation studies were performed using Franz diffusion cells, Cumulative amounts of doxepin permeated were plotted as a function of time. Finally, a histological evaluation of the buccal mucosa was performed to test potential damage due to the permeation phenomenon. This study lays the foundation for further research within this area with a view to potentially adopting alternative strategies for enhanced buccal absorption of doxepin in clinical practice.

For over eighty years, adamantane ring has interested organic chemists for its simplicity and symmetry. The rigid tricyclo[3.3.1.13,7]decane skeleton has provided a unique structural template for evaluating important theoretical concepts in chemistry. The physical and chemical properties of the adamantane nucleus have largely overshadowed the structure’s contribution to the discovery of human therapeutics. Nevertheless its application in medicinal chemistry has become more and more significant in the last decades, where the adamantane ring was identified as a key structural subunit in several synthetic drugs for multiple targets. Adamantane is often considered as providing just the critical lipophilicity readily available as an add-on for known pharmacophoric units. Although its valuable contribution to medicinal sciences, adamantane ring can lead to solubility and stability problems which compromise the pharmacokinetic profile of the potential drug. Hence many research teams have worked out alternatives on adamantyl-based compounds in order to avert these issues, especially by attaching polar groups at key positions. In the last few years, the research group of Dr. Santiago Vázquez from University of Barcelona has developed new polycyclic scaffolds as surrogates of the adamantane group with encouraging results in multiple targets. So far, we have synthesized ring-contracted, ring-expanded and oxa analogues of the drugs amantadine, rimantadine and memantine with anti-influenza, NMDA receptor antagonist and trypanocidal activities, proving the capacity of these polycycles to substitute the adamantane ring. As described previously, the replacement of the adamantane ring with other polycyclic scaffolds can lead to compounds with better pharmacodynamic and pharmacokinetic profiles. In particular, my Ph.D. research has focused mainly on the substitution of the adamantane moiety in inhibitors of different targets. 1) NMDA receptor antagonists: design, synthesis, pharmacological evaluation and electrophysiological studies of new compounds. 2) 11β-HSD1: design, synthesis, pharmacological evaluation and computational studies of new compounds. 3) Soluble epoxide hydrolase inhibitors: design, synthesis, pharmacological evaluation and in vitro cellular studies of new compounds. From the results of this dissertation, we have confirmed the ability of the new scaffolds to replace the adamantane nucleus with successful outcomes. The work derived from this thesis have been published in peer scientific journals, as well as in two different patent applications. / La recerca duta a terme durant la meva tesi doctoral ha estat centrada principalment en la substitució de l’anell d’adamantà en inhibidors de diferents dianes. Fins al moment, durant la present tesi, he sintetitzat estructures policícliques de diferent mida i forma com anàlegs de l’adamantà per la seva substitució en múltiples dianes farmacològiques. Concretament, he preparat famílies de compostos que tenen com a diana el receptor NMDA del glutamat per la malaltia d’Alzheimer, l’enzim 11β-HSD1 pel tractament de la diabetis mellitus tipus 2 i malalties cardiovasculars, i l’enzim sEH pel tractament del síndrome metabòlic i estats de dolor i inflamació. El nostre objectiu és proporcionar nous compostos amb propietats fisicoquímiques millorades, mentre mantenen la seva potència biològica. Amb la seva avaluació en assajos in vitro, hem demostrat la capacitat d’aquest policicles de substituir l’anell d’adamantà. Cal destacar que la meva recerca ha inclòs el disseny, la síntesi i la caracterització completa dels compostos finals, així com l’avaluació farmacològica i els assajos in vitro d’una de les famílies de compostos.