This PhD thesis reports on the experimental investigation of the prompt photons created during the fragmentation of the carbon beam used in particle therapy. Two series of experiments have been performed at the GANIL and GSI facilities with 95 MeV/u and 305 MeV/u 12C6+ ion beams stopped in PMMA and water phantoms. In both experiments a clear correlation was obtained between the C-ion range and the prompt photon profile. A major issue of these measurements is the discrimination between the prompt photon signal (which is correlated with the ion path) and a vast neutron background uncorrelated with the Bragg-Peak position. Two techniques are employed to allow for this photon-neutron discrimination: the time-of-flight (TOF) and the pulse-shape-discrimination (PSD). The TOF technique allowed demonstrating the correlation of the prompt photon production and the primary ion path while the PSD technique brought great insights to better understand the photon and neutron contribution in TOF spectra. In this work we demonstrated that a collimated set-up detecting prompt photons by means of TOF measurements, could allow real-time control of the longitudinal position of the Bragg-peak under clinical conditions. In the second part of the PhD thesis a simulation study was performed with Geant4 Monte Carlo code to assess the influence of the main design parameters on the efficiency and spatial resolution achievable with a multidetector and multi-collimated Prompt Gamma Camera. Several geometrical configurations for both collimators and stack of detectors have been systematically studied and the considerations on the main design constraints are reported.

Cette thèse porte sur les mesures expérimentales des γ-prompts créés lors de la fragmentation du faisceau d'ions carbone en hadronthérapie. Deux expériences ont été effectuées aux laboratoires GANIL et GSI avec des ions 12C6+ de 95MeV/u et 305MeV/u irradiant une cible d'eau ou de PMMA. Dans les deux expériences une nette corrélation a été obtenue entre le parcours des ions carbone et le profil longitudinal des γ- prompts. Une des plus grandes difficultés de ces mesures vient de la discrimination entre le signal des γ-prompts (qui est corrélé avec le parcours des ions) et un important bruit de fond dû aux neutrons (non corrélé au parcours). Deux techniques sont employées pour effectuer la discrimination entre γ et neutrons: le temps de vol (TDV) et la discrimination par forme de signal (DFS). Le TDV a permis de démontrer la corrélation entre la production de γ-prompts et le parcours des ions. La DFS a fourni des informations précieuses pour la compréhension des caractéristiques des spectres en TDV. Dans ce travail on a démontré qu'un système de détection de γ-prompt collimaté, basé sur la technique du temps de vol, peut permettre une vérification en temps réel de la position du Pic de Bragg en conditions cliniques. Dans la dernière partie de la thèse, un travail de simulation a été effectué à l'aide du code de simulation Geant4 pour évaluer l'influence des principaux paramètres du design d'un dispositif de multi-détecteurs et multicollimateurs sur la résolution spatiale et l'efficacité atteignable par une Camera γ-Prompt. Plusieurs configurations géométriques ont été étudiées de façon systématique et les principales contraintes du design sont analysées. / This PhD thesis reports on the experimental investigation of the prompt photons created during the fragmentation of the carbon beam used in particle therapy. Two series of experiments have been performed at the GANIL and GSI facilities with 95 MeV/u and 305 MeV/u 12C6+ ion beams stopped in PMMA and water phantoms. In both experiments a clear correlation was obtained between the C-ion range and the prompt photon profile. A major issue of these measurements is the discrimination between the prompt photon signal (which is correlated with the ion path) and a vast neutron background uncorrelated with the Bragg-Peak position. Two techniques are employed to allow for this photon-neutron discrimination: the time-of-flight (TOF) and the pulse-shape-discrimination (PSD). The TOF technique allowed demonstrating the correlation of the prompt photon production and the primary ion path while the PSD technique brought great insights to better understand the photon and neutron contribution in TOF spectra. In this work we demonstrated that a collimated set-up detecting prompt photons by means of TOF measurements, could allow real-time control of the longitudinal position of the Bragg-peak under clinical conditions. In the second part of the PhD thesis a simulation study was performed with Geant4 Monte Carlo code to assess the influence of the main design parameters on the efficiency and spatial resolution achievable with a multidetector and multi-collimated Prompt Gamma Camera. Several geometrical configurations for both collimators and stack of detectors have been systematically studied and the considerations on the main design constraints are reported.

L’hadronthérapie est une technique de traitement des cancers basée sur l’utilisation de faisceaux d’ions (principalement des protons et des ions 12 C). L’intérêt des ions repose sur deux propriétés fondamentales. La première est d’ordre balistique. Le mode d’interaction des ions avec la matière, caractérisé par le phénomène de pic de Bragg, se traduit par une faible dispersion spatiale de l’énergie déposée dans les tissus. Ceci permet un très bon niveau de conformation au volume tumoral. La seconde est d’ordre biologique, notamment pour les ions 12 C qui présentent une cytotoxicité élevée, utile pour le traitement de tumeurs radiorésistantes. Pour pouvoir utiliser toutes les possibilités offertes par les faisceaux d’ions, de nouveaux outils de contrôle qualité doivent être mis au point. L’utilisation des particules secondaires générées lors de l’irradiation est la voie choisie pour vérifier la conformité des traitements d’hadronthérapie. Certaines de ces particules secondaires présentent une distribution d’activité fortement corrélée au dépôt de dose. C’est le cas des noyaux émetteurs β + dont la détection est basée sur le principe de la tomographie par émission de positons (TEP). La mesure de la distribution en radionucléides émetteurs β + produits par fragmentation du projectile et/ou de la cible permet de détecter des erreurs sur le parcours des ions. Nous présentons ici les travaux de construction d’un démonstrateur appelé DPGA et la mise au point des outils qui lui sont associés pour réaliser la vérification du parcours des ions à partir de la mesure de l’activité β + induite lors des traitements d’hadronthérapie. Le but du DPGA est de pouvoir évaluer certains choix matériels et logiciels avec comme objectif de pouvoir, à terme, effectuer la mesure du parcours des ions en ligne pendant l’irradiation. / Hadrontherapy is a radiation therapy for cancer based on ion beams (mainly protons or carbon ions). This type of treatment offers two advantages compared with conventional x-ray therapy. First the ions penetrate the tissues with little diffusion and the energy transfer is maximum just before stopping (Bragg peak). Then the ions offer a superior dose conformity with tumor volume. Moreover carbon ions offer a higher biological effectiveness useful for radioresistant tumors treatments. To fully exploit the ion beams properties, new quality assurance procedures have to be defined. These controls can be achieved by measuring the β + activation which is induced during the treatments by means of Positon Emission Tomography (PET). PET can be applied for ion range verification because of the correlation between the dose distribution and the spatial distribution of secondary β + activity. We present in this thesis the building of a demonstrator called DPGA and the design of several of its tools dedicated for ion range verification. The aim of the DPGA is to trial hardware and software solutions for an on-line measurement during irradiation.