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde. Programa de Pós-Graduação em Odontologia / Made available in DSpace on 2012-10-22T09:01:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 228903.pdf: 1408724 bytes, checksum: 24f3fd22fc7fd9dbc5c9e3b29d5260d4 (MD5) / O presente trabalho teve como objetivo comparar, através da realização de exames radiográficos periapicais completos, um sensor digital e o filme radiográfico convencional em quatro quesitos: número e tipos de erros observados nas imagens radiográficas obtidas, qualidade geral das imagens, grau de conforto ou desconforto experimentado pelos pacientes durante os exames e o tempo necessário para a realização das aquisições radiográficas com os dois sistemas. Exames radiográficos periapicais completos foram realizados por três radiologistas, em quarenta e cinco pacientes, utilizando-se filme e sensor em quadrantes cruzados, perfazendo um total de 360 radiografias convencionais e 450 digitais. O tempo de realização de cada tomada radiográfica foi cronometrado. Os pacientes foram questionados, durante a realização dos exames, quanto ao grau de conforto ou desconforto experimentado nas diferentes regiões radiografadas. Um painel de 3 radiologistas analisou as imagens quanto ao número e tipos de erros contidos nas imagens e quanto à qualidade geral das mesmas. Um maior número de erros foi observado com o uso do sensor digital quando comparado ao filme (p< 0,0001). A análise por regiões dentais demonstrou haver diferença estatisticamente significativa nas regiões de 2° molar superior, 1° molar superior, incisivos superiores, canino inferior e incisivos inferiores (p< 0,05). Houve diferença estatisticamente significativa entre o sensor digital e filme (p< 0,001) no quesito "qualidade geral" das imagens, sendo que um maior número de imagens radiográficas de melhor qualidade foi obtido com o uso do filme. Fazendo-se a individualização das regiões dentais, houve diferença estatisticamente significativa na qualidade geral das radiografias nas regiões de 2° molar superior, canino superior, incisivos superiores, 2° molar inferior, canino inferior e incisivos inferiores. (p< 0,05). Houve diferença estatisticamente significativa entre o sensor digital e o filme quanto ao grau de conforto ou desconforto com os dois sistemas (p< 0,001), sendo que o sensor digital se mostrou mais desconfortável do que o filme. Houve diferença estatisticamente significativa nas regiões 2° molar superior, canino superior e incisivos superiores, onde o filme se mostrou mais confortável que o sensor (p< 0,05). Em relação ao tempo necessário para a realização das aquisições radiográficas, observou-se que não houve diferença entre as modalidades (0,502). Os resultados permitiram concluir que: a) o uso de filme radiográfico convencional resulta em um menor número de erros quando comparado ao uso de um sensor digital na realização de exames radiográficos periapicais; b) o uso de filme radiográfico convencional resulta em imagens radiográficas de melhor qualidade geral quando comparado às imagens obtidas com o sensor digital na realização de exames radiográficos periapicais; c) o filme radiográfico convencional é menos desconfortável para o paciente que um sensor digital na realização de exames radiográficos periapicais; e d) que o tempo necessário para a realização de aquisições radiográficas periapicais com um sensor digital é semelhante ao requerido pelo filme convencional. The aim of the present study was to compare the clinical use of a digital sensor and conventional film, through the realization of full mouth periapical examinations, in four points: number and types of errors observed in the images, quality of the images, degree of patient comfort or discomfort during the examinations and the necessary time for taking the images with the two systems. Complete periapical examinations were obtained of forty-five patients using a digital sensor and film using a crossed split-mouth design, in a total of 360 conventional x-rays and 450 digital images. The operating time to position and expose the receptor was registered. The images were evaluated by a panel of three dental radiologists for the number and types of errors. Each radiograph was also given an overall rating as excellent, good, acceptable or unacceptable. A higher number of errors were observed with the use of the digital sensor when compared with film (p< 0,0001). The digital sensor showed more errors than film in the regions of upper second molar, upper first molar, upper incisors, lower canine and lower incisors (p< 0,05). The film had images with more quality in the regions of upper second molar, upper canine, upper incisors, second lower molar, lower canine and lower incisors (p< 0,05) Patients felt film more comfortable in the regions of upper second molar, upper canine and upper incisors. Operating time was similar between digital sensor and film (p= 0,502). It can be concluded that: a) the use of conventional film results in a lower number of errors and b) the use of conventional film results in radiographic images of better quality when compared with the use of a digital sensor in the accomplishment of periapical examinations; c) film is more comfortable for the patient than a digital sensor in periapical examinations; e d) the necessary time for the accomplishment of periapical images with a digital sensor is similar to that required for film.