Die Protonentherapie, welche zur Behandlung von Tumoren mittlerweile weltweit eingesetzt wird, könnte von einem System zur Reichweitekontrolle des Protonenstrahls bedeutend profitieren. Einen Rückschluss auf die Position der Protonen in Echtzeit ermöglicht die prompte Gammastrahlung. Diese Sekundärstrahlung entsteht durch nukleare Wechselwirkungen der Protonen mit den Atomkernen im Gewebe. Derzeit existieren verschiedene Methoden die aus einer Messung der zeitlichen oder räumlichen Verteilung dieser hochenergetischen Photonen versuchen eine Reichweiteinformation zu gewinnen. Die Methoden zur Nutzung prompter Gammastrahlung beruhen auf den verlässlichen Voraussagen von Teilchentransportrechnungen. Im Vergleich zu Messungen zeigen diese jedoch Diskrepanzen in den Photonenproduktionsquerschnitten aufgrund mangelnder experimenteller Stützstellen. Um einen Beitrag zu der Datenlage zu leisten, soll das Emissionsspektrum prompter Gammastrahlung am Kohlenstoff bestimmt werden. Dazu werden mithilfe von Entfaltungsalgorithmen aus den aufbereiteten Messdaten und der simulierten Detektorantwort vorhandene Energielinien und deren Intensität extrahiert. Über eine Normierung auf die Anzahl einfallender Protonen erfolgt die Bestimmung von Ausbeuten prompter Gammastrahlung bei der Bestrahlung homogener Kohlenstofftargets mit Protonen.:1 Einleitung und Motivation 2 Grundlagen der Entfaltung von Gammaspektren 2.1 Inverses Problem 2.1.1 Gold-Dekonvolution 2.1.2 Spektrum-Stripping 3 Experimentelle Bestimmung des prompten Gammaspektrums 3.1 Vorbetrachtungen und Aufbau des Experimentes 3.2 Verarbeitung der Messdaten 3.3 Optimierung des Messaufbaus und Maßnahmen der Untergrundreduktion 3.3.1 Abschirmung der Detektoren und Untergrundkorrektur 3.3.2 Flugzeitdiskriminierung 4 Entfaltung der gewonnenen Gammaspektren 4.1 Bestimmung der Detektorantwort mit GEANT 4 4.1.1 Bestimmung der detektorspezifischen Energieauflösung und des Ansprechvermögens über Quellmessungen 4.2 Entfaltung 4.2.1 Ergebnisse der Gold-Dekonvolution 4.2.2 Ergebnisse des Spektrum-Stripping 4.3 Protonenfluenznormierung 5 Zusammenfassung und Ausblick Anhang A Depositionsspektren der Detektoren 2 (125°) und 3 (55°) 69 Literaturverzeichnis Abbildungsverzeichnis Tabellenverzeichnis Abkürzungsverzeichnis Danksagung Selbstständigkeitserklärung / Proton therapy, which has become a clinically established technology for cancer treatment worldwide, would greatly benefit from an appropriate range verification system. A signature, which can be used to trace the range of the primary protons in real time during the treatment, is the so-called prompt gamma radiation. It is produced in nuclear reactions of the protons with the nuclei in tissue. Currently, there are different approaches which try to decode a range information from the spatial or time distribution of these high energetic photons. Methods utilizing prompt gamma-rays rely on the prediction of particle transport simulations. In comparison to measurements these simulations show severe deviations in prompt gamma-ray yield due to insufficient availability of experimental data. To make a contribution to the data situation, the prompt gamma-ray emission spectra for carbon should be investigated. Therefore deconvolution algorithms are applied to measured spectra with knowledge of the detector response function. Unfolded energy lines and their intensities are examined. With help of proton fluence some yields for the irradiation of homogeneous graphite targets are determined.:1 Einleitung und Motivation 2 Grundlagen der Entfaltung von Gammaspektren 2.1 Inverses Problem 2.1.1 Gold-Dekonvolution 2.1.2 Spektrum-Stripping 3 Experimentelle Bestimmung des prompten Gammaspektrums 3.1 Vorbetrachtungen und Aufbau des Experimentes 3.2 Verarbeitung der Messdaten 3.3 Optimierung des Messaufbaus und Maßnahmen der Untergrundreduktion 3.3.1 Abschirmung der Detektoren und Untergrundkorrektur 3.3.2 Flugzeitdiskriminierung 4 Entfaltung der gewonnenen Gammaspektren 4.1 Bestimmung der Detektorantwort mit GEANT 4 4.1.1 Bestimmung der detektorspezifischen Energieauflösung und des Ansprechvermögens über Quellmessungen 4.2 Entfaltung 4.2.1 Ergebnisse der Gold-Dekonvolution 4.2.2 Ergebnisse des Spektrum-Stripping 4.3 Protonenfluenznormierung 5 Zusammenfassung und Ausblick Anhang A Depositionsspektren der Detektoren 2 (125°) und 3 (55°) 69 Literaturverzeichnis Abbildungsverzeichnis Tabellenverzeichnis Abkürzungsverzeichnis Danksagung Selbstständigkeitserklärung

Die Protonentherapie zeichnet sich durch eine konformale und fokussierte Tumorbestrahlung aus, die es ermöglicht, gesundes Gewebe besser zu schonen als bei der konventionellen Strahlentherapie. Dieses Potential wird jedoch durch Unsicherheiten bei der Vorhersage der Protonenreichweite im Gewebe oder durch anatomische Veränderungen über den Verlauf der Therapie eingeschränkt. In der vorliegenden Arbeit wurde daher der klinische Nutzen eines Reichweiteverifikationssystems auf Grundlage von Prompt-Gamma-Imaging (PGI) zur Behandlungskontrolle untersucht. Dafür wurden Messungen mit einem PGI-System während Prostata- und Kopf-Hals-Tumor-Bestrahlungen durchgeführt und retrospektiv ausgewertet. Einerseits konnte dabei mittels PGI die Genauigkeit verschiedener Methoden zur Reichweitevorhersage überprüft werden. Es zeigte sich, dass die 2019 klinisch eingeführte Methode zur Reichweitevorhersage (DirectSPR) nicht von der mit PGI gemessenen Protonenreichweite in Prostata-Tumor-Bestrahlungen abweicht, wodurch die Reduktion der auf DirectSPR basierenden Reichweiteunsicherheiten unabhängig bestätigt werden konnte. Andererseits konnte die Detektionsfähigkeit von PGI bei der Erkennung relevanter und nicht relevanter anatomischer Veränderungen in applizierten Bestrahlungsfeldern nachgewiesen werden. Insbesondere wurde für die feldweise Klassifizierung der Prostata-Bestrahlungen eine Sensitivität und Spezifität von 74% bzw. 79% festgestellt. Damit konnte in dieser Dissertation erstmals systematisch das klinische Anwendungspotential eines Systems zur PGI-Reichweiteverifikation gezeigt werden. Als zusätzliche Untersuchung wurde in einer Kollaboration mit dem Massachusetts General Hospital zum ersten Mal ein Vergleich zwischen zwei verschiedenen, auf prompter Gammastrahlung basierenden Systemen zur Reichweiteverifikation durchgeführt. Dazu wurde ein standardisiertes Studienprotokoll etabliert, welches die Vergleichbarkeit und die klinische Implementierung von Reichweiteverifikationssystemen generell unterstützen könnte.:1 Einleitung 2 Strahlentherapie mit Protonen 2.1 Physikalische Grundlagen der Protonentherapie 2.2 Behandlungsablauf in der Protonentherapie 2.2.1 Bildgebung zur Therapieplanung 2.2.2 Bestrahlungsplanung 2.2.3 Strahlapplikation 2.3 Genauigkeit in der Protonentherapie 2.3.1 Ursachen für Behandlungs- und Reichweiteunsicherheiten 2.3.2 Aktueller Stand der Behandlungs- und Reichweiteverifikation 3 Methodik der Reichweiteverifikation mittels Prompt-Gamma-Bildgebung (PGI) 3.1 Funktionsprinzip der PGI-Schlitzkamera 3.2 Datenaufnahme und -verarbeitung 3.2.1 Detektoraufbau und Signalaufnahme 3.2.2 PGI-Simulation und Bestimmung der Reichweiteabweichung 3.3 Charakterisierung des PGI-Prototyps 3.3.1 Kalibrierung des Systems 3.3.2 Positionierungspräzision 3.4 Überblick zur PRIMA-Studie 3.5 Experimentelle Studien zur PGI-Simulationsgenauigkeit 3.5.1 Abhängigkeit vom PGI-Sichtfeld und der Protonenenergie 3.5.2 Validierung der erweiterten Simulationssoftware 3.5.3 Abhängigkeit von der Tumorentität 3.5.4 Schlussfolgerungen 4 Validierung der CT-basierten Reichweitevorhersage mittels PGI 4.1 Konzept der Validierung 4.2 Gesamtabschätzung der Validierungsunsicherheit 4.3 Ergebnisse der Validierung 4.4 Diskussion 5 Detektionsfähigkeit anatomischer Veränderungen mittels PGI 5.1 Prinzipieller Aufbau der Studie 5.2 Grundwahrheit auf Basis von CT- und Dosisinformationen 5.2.1 Manuelle Klassifizierung 5.2.2 Klassifizierung auf Grundlage von integrierten Tiefendosisprofilen 5.2.3 Ergebnis der Etablierung einer CT-basierten Grundwahrheit 5.3 Etablierung einer Klassifikation auf Basis von PGI-Daten 5.3.1 Verarbeitung der PGI-Daten mittels Cluster-Algorithmus 5.3.2 Definition von spot- oder clusterbasierten Klassifikationsmodellen 5.4 Ergebnisse der PGI-Detektionsfähigkeit 5.4.1 Auswertung für Patienten mit Prostata-Tumor 5.4.2 Auswertung für Patienten mit Tumoren im Kopf-Hals-Bereich 5.5 Diskussion 6 Genauigkeit zweier Reichweiteverifikationsmethoden – bizentrischer Vergleich 6.1 Material und Methoden 6.1.1 Bildgebung 6.1.2 Bestrahlungsplanung 6.1.3 Durchführung und Auswertung 6.2 Ergebnisse 6.3 Diskussion 7 Zusammenfassung 8 Summary / Proton therapy is a conformal and focused irradiation of the tumor, which allows for a better sparing of healthy tissue than with conventional radiotherapy. However, this potential is limited by uncertainties from the proton range prediction in the patient or anatomical changes over the course of the treatment. Therefore, in this work, the clinical benefit of a range verification system based on the prompt-gamma-imaging (PGI) method for treatment verification was investigated. For this purpose, measurements were carried out with a PGI system during prostate and head and neck cancer irradiations and evaluated retrospectively. On the one hand, PGI was used to review the accuracy of several range prediction methods. The results showed that a specific method for range prediction (DirectSPR), which was clinically introduced in 2019, does not deviate from the PGI-measured proton range in prostate cancer irradiations. This means that the reduction of the range uncertainties with DirectSPR could be independently confirmed. On the other hand, the detection capability of PGI in identifying relevant and non-relevant anatomical changes in delivered treatment fields was demonstrated. In particular, for the fieldwise classification of prostate irradiations a sensitivity and specificity of 74% and 79% was determined, respectively. Thus, the clinical potential of a PGI range verification system was for the first time systematically demonstrated in this thesis. Furthermore, in a collaboration with the Massachusetts General Hospital a first-time comparison of two different range verification systems based on prompt gamma radiation was conducted. Therefore, a standardized study protocol was established, which could generally foster the comparability and clinical implementation of range verification systems.:1 Einleitung 2 Strahlentherapie mit Protonen 2.1 Physikalische Grundlagen der Protonentherapie 2.2 Behandlungsablauf in der Protonentherapie 2.2.1 Bildgebung zur Therapieplanung 2.2.2 Bestrahlungsplanung 2.2.3 Strahlapplikation 2.3 Genauigkeit in der Protonentherapie 2.3.1 Ursachen für Behandlungs- und Reichweiteunsicherheiten 2.3.2 Aktueller Stand der Behandlungs- und Reichweiteverifikation 3 Methodik der Reichweiteverifikation mittels Prompt-Gamma-Bildgebung (PGI) 3.1 Funktionsprinzip der PGI-Schlitzkamera 3.2 Datenaufnahme und -verarbeitung 3.2.1 Detektoraufbau und Signalaufnahme 3.2.2 PGI-Simulation und Bestimmung der Reichweiteabweichung 3.3 Charakterisierung des PGI-Prototyps 3.3.1 Kalibrierung des Systems 3.3.2 Positionierungspräzision 3.4 Überblick zur PRIMA-Studie 3.5 Experimentelle Studien zur PGI-Simulationsgenauigkeit 3.5.1 Abhängigkeit vom PGI-Sichtfeld und der Protonenenergie 3.5.2 Validierung der erweiterten Simulationssoftware 3.5.3 Abhängigkeit von der Tumorentität 3.5.4 Schlussfolgerungen 4 Validierung der CT-basierten Reichweitevorhersage mittels PGI 4.1 Konzept der Validierung 4.2 Gesamtabschätzung der Validierungsunsicherheit 4.3 Ergebnisse der Validierung 4.4 Diskussion 5 Detektionsfähigkeit anatomischer Veränderungen mittels PGI 5.1 Prinzipieller Aufbau der Studie 5.2 Grundwahrheit auf Basis von CT- und Dosisinformationen 5.2.1 Manuelle Klassifizierung 5.2.2 Klassifizierung auf Grundlage von integrierten Tiefendosisprofilen 5.2.3 Ergebnis der Etablierung einer CT-basierten Grundwahrheit 5.3 Etablierung einer Klassifikation auf Basis von PGI-Daten 5.3.1 Verarbeitung der PGI-Daten mittels Cluster-Algorithmus 5.3.2 Definition von spot- oder clusterbasierten Klassifikationsmodellen 5.4 Ergebnisse der PGI-Detektionsfähigkeit 5.4.1 Auswertung für Patienten mit Prostata-Tumor 5.4.2 Auswertung für Patienten mit Tumoren im Kopf-Hals-Bereich 5.5 Diskussion 6 Genauigkeit zweier Reichweiteverifikationsmethoden – bizentrischer Vergleich 6.1 Material und Methoden 6.1.1 Bildgebung 6.1.2 Bestrahlungsplanung 6.1.3 Durchführung und Auswertung 6.2 Ergebnisse 6.3 Diskussion 7 Zusammenfassung 8 Summary

Die Protonentherapie zeichnet sich durch steile Dosisgradienten und damit einen gut lokalisierbaren Energieübertrag aus. Um dieses Potential voll ausschöpfen zu können, werden weltweit Möglichkeiten erforscht, die Dosisdeposition und insbesondere die Reichweite der Protonen im Patienten zu verifizieren. Eine vielversprechende, erst im letzten Jahrzehnt entdeckte Methode ist das Prompt Gamma-Ray Timing (PGT), das auf der Abhängigkeit der detektierten Flugzeitverteilung prompter Gammastrahlung von der Transitzeit der Protonen im Patienten beruht. In dieser Arbeit wird eine Geant4-Simulation zur Vorhersage der PGT-Spektren bei Bestrahlung eines PMMA-Phantoms entwickelt und durch den Vergleich mit experimentellen Daten validiert. Sowohl die Emissionsausbeute prompter Gammastrahlung im Phantom als auch die Detektionsrate werden abhängig von der Protonenenergie analysiert. Zur Vergleichbarkeit mit den gemessenen Spektren wird eine mehrschrittige Prozessierung der Simulationsergebnisse vorgestellt. Schließlich wird die Simulation genutzt, um die Sensitivität der PGT-Methode auf Reichweitenänderungen zu demonstrieren. Dafür können in das Phantom Cavitäten unterschiedlicher Dicke und verschiedenen Materials eingefügt werden. Für geeignet gewählte Verteilungsparameter der simulierten PGT-Spektren wird deren detektierte Änderung mit der bekannten induzierten Reichweitenänderung ins Verhältnis gesetzt. Die so bestimmte Sensitivität ist mit früheren Ergebnissen für gemessene Spektren im Rahmen der Unsicherheiten in Übereinstimmung.:1 Einleitung und Motivation 1 2 Theoretische Grundlagen 5 2.1 Wechselwirkung von Protonen mit Materie 5 2.1.1 Bethe-Bloch-Gleichung 6 2.1.2 Reichweite im CSDA-Modell 9 2.1.3 Tiefendosiskurve und Bragg-Peak 10 2.2 Prompt Gamma-Ray Timing 11 2.2.1 Emission prompter Gammastrahlung 11 2.2.2 Korrelation zur Protonen-Reichweite und Dosisdeposition 11 2.2.3 Idee des Prompt Gamma-Ray Timings 14 3 Material und Methoden 17 3.1 Dresdner IBA-Protonentherapie 17 3.1.1 Beschleunigungsprinzip des Isochronzyklotrons 17 3.1.2 Zeitliche Struktur der Protonen-Pakete 18 3.2 Teilchentransportrechnungen mit Geant4 20 3.3 PLD-Format für Pencil-Beam-Scanning-Pläne 21 3.3.1 Geometrische Definition der Spots 21 3.3.2 Dosimetrische Definition der Spots 23 3.3.3 Verwendete Bestrahlungspläne 24 3.4 Messaufbau zur experimentellen Validierung 26 3.4.1 Target – PMMA-Phantom mit verschiedenen Cavitäten 27 3.4.2 Detektoren – CeBr3-Szintillatoren mit Photomultipliern 27 4 Ergebnisse und Diskussion 29 4.1 Simulierte Emission prompter Gammastrahlung 29 4.1.1 Simulierte Emissionsspektren 29 4.1.2 Simulierte Emissionsprofile 30 4.1.3 Totale Emissionsausbeute 31 4.2 