RODRIGUES JR, Francisco Carlos Ribeiro. O Ensino de física com uso de aparelhos de imagem diagnóstica: Um estudo comparativo. 2017. 111 f. Dissertação (Mestrado em Ensino de Ciências e Matemática) – Centro de Ciências, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2017. / Submitted by Encima encima (encima@ufc.br) on 2017-07-31T18:54:40Z No. of bitstreams: 1 2017_dis_fcrrodriguesjr.pdf: 3015523 bytes, checksum: 497575efb691c5195326ebf0f7676256 (MD5) / Rejected by Rocilda Sales (rocilda@ufc.br), reason: Boa tarde, Revisei a Dissertação de FRANCISCO CARLOS RIBEIRO RODRIGUES JUNIOR e detectei alguns erros que devem ser corrigidos pelo autor. Os mesmos encontram-se listados abaixo: 1- CAPA (o quarto elemento que compõe a capa está incorreto e deve ser substituído pelo termo: “PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM ENSINO DE CIÊNCIAS E MATEMÁTICA” 2- FICHA CATALOGRÁFICA (o título da Dissertação que se encontra na Ficha Catalográfica deve ser reescrito em “caixa baixa” – letra minúscula) 3- ABSTRACT (no título do resumo em inglês, deve ser retirado a palavra “SUBJECT” e acrescentado em seu lugar a palavra “ABSTRACT”. Também deve ser acrescentado a formatação NEGRITO à palavra “Keywords”) 4- LISTA DE FIGURAS e LISTA DE TABELAS (a formatação desses dois itens do trabalho está incorreta, consulte o Guia de Normalização de Trabalhos Acadêmicos da UFC para verificar a formatação adequada. O referido Guia encontra-se disponível no endereço eletrônico http://www.biblioteca.ufc.br/images/arquivos/documentos_tecnicos/guia_normalizacao_trabalhos_ufc_2013.pdf 5- SUMÁRIO (a formatação das seções secundárias (Ex.: “6.1.1”) que aparecem no sumário está incorreta, a mesma não deve estar em NEGRITO.) Atenciosamente, on 2017-08-01T17:09:29Z (GMT) / Submitted by Encima encima (encima@ufc.br) on 2017-08-26T19:02:10Z No. of bitstreams: 1 dis_2017_FCRRodriguesjr.pdf: 3017095 bytes, checksum: 5d9f9536abfb33615ac05cc215f29817 (MD5) / Approved for entry into archive by Rocilda Sales (rocilda@ufc.br) on 2017-08-28T12:12:56Z (GMT) No. of bitstreams: 1 dis_2017_FCRRodriguesjr.pdf: 3017095 bytes, checksum: 5d9f9536abfb33615ac05cc215f29817 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-08-28T12:12:56Z (GMT). No. of bitstreams: 1 dis_2017_FCRRodriguesjr.pdf: 3017095 bytes, checksum: 5d9f9536abfb33615ac05cc215f29817 (MD5) Previous issue date: 2017-07-31 / The present era has been marked by an aggressive process of social, economic, political and social changes that has implied in new forms of subjectivation and understanding of the world. The new technologies of information and communication supported by the Internet have also implicated in ever more complex and mediated forms of learning. Such changes have had repercussions in the classroom through the teacher's search for new ways of teaching. The use of material resources that potentiate teaching and learning has been common in this quest for improved teaching. Thus, this research had as general objective to analyze the teaching of physics from the use of the diagnostic imaging machine. It had specific objectives: To establish the relations between the teaching of physics and the machine; Historicize technical and technological education; Report the historical processes of physics teaching; Describe how the development of radiology teaching occurred. The research worked as two groups, namely: research group that had access to the machine in the production of the Radiological Physics discipline and the control group that did not have this same access, constituting a merely expositive class. As a research technique, a Likert Scale questionnaire was used to evaluate the use of the machine and its pedagogical potential. Then, an open questionnaire was applied with the objective of verifying how the students evaluate the use of the diagnostic imaging machine, aiding in the learning of physics. A questionnaire was also applied to verify the learning of the research and control groups. Comparative tabulations and analyzes were performed using the statistical software SPSS for Windows (Statistic Package for Social Science version 20.0) using graphs, tables and tables that express the data obtained. The target audience were students of a technical course in radiology from a private university in Fortaleza. Regarding the analysis of the results of the research was used a quantitative qualitative approach. The research concluded that the knowledge produced by the two groups was not significant to the point that the use of the machine influence significantly in the students' learning. / A época atual tem sido marcada por um processo agressivo de mudanças sociais, econômicas, políticas e sociais que tem implicado em novas formas de subjetivação e compreensão do mundo. As novas tecnologias da informação e comunicação amparadas na internet tem também implicado em formas sempre mais complexas e mediadas de aprendizagem. Tais mudanças tem repercutido em sala de aula através da busca, por parte do professor, de novas formas de ensinar. O uso de meios materiais que potencialize o ensino e a aprendizagem tem sido comum nessa busca da melhoria do ensino. Assim sendo, esta pesquisa teve por objetivo geral analisar o ensino de física a partir do uso da máquina de imagem diagnóstica. Teve como objetivos específicos: Estabelecer as relações entre o ensino de física e a máquina; Historicizar o ensino técnico e tecnológico; Relatar os processos históricos do ensino de física; Descrever como ocorreu o desenvolvimento do ensino de radiologia. A pesquisa trabalhou como dois grupos, a saber: turma de pesquisa que teve acesso à máquina na produção da disciplina Física Radiológica e a turma controle que não teve esse mesmo acesso, se constituindo de aula meramente expositiva. Como técnica de pesquisa se utilizou de um questionário em Escala Likert com o objetivo de avaliar o uso da máquina e seu potencial pedagógico. Em seguida foi aplicado um questionário aberto com o objetivo de verificar como os alunos avaliam o uso da máquina de imagem diagnóstica ajuda na aprendizagem de física. Foi ainda aplicado um questionário para verificar a aprendizagem das turmas de pesquisa e controle. As tabulações e análises comparativas ocorreram com o uso do programa estatístico SPSS for Windows (Statistic Package for Social Science versão 20.0), utilizando gráficos, tabelas e quadros que expressam os dados obtidos. O público alvo foram alunos de um curso técnico em radiologia de uma universidade particular de Fortaleza. Quanto à análise dos resultados da pesquisa se utilizou de uma abordagem quanti-qualitativa. A pesquisa concluiu que os saberes produzidos pelos dois grupos não foram significativos a ponto de se arbitrar que o uso da máquina influência significativamente na aprendizagem dos alunos.