Simulierte Detektion prompter Gammastrahlung 33 4.2.1 Detektionsrate und Raumwinkeleffekt 33 4.2.2 Simulierte PGT-Spektren 35 4.2.3 Simulierte Energiespektren 37 4.3 Vergleich simulierter und gemessener Spektren 39 4.3.1 Nachverarbeitung der Simulationsergebnisse 40 4.3.2 Auswahl des Energiefensters 45 4.3.3 Empirisches Modell zur Beschreibung der Zeitspektren 47 4.3.4 Diskussion systematischer Abweichungen 49 4.4 Sensitivität der Simulation gegenüber induzierten Reichweitenänderungen 51 5 Zusammenfassung und Ausblick 59 Anhang 61 A Parameter des Messaufbaus 61 B Angepasste Modellparameter aus Abbildung 4.12 62 C Sensitivität auf Reichweitenänderung bei 162 MeV 63 Literaturverzeichnis 69 / Proton therapy is characterized by steep dose gradients and thus a well-localizable energy transfer. To fully harness this potential, possibilities are being explored worldwide to verify the dose deposition and especially the range of protons in the patient. A promising method discovered only in the last decade is prompt gamma-ray timing (PGT), which relies on the dependence of the detected time-of-flight distribution of prompt gamma radiation on the transit time of protons in the patient. In this study, a Geant4 simulation is developed to predict PGT spectra during irradiation of a PMMA phantom and validated by comparison with experimental data. Both the emission yield of prompt gamma radiation in the phantom and the detection rate are analyzed depending on the proton energy. For comparability with the measured spectra, a multi-step processing of the simulated results is presented. Finally, the simulation is used to demonstrate the sensitivity of the PGT method to changes in range. For this purpose, cavities of different thicknesses and materials can be inserted into the phantom. For appropriately chosen distribution parameters of the simulated PGT spectra, their detected change is compared to the known induced change in range. The sensitivity determined in this way is consistent with previous results for measured spectra within the uncertainties.:1 Einleitung und Motivation 1 2 Theoretische Grundlagen 5 2.1 Wechselwirkung von Protonen mit Materie 5 2.1.1 Bethe-Bloch-Gleichung 6 2.1.2 Reichweite im CSDA-Modell 9 2.1.3 Tiefendosiskurve und Bragg-Peak 10 2.2 Prompt Gamma-Ray Timing 11 2.2.1 Emission prompter Gammastrahlung 11 2.2.2 Korrelation zur Protonen-Reichweite und Dosisdeposition 11 2.2.3 Idee des Prompt Gamma-Ray Timings 14 3 Material und Methoden 17 3.1 Dresdner IBA-Protonentherapie 17 3.1.1 Beschleunigungsprinzip des Isochronzyklotrons 17 3.1.2 Zeitliche Struktur der Protonen-Pakete 18 3.2 Teilchentransportrechnungen mit Geant4 20 3.3 PLD-Format für Pencil-Beam-Scanning-Pläne 21 3.3.1 Geometrische Definition der Spots 21 3.3.2 Dosimetrische Definition der Spots 23 3.3.3 Verwendete Bestrahlungspläne 24 3.4 Messaufbau zur experimentellen Validierung 26 3.4.1 Target – PMMA-Phantom mit verschiedenen Cavitäten 27 3.4.2 Detektoren – CeBr3-Szintillatoren mit Photomultipliern 27 4 Ergebnisse und Diskussion 29 4.1 Simulierte Emission prompter Gammastrahlung 29 4.1.1 Simulierte Emissionsspektren 29 4.1.2 Simulierte Emissionsprofile 30 4.1.3 Totale Emissionsausbeute 31 4.2 Simulierte Detektion prompter Gammastrahlung 33 4.2.1 Detektionsrate und Raumwinkeleffekt 33 4.2.2 Simulierte PGT-Spektren 35 4.2.3 Simulierte Energiespektren 37 4.3 Vergleich simulierter und gemessener Spektren 39 4.3.1 Nachverarbeitung der Simulationsergebnisse 40 4.3.2 Auswahl des Energiefensters 45 4.3.3 Empirisches Modell zur Beschreibung der Zeitspektren 47 4.3.4 Diskussion systematischer Abweichungen 49 4.4 Sensitivität der Simulation gegenüber induzierten Reichweitenänderungen 51 5 Zusammenfassung und Ausblick 59 Anhang 61 A Parameter des Messaufbaus 61 B Angepasste Modellparameter aus Abbildung 4.12 62 C Sensitivität auf Reichweitenänderung bei 162 MeV 63 Literaturverzeichnis 69

An increasing number of cancer patients is treated with proton beams or other light ion beams which allow to deliver dose precisely to the tumor. However, the depth dose distribution of these particles, which enables this precision, is sensitive to deviations from the treatment plan, as e.g. anatomical changes. Thus, to assure the quality of the treatment, a non-invasive in-vivo dose verification is highly desired. This monitoring of particle therapy relies on the detection of secondary radiation which is produced by interactions between the beam particles and the nuclei of the patient’s tissue. Up to now, the only clinically applied method for in-vivo dosimetry is Positron Emission Tomography which makes use of the beta+-activity produced during the irradiation (PT-PET). Since from a PT-PET measurement the applied dose cannot be directly deduced, the simulated distribution of beta+-emitting nuclei is used as a basis for the analysis of the measured PT-PET data. Therefore, the reliable modeling of the production rates and the spatial distribution of the beta+-emitters is required. PT-PET applied during instead of after the treatment is referred to as in-beam PET. A challenge concerning in-beam PET is the design of the PET camera, because a standard full-ring scanner is not feasible. For instance, a double-head PET camera is applicable, but low count rates and the limited solid angle coverage can compromise the image quality. For this reason, a detector system which provides a time resolution allowing the incorporation of time-of-flight information (TOF) into the iterative reconstruction algorithm is desired to improve the quality of the reconstructed images. Secondly, Prompt Gamma Imaging (PGI), a technique based on the detection of prompt gamma-rays, is currently pursued. Concerning the emissions of prompt gamma-rays during particle irradiation, experimental data is not sufficiently available, making simulations necessary. Compton cameras are based on the detection of incoherently scattered photons and are investigated with respect to PGI. Monte Carlo simulations serve for the optimization of the camera design and the evaluation of criteria for the selection of measured events. Thus, for in-beam PET and PGI dedicated detection systems and, moreover, profound knowledge about the corresponding radiation fields are required. Using various simulation codes, this thesis contributes to the modelling of the beta+-emitters and photons produced during particle irradiation, as well as to the evaluation and optimization of hardware for both techniques. Concerning the modeling of the production of the relevant beta+-emitters, the abilities of the Monte Carlo simulation code PHITS and of the deterministic, one-dimensional code HIBRAC were assessed. The Monte Carlo tool GEANT4 was applied for an additional comparison. For irradiations with protons, helium, lithium, and carbon, the depth-dependent yields of the simulated beta+-emitters were compared to experimental data. In general, PHITS underestimated the yields of the considered beta+-emitters in contrast to GEANT4 which provided acceptable values. HIBRAC was substantially extended to enable the modeling of the depth-dependent yields of specific nuclides. For proton beams and carbon ion beams HIBRAC can compete with GEANT4 for this application. Since HIBRAC is fast, compact, and easy to modify, it could be a basis for the simulations of the beta+-emitters in clinical application. PHITS was also applied to the modeling of prompt gamma-rays during proton irradiation following an experimental setup. From this study, it can be concluded that PHITS could be an alternative to GEANT4 in this context. Another aim was the optimization of Compton camera