Made available in DSpace on 2015-12-06T23:47:13Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2007 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Introdução: A análise cefalométrica consiste na interpretação dos valores obtidos nos cefalogramas. É o método de eleição para descrever a morfologia craniofacial do paciente ortodôntico. Objetivos: Este trabalho objetivou avaliar a confiabilidade das análises cefalométricas computadorizadas realizadas em seis diferentes centros radiológicos da região metropolitana de São Paulo. Métodos: Sorteou-se uma amostra de 40 radiografias cefalométricas em norma lateral pertencentes aos cursos de Pós-graduação e Aperfeiçoamento do Centro de Treinamento e Aperfeiçoamento em Odontologia (CETAO). As avaliações incluíram comparação da análise cefalométrica computadorizadas encaminhadas pelos centros radiológicos, comparação da análise cefalométrica convencional versus computadorizada e observação do fluxo de trabalho dos centros radiológicos. Resultados: Os resultados apontaram, pelo teste estatístico de análise de variância interclasses, diferenças estatisticamente significativas entre todas as grandezas cefalométricas (FMA p=0,001, IMPA p=0,001, SNA p=0,001, SNB p=0,001 e FMIA p=0,007). As cefalometrias manual e computadorizado foram concordantes (FMIA, IMPA, SNA, SNB com p=1), com exceção do ângulo FMA (p=0,011). Observamos que todos os centros radiológicos confiam plenamente na confecção das análises cefalométricas computadorizadas, sem correção sistematizada no processo, enquanto apenas 9% dos profissionais da odontologia confiam plenamente nos resultados apresentados por centros radiológicos. Conclusões: Houve diferenças significativas entre as medidas cefalométricas enviadas pelos centros radiológicos. Não se pode creditar alta qualidade às análises cefalométricas computadorizadas confeccionadas pelos centros radiológicos devido fundamentalmente à imprecisão quanto a marcação de pontos. Um software de traçado cefalométrico pode ser utilizado como recurso auxiliar de diagnóstico, plano de tratamento e avaliação de tratamentos ortodônticos, no âmbito clínico e da pesquisa. Palavras-chaves: Cefalometria, Controle de Qualidade, Informática Aplicada à Odontologia, Radiologia. / Introduction: Cephalometric analyses consist in interpreting values obtained from cephalograms. It occupies a prominent place to describe the craniofacial morphology of the orthodontic patient. Purpose: The aim of this study is to evaluate the reliability of computerized cephalometric analyses carried out in radiological centers in São Paulo. Methods: A sample was randomly select with 40 teleradiographies from post-graduate courses` archives of the Dentistry Training and Improvement Center (CETAO). Evaluations consisted of comparison of the cephalometric analysis forwarded by radiological centers, computerized and conventional cephalometric analysis comparison and the workflow observation in the radiological centers. Results: The results from the cephalometric measurements sent by the radiological centers were submitted to the statistical analysis test of variation inter-classes, and pointed out significantly statistical differences between the measurements (FMA p=0.001, IMPA p=0.001, SNA p=0.001, SNB p=0.001 and FMIA p=0,007). The comparison between the computerized and the conventional analyses was consistent (FMIA, IMPA, SNA, SNB with p=1), except by the FMA angle (p=0.011). It was noticed that no radiological center carries out correction in its final tracings and all the radiological centers rely entirely on their results. But, only 9% of dentist rely on the results of radiological centers. Conclusions: There are significant differences between the cephalometric analysis sent by radiological centers and it can not be credited high quality standard to computerized cephalometric analyses made by radiological centers, mainly due to the inaccuracy to demarcate cephalometric points. In the context of the clinical scope and also the research field, a cephalometric analyses software can be used as an auxiliary for diagnosis, treatment plan, and evaluation of orthodontic treatments. Keywords: Cephalometric, Quality Control, Informatics Applied to Dentistry, Radiology. / BV UNIFESP: Teses e dissertações