prototypes. GEANT4 simulations were carried out with the focus on detection probabilities and the rate of valid events. Based on the results, the feasibility of a Compton camera setup consisting of a CZT detector and an LSO or BGO detector was confirmed. Several recommendations concerning the design and arrangement of the Compton camera prototype were derived. Furthermore, several promising event selection strategies were evaluated. The GEANT4 simulations were validated by comparing simulated to measured energy depositions in the detector layers. This comparison also led to the reconsideration of the efficiency of the prototype. A further study evaluated if electron-positron pairs resulting from pair productions could be detected with the existing prototype in addition to Compton events. Regarding the efficiency and the achievable angular resolution, the successful application of the considered prototype as pair production camera to the monitoring of particle therapy is questionable. Finally, the application of a PET camera consisting of Resistive Plate Chambers (RPCs) providing a good time resolution to in-beam PET was discussed. A scintillator-based PET camera based on a commercially available scanner was used as reference. This evaluation included simulations of the detector response, the image reconstructions using various procedures, and the analysis of image quality. Realistic activity distributions based on real treatment plans for carbon ion therapy were used. The low efficiency of the RPC-based PET camera led to images of poor quality. Neither visually nor with the semi-automatic tool YaPET a reliable detectability of range deviations was possible. The incorporation of TOF into the iterative reconstruction algorithm was especially advantageous for the considered RPC-based PET camera in terms of convergence and artifacts. The application of the real-time capable back projection method Direct TOF for the RPCbased PET camera resulted in an image quality comparable to the one achieved with the iterative algorihms. In total, this study does not indicate the further investigation of RPC-based PET cameras with similar efficiency for in-beam PET application. To sum up, simulation studies were performed aimed at the progress of in-vivo dosimetry. Regarding the modeling of the beta+-emitter production and prompt gamma-ray emissions, different simulation codes were evaluated. HIBRAC could be a basis for clinical PT-PET simulations, however, a detailed validation of the underlying cross section models is required. Several recommendations for the optimization of a Compton Camera prototype resulted from systematic variations of the setup. Nevertheless, the definite evaluation of the feasibility of a Compton camera for PGI can only be performed by further experiments. For PT-PET, the efficiency of the detector system is the crucial factor. Due to the obtained results for the considered RPC-based PET camera, the focus should be kept to scintillator-based PET cameras for this purpose.

Accelerated protons are excellent candidates for treating several types of tumours. Such charged particles stop at a defined depth, where their ionisation density is maximum. As the dose deposit beyond this distal edge is very low, proton therapy minimises the damage to normal tissue compared to photon therapy. Nonetheless, inherent range uncertainties cast doubts on the irradiation of tumours close to organs at risk and lead to the application of conservative safety margins. This constrains significantly the potential benefits of proton over photon therapy and limits its ultimate aspirations. Prompt gamma rays, a by-product of the irradiation that is correlated to the dose deposition, are reliable signatures for the detection of range deviations and even for three-dimensional in vivo dosimetry. In this work, two methods for Prompt Gamma-ray Imaging (PGI) are investigated: the Compton camera (Cc) and the Prompt Gamma-ray Timing (PGT). Their applicability in a clinical scenario is discussed and compared. The first method aspires to reconstruct the prompt gamma ray emission density map based on an iterative imaging algorithm and multiple position sensitive gamma ray detectors. These are arranged in scatterer and absorber plane. The second method has been recently proposed as an alternative to collimated PGI systems and relies on timing spectroscopy with a single monolithic detector. The detection times of prompt gamma rays encode essential information about the depth-dose profile as a consequence of the measurable transit time of ions through matter. At Helmholtz-Zentrum Dresden-Rossendorf (HZDR) and OncoRay, detector components are characterised in realistic radiation environments as a step towards a clinical Cc. Conventional block detectors deployed in commercial Positron Emission Tomography (PET) scanners, made of Cerium-doped lutetium oxyorthosilicate - Lu2SiO5:Ce (LSO) or Bismuth Germanium Oxide - Bi4Ge3O12 (BGO) scintillators, are suitable candidates for the absorber of a Cc due to their high density and absorption efficiency with respect to the prompt gamma ray energy range (several MeV). LSO and BGO block detectors are compared experimentally in clinically relevant radiation fields in terms of energy, spatial and time resolution. On a different note, two BGO block detectors (from PET scanners), arranged as the BGO block Compton camera (BbCc), are deployed for simple imaging tests with high energy prompt gamma rays produced in homogeneous Plexiglas targets by a proton pencil beam. The rationale is to maximise the detection efficiency in the scatterer plane despite a moderate energy resolution. Target shifts, increase of the target thickness and beam energy variation experiments are conducted. Concerning the PGT concept, in a collaboration among OncoRay, HZDR and IBA, the first test at a clinical proton accelerator (Westdeutsches Protonentherapiezentrum Essen) with several detectors and heterogeneous phantoms is performed. The sensitivity of the method to range shifts is investigated, the robustness against background and stability of the beam bunch time profile is explored, and the bunch time spread is characterised for different proton energies. With respect to the material choice for the absorber of the Cc, the BGO scintillator closes the gap with respect to the brighter LSO. The reason behind is the high energies of prompt gamma rays compared to the PET scenario, which increase significantly the energy, spatial and time resolution of BGO. Regarding the BbCc, shifts of a point-like radioactive source are correctly detected, line sources are reconstructed, and one centimetre proton range deviations are identified based on the evident changes of the back projection images. Concerning the PGT experiments, for clinically relevant doses, range differences of five millimetres in defined heterogeneous targets are identified by numerical comparison of the spectrum shape. For higher statistics, range shifts down to two millimetres are detectable. Experimental data are well reproduced by analytical modelling. The Cc and the PGT are ambitious approaches for range verification in proton therapy based on PGI. Intensive detector characterisation and tests in clinical facilities are mandatory for developing robust prototypes, since the energy range of prompt gamma rays spans over the MeV region, not used traditionally in medical applications. Regarding the material choice for the Cc: notwithstanding the overall superiority of LSO, BGO catches up in the field of PGI. It can be considered as a competitive alternative to LSO for the absorber plane due to its lower price, higher photoabsorption efficiency, and the lack of intrinsic radioactivity. The results concerning the BbCc, obtained with relatively simple means, highlight the potential application of Compton cameras for high energy prompt gamma ray imaging. Nevertheless, technical constraints like the low statistics collected per pencil beam spot (if clinical currents are used) question their applicability as a real-time and in vivo range verification method in proton therapy. The PGT is an alternative approach, which may have faster translation into clinical practice due to its lower price and higher efficiency. A proton bunch monitor, higher detector throughput and quantitative range retrieval are the upcoming steps towards a clinically applicable prototype, that may detect significant range deviations for the strongest beam spots. The experimental results emphasise the prospects of this straightforward verification method at a clinical pencil beam and settle this novel approach as a promising alternative in the field of in vivo dosimetry. / Beschleunigte Protonen sind ausgezeichnete Kandidaten für die Behandlung von diversen Tumorarten. Diese geladenen Teilchen stoppen in einer bestimmten Tiefe, bei der die Ionisierungsdichte maximal ist. Da die deponierte Dosis hinter der distalen Kante sehr klein ist, minimiert die Protonentherapie den Schaden an normalem Gewebe verglichen mit der Photonentherapie. Inhärente Reichweitenunsicherheiten stellen jedoch die Bestrahlung von Tumoren in der Nähe von Risikoorganen in Frage und führen zur Anwendung von konservativen Sicherheitssäumen. Dadurch werden die potentiellen Vorteile der Protonen- gegenüber der Photonentherapie sowie ihre letzten Ziele eingeschränkt. Prompte Gammastrahlung, ein Nebenprodukt der Bestrahlung, welche mit der Dosisdeposition korreliert, ist eine zuverlässige Signatur um Reichweitenunterschiede zu detektieren und könnte sogar für eine dreidimensionale in vivo Dosimetrie genutzt werden. In dieser Arbeit werden zwei Methoden für Prompt Gamma-ray Imaging (PGI) erforscht: die Compton-Kamera (CK) und das Prompt Gamma-ray Timing (PGT)-Konzept. Des Weiteren soll deren Anwendbarkeit im klinischen Szenario diskutiert und verglichen werden. Die erste Methode strebt nach der Rekonstruktion der Emissionsdichtenverteilung der prompten Gammastrahlung und basiert auf einem iterativen Bildgebungsalgorithmus sowie auf mehreren positionsempfindlichen Detektoren. Diese werden in eine Streuer- und Absorberebene eingeteilt. Die zweite Methode ist vor Kurzem als eine Alternative zu kollimierten PGI Systemen vorgeschlagen worden, und beruht auf dem Prinzip der Zeitspektroskopie mit einem einzelnen monolithischen Detektor. Die Detektionszeiten der prompten Gammastrahlen beinhalten entscheidende Informationen über das Tiefendosisprofil aufgrund der messbaren Durchgangszeit von Ionen durch Materie. Am Helmholtz-Zentrum Dresden-Rossendorf (HZDR) und OncoRay werden Detektorkomponenten in realistischen Strahlungsumgebungen als ein Schritt zur klinischen CK charakterisiert. Konventionelle Blockdetektoren, welche in kommerziellen Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Scannern zum Einsatz kommen und auf Cer dotiertem Lutetiumoxyorthosilikat - Lu2SiO5:Ce (LSO) oder Bismutgermanat - Bi4Ge3O12 (BGO) Szintillatoren basieren, sind geeignete Kandidaten für den Absorber einer CK wegen der hohen Dichte und Absorptionseffizienz im Energiebereich von prompten Gammastrahlen (mehrere MeV). LSO- und BGO-Blockdetektoren werden in klinisch relevanten Strahlungsfeldern in Bezug auf Energie-, Orts- und Zeitauflösung verglichen. Weiterhin werden zwei BGO-Blockdetektoren (von PET-Scannern), angeordnet als BGO Block Compton-Kamera (BBCK), benutzt, um die Bildgebung von hochenergetischen prompten Gammastrahlen zu untersuchen, die in homogenen Plexiglas-Targets durch einen Protonen-Bleistiftstrahl emittiert werden. Die Motivation hierfür ist, die Detektionseffizienz der Streuerebene zu maximieren, wobei jedoch die Energieauflösung vernachlässigt wird. Targetverschiebungen, sowie Änderungen der Targetdicke und der Teilchenenergie werden untersucht. In einer Kollaboration zwischen OncoRay, HZDR and IBA, wird der erste Test des PGT-Konzepts an einem klinischen Protonenbeschleuniger (Westdeutsches Protonentherapiezentrum Essen) mit mehreren Detektoren und heterogenen Phantomen durchgeführt. Die Sensitivität der Methode hinsichtlich Reichweitenveränderungen wird erforscht. Des Weiteren wird der Einfluss von Untergrund und Stabilität des Zeitprofils des Strahlenbündels untersucht, sowie die Zeitverschmierung des Bündels für verschiedene Protonenenergien charakterisiert. Für die Materialauswahl für den Absorber der CK ergibt sich, dass sich BGO dem lichtstärkeren LSO Szintillator angleicht. Der Grund dafür sind die höheren Energien der prompten Gammastrahlung im Vergleich zum PET Szenario, welche die Energie-, Orts- und Zeitauflösung von BGO stark verbessern. Anhand von offensichtlichen Änderungen der Rückprojektionsbilder zeigt sich, dass mit der BBCK Verschiebungen einer punktförmigen radioaktiven Quelle erfolgreich detektiert, Linienquellen rekonstruiert und Verschiebungen der Protonenreichweite um einen Zentimeter identifiziert werden. Für die PGT-Experimente können mit einem einzigen Detektor Reichweitenunterschiede von fünf Millimetern für definierte heterogene Targets bei klinisch relevanten Dosen detektiert werden. Dies wird durch den numerischen Vergleich der Spektrumform ermöglicht. Bei größerer Ereigniszahl können Reichweitenunterschiede von bis zu zwei Millimetern detektiert werden. Die experimentellen Daten werden durch analytische Modellierung wiedergegeben. Die CK und das PGT-Konzept sind ambitionierte Ansätze zur Verifizierung der Reichweite in der Protonentherapie basierend auf PGI. Intensive Detektorcharakterisierung und Tests an klinischen Einrichtungen sind Pflicht für die Entwicklung geeigneter Prototypen, da der Energiebereich prompter Gammastrahlung sich über mehrere MeV erstreckt, was nicht dem Normbereich der traditionellen medizinischen Anwendungen entspricht. Im Bezug auf die Materialauswahl der CK wird ersichtlich, dass BGO trotz der allgemeinen Überlegenheit von LSO für die Anwendung im Bereich PGI aufholt. Wegen des niedrigeren Preises, der höheren Photoabsorptionseffizienz und der nicht vorhandenen Eigenaktivität erscheint BGO als eine konkurrenzfähige Alternative für die Absorberebene der CK im Vergleich zu LSO. Die Ergebnisse der BBCK, welche mit relativ einfachen Mitteln gewonnen werden, heben die potentielle Anwendung von Compton-Kameras für die Bildgebung prompter hochenergetischer Gammastrahlen hervor. Trotzdem stellen technische Beschränkungen wie die mangelnde Anzahl von Messereignissen pro Bestrahlungspunkt (falls klinische Ströme genutzt werden) die Anwendbarkeit der CK als Echtzeit- und in vivo Reichweitenverifikationsmethode in der Protonentherapie in Frage. Die PGT-Methode ist ein alternativer Ansatz, welcher aufgrund der geringeren Kosten und der höheren Effizienz eine schnellere Umsetzung in die klinische Praxis haben könnte. Ein Protonenbunchmonitor, höherer Detektordurchsatz und eine quantitative Reichweitenrekonstruktion sind die weiteren Schritte in Richtung eines klinisch anwendbaren Prototyps, der signifikante Reichweitenunterschiede für die stärksten Bestrahlungspunkte detektieren könnte. Die experimentellen Ergebnisse unterstreichen das Potential dieser Reichweitenverifikationsmethode an einem klinischen Bleistiftstrahl und lassen diesen neuartigen Ansatz als eine vielversprechende Alternative auf dem Gebiet der in vivo Dosimetrie erscheinen.

Background The finite range of a proton beam in tissue and the corresponding steep distal dose gradient near the end of the particle track open new vistas for the delivery of a highly target-conformal dose distribution in radiation therapy. Compared to a classical photon treatment, the potential therapeutic benefit of a particle treatment is a significant dose reduction in the tumor-surrounding tissue at a comparable dose level applied to the tumor. Motivation The actually applied particle range, and therefor the dose deposition in the target volume, is quite sensitive to the tissue composition in the path of the protons. Particle treatments are planned via computed tomography images, acquired prior to the treatment. The conversion from photon stopping power to proton stopping power induces an important source of range-uncertainty. Furthermore, anatomical deviations from planning situation affect the accurate dose deposition. Since there is no clinical routine measurement of the actually applied particle range, treatments are currently planned to be robust in favor of optimal regarding the dose delivery. Robust planning incorporates the application of safety margins around the tumor volume as well as the usage of (potentially) unfavorable field directions. These pretreatment safety procedures aim to secure dose conformality in the tumor volume, however at the price of additional dose to the surrounding tissue. As a result, the unverified particle range constraints the principle benefit of proton therapy. An on-line, in-vivo range-verification would therefore bring the potential of particle therapy much closer to the daily clinical routine. Materials and methods This work contributes to the field of in-vivo treatment verification by the methodical investigation of range assessment via the detection of prompt gamma-rays, a side product emitted due to proton-tissue interaction. In the first part, the concept of measuring the spatial prompt gamma-ray emission profile with a Compton camera is investigated with a prototype system consisting of a CdZnTe cross strip detector as scatter plane and three side-by-side arranged, segmented BGO block detectors as absorber planes. In the second part, the novel method of prompt gamma-ray timing (PGT) is introduced. This technique has been developed in the scope of this work and a patent has been applied for. The necessary physical considerations for PGT are outlined and the feasibility of the method is supported with first proof-of-principle experiments. Results Compton camera: Utilizing a 22-Na source, the feasibility of reconstructing the emission scene of a point source at 1.275 MeV was verified. Suitable filters on the scatter-absorber coincident timing and the respective sum energy were defined and applied to the data. The source position and corresponding source displacements could be verified in the reconstructed Compton images. In a next step, a Compton imaging test at 4.44 MeV photon energy was performed. A suitable test setup was identified at the Tandetron accelerator at the Helmholtz-Zentrum Dresden-Rossendorf, Germany. This measurement setup provided a monoenergetic, point-like source of 4.44 MeV gamma-rays, that was nearly free of background. Here, the absolute gamma-ray yield was determined. The Compton imaging prototype was tested at the Tandetron regarding (i) the energy resolution, timing resolution, and spatial resolution of the individual detectors, (ii) the imaging capabilities of the prototype at 4.44 MeV gamma-ray energy and (iii) the Compton imaging efficiency. In a Compton imaging test, the source position and the corresponding source displacements were verified in the reconstructed Compton images. Furthermore, via the quantitative gamma-ray emission yield, the Compton imaging efficiency at 4.44 MeV photon energy was determined experimentally. PGT: The concept of PGT was developed and introduced to the scientific community in the scope of this thesis. A theoretical model for PGT was developed and outlined. Based on the theoretical considerations, a Monte Carlo (MC) algorithm, capable of simulating PGT distributions was implemented. At the KVI-CART proton beam line in Groningen, The Netherlands, time-resolved prompt gamma-ray spectra were recorded with a small scale, scintillator based detection system. The recorded data were analyzed in the scope of PGT and compared to the measured data, yielding in an excellent agreement and thus verifying the developed theoretical basis. For a hypothetical PGT imaging setup at a therapeutic proton beam it was shown, that the statistical error on the range determination could be reduced to 5 mm at a 90 % confidence level for a single spot of 5x10E8 protons. Conclusion Compton imaging and PGT were investigated as candidates for treatment verification, based on the detection of prompt gamma-rays. The feasibility of Compton imaging at photon energies of several MeV was proven, which supports the approach of imaging high energetic prompt $gamma$-rays. However, the applicability of a Compton camera under therapeutic conditions was found to be questionable, due to (i) the low device detection efficiency and the corresponding limited number of valid events, that can be recorded within a single treatment and utilized for image reconstruction, and (ii) the complexity of the detector setup and attached readout electronics, which make the development of a clinical prototype expensive and time consuming. PGT is based on a simple time-spectroscopic measurement approach. The collimation-less detection principle implies a high detection efficiency compared to the Compton camera. The promising results on the applicability under treatment conditions and the simplicity of the detector setup qualify PGT as method well suited for a fast translation towards a clinical trial. / Hintergrund Strahlentherapie ist eine wichtige Modalität der therapeutischen Behandlung von Krebs. Das Ziel dieser Behandlungsform ist die Applikation einer bestimmten Strahlendosis im Tumorvolumen, wobei umliegendes, gesundes Gewebe nach Möglichkeit geschont werden soll. Bei der Bestrahlung mit einem hochenergetischen Protonenstrahl erlaubt die wohldefinierte Reichweite der Teilchen im Gewebe, in Kombination mit dem steilen, distalen Dosisgradienten, eine hohe Tumor-Konformalität der deponierten Dosis. Verglichen mit der klassisch eingesetzten Behandlung mit Photonen ergibt sich für eine optimiert geplante Behandlung mit Protonen ein deutlich reduziertes Dosisnivau im den Tumor umgebenden Gewebe. Motivation Die tatsächlich applizierte Reichweite der Protonen im Körper, und somit auch die lokal deponierte Dosis, ist stark abhängig vom Bremsvermögen der Materie im Strahlengang der Protonen. Bestrahlungspläne werden mit Hilfe eines Computertomographen (CT) erstellt, wobei die CT Bilder vor der eigentlichen Behandlung aufgenommen werden. Ein CT misst allerdings lediglich den linearen Schwächungskoeffizienten für Photonen in der Einheit Hounsfield Units (HU). Die Ungenauigkeit in der Umrechnung von HU in Protonen-Bremsvermögen ist, unter anderem, eine wesentliche Ursache für die Unsicherheit über die tatsächliche Reichweite der Protonen im Körper des Patienten. Derzeit existiert keine routinemäßige Methode, um die applizierte Dosis oder auch die Protonenreichweite in-vivo und in Echtzeit zu bestimmen. Um das geplante Dosisniveau im Tumorvolumen trotz möglicher Reichweiteunterschiede zu gewährleisten, werden die Bestrahlungspläne für Protonen auf Robustheit optimiert, was zum Einen das geplante Dosisniveau im Tumorvolumen trotz auftretender Reichweiteveränderungen sicherstellen soll, zum Anderen aber auf Kosten der möglichen Dosiseinsparung im gesunden Gewebe geht. Zusammengefasst kann der Hauptvorteil einer Therapie mit Protonen wegen der Unsicherheit über die tatsächlich applizierte Reichweite nicht wirklich realisiert. Eine Methode zur Bestimmung der Reichweite in-vivo und in Echtzeit wäre daher von großem Nutzen, um das theoretische Potential der Protonentherapie auch in der praktisch ausschöpfen zu können. Material und Methoden In dieser Arbeit werden zwei Konzepte zur Messung prompter Gamma-Strahlung behandelt, welche potentiell zur Bestimmung der Reichweite der Protonen im Körper eingesetzt werden können. Prompte Gamma-Strahlung entsteht durch Proton-Atomkern-Kollision auf einer Zeitskala unterhalb von Picosekunden entlang des Strahlweges der Protonen im Gewebe. Aufgrund der prompten Emission ist diese Form der Sekundärstrahlung ein aussichtsreicher Kandidat für eine Bestrahlungs-Verifikation in Echtzeit. Zum Einen wird die Anwendbarkeit von Compton-Kameras anhand eines Prototyps untersucht. Dabei zielt die Messung auf die Rekonstruktion des örtlichen Emissionsprofils der prompten Gammas ab. Zum Zweiten wird eine, im Rahmen dieser Arbeit neu entwickelte Messmethode, das Prompt Gamma-Ray Timing (PGT), vorgestellt und international zum Patent angemeldet. Im Gegensatz zu bereits bekannten Ansätzen, verwendet PGT die endliche Flugzeit der Protonen durch das Gewebe und bestimmt zeitliche Emissionsprofile der prompten Gammas. Ergebnisse Compton Kamera: Die örtliche Emissionsverteilung einer punktförmigen 22-Na Quelle wurde wurde bei einer Photonenenergie von 1.275 MeV nachgewiesen. Dabei konnten sowohl die absolute Quellposition als auch laterale Verschiebungen der Quelle rekonstruiert werden. Da prompte Gamma-Strahlung Emissionsenergien von einigen MeV aufweist, wurde als nächster Schritt ein Bildrekonstruktionstest bei 4.44 MeV durchgeführt. Ein geeignetes Testsetup wurde am Tandetron Beschleuniger am Helmholtz-Zentrum Dresden-Rossendorf, Deutschland, identifiziert, wo eine monoenergetische, punktförmige Emissionverteilung von 4.44 MeV Photonen erzeugt werden konnte. Für die Detektoren des Prototyps wurden zum Einen die örtliche und zeitliche Auflösung sowie die Energieauflösungen untersucht. Zum Anderen wurde die Emissionsverteilung der erzeugten 4.44 MeV Quelle rekonstruiert und die zugehörige Effizienz des Prototyps experimentell bestimmt. PGT: Für das neu vorgeschlagene Messverfahren PGT wurden im Rahmen dieser Arbeit die theoretischen Grundlagen ausgearbeitet und dargestellt. Darauf basierend, wurde ein Monte Carlo (MC) Code entwickelt, welcher die Modellierung von PGT Spektren ermöglicht. Am Protonenstrahl des Kernfysisch Verschneller Institut (KVI), Groningen, Niederlande, wurden zeitaufgelöste Spektren prompter Gammastrahlung aufgenommen und analysiert. Durch einen Vergleich von experimentellen und modellierten Daten konnte die Gültigkeit der vorgelegten theoretischen Überlegungen quantitativ bestätigt werden. Anhand eines hypothetischen Bestrahlungsszenarios wurde gezeigt, dass der statistische Fehler in der Bestimmung der Reichweite mit einer Genauigkeit von 5 mm bei einem Konfidenzniveau von 90 % für einen einzelnen starken Spot 5x10E8 Protonen mit PGT erreichbar ist. Schlussfolgerungen Für den Compton Kamera Prototyp wurde gezeigt, dass eine Bildgebung für Gamma-Energien einiger MeV, wie sie bei prompter Gammastrahlung auftreten, möglich ist. Allerdings erlaubt die prinzipielle Abbildbarkeit noch keine Nutzbarkeit unter therapeutischen Strahlbedingungen nicht. Der wesentliche und in dieser Arbeit nachgewiesene Hinderungsgrund liegt in der niedrigen (gemessenen) Nachweiseffizienz, welche die Anzahl der validen Daten, die für die Bildrekonstruktion genutzt werden können, drastisch einschränkt. PGT basiert, im Gegensatz zur Compton Kamera, auf einem einfachen zeit-spektroskopischen Messaufbau. Die kollimatorfreie Messmethode erlaubt eine gute Nachweiseffizienz und kann somit den statistischen Fehler bei der Reichweitenbestimmung auf ein klinisch relevantes Niveau reduzieren. Die guten Ergebnissen und die ausgeführten Abschätzungen für therapeutische Bedingungen lassen erwarten, dass PGT als Grundlage für eine Bestrahlungsverifiktation in-vivo und in Echtzeit zügig klinisch umgesetzt werden kann.

Prompt-gamma imaging (PGI) was proposed in the 2000s as a promising in vivo range-verification method to maintain the physical advantage of proton beams by reducing unwanted range-uncertainties. Recently, PGI with a slit camera has been successfully implemented in clinical application. Despite its high accuracy and sensitivity to range deviation being shown in several studies, the clinical benefits of PGI have not yet been investigated. Hence, to fully exploit the advantages of PGI, this thesis aims to investigate the feasibility of PGI-based range verification for the automatic classification of treatment deviations and differentiation of relevant from non-relevant changes in the treatment of head-and-neck (H&N) tumors. In the first part of this thesis, the four most common types of treatment deviations in proton therapy (PT) were investigated regarding their PGI signature and by considering clinically relevant and non-relevant scenarios. A heuristic decision tree (DT) model was iteratively developed. To gain understanding of the specific signature of the error sources, different levels of geometrical complexities were explored, from simple to complex. At the simplest level, a phantom with homogeneous density was used to distinguish range-prediction and setup errors. Next, in the intermediate complexity level, a phantom with heterogeneous density was used to inspect the additional error scenarios of anatomical changes. Finally, real patient CT scans were used to investigate the relevance of changes based on clinical constraints. In the final model, a five-step filtering approach was used during pre-processing to select reliable pencil-beam-scanning spots for range verification. In this study, five features extracted from the filtered PGI data were used to classify the treatment deviation. The model is able distinguish four introduced scenarios into six classes as follows: (1) overestimation of range prediction, (2) underestimation of range prediction, (3) setup error with larger air gap, (4) setup error with smaller air gap, (5) anatomical change, and (6) non-relevant change. To ensure the application was effective, independent patient CT datasets were used to test the model. The results yielded an excellent performance of the DT classifier, with high accuracy, sensitivity, and specificity of 96%, 100%, and 85.7%, respectively. According to these findings, this model can sensitively detect treatment deviations in PT based on simulated PGI data. In the second part of this work, an alternative approach based on machine learning (ML) was taken to automatically classify the error sources. In the first stage, the two approaches were compared, using the same features as well as the same training and test datasets. The results show that the ML approach was slightly better than the heuristic DT approach in terms of accuracy. However, the performance of both approaches was excellent for the individual scenarios. Thus, these results confirm that the PGI-based data classification with five features can be applied to detect individual sources of treatment deviation in PT. In the second stage, there was an investigation of more complex and more realistic combinations of error scenarios, which was out of the scope of the DT approach. The results demonstrated that the performance of the ML-based classifiers declined in general. Furthermore, the additional features of the PG shift did not substantially improve the performance of the classifiers. As a consequence, these findings mark important issues for future research. Potentially, usage of the spatial information from the spot-based PGI data and more complex techniques such as deep learning may improve the performance of classifiers with respect to scenarios with multiple error sources. However, regardless of this, it is recommended that these findings be confirmed and validated in simulations under measurement-like conditions or with real PG measurements of H&N patients themselves. Moreover, this classification model could eventually be tested with other body sites and entities in order to assess its compatibility and adaptation requirements. In summary, this study yielded promising results regarding the automatic classification of treatment-deviation sources and the differentiation of relevant and non-relevant changes in H&N-tumor treatment in PT with PGI data. This simulation study marks an important step towards fully automated PGI-based proton-range verification, which could contribute to closing the treatment-workflow loop of adaptive therapy by supporting clinical decision-making and, ultimately, improving clinical PT.:1 Introduction 2 Background 2.1 Proton therapy 2.1.1 Rationale for proton therapy 2.1.2 Uncertainties and their mitigation 2.2 In vivo range-verification techniques 2.2.1 Range probing 2.2.2 Proton tomography 2.2.3 Magnetic resonance imaging 2.2.4 Ionoacoustic detection 2.2.5 Treatment-activated positron-emission tomography imaging 2.2.6 Prompt-gamma based detection 3 Prompt-gamma imaging with a knife-edged slit camera 3.1 Current state-of-the-art 3.2 Prompt-gamma camera system 3.3 Data acquisition and analysis 4 Error-source classification using heuristic decision tree approach 4.1 Study design 4.1.1 Case selection 4.1.2 Investigated scenarios 4.1.3 Prompt-gamma simulation and range shift determination 4.2 Development of the model 4.2.1 First-generation model 4.2.2 Second-generation model 4.2.3 Third-generation model 4.3 Model testing 4.4 Discussion: decision-tree model 5 Error-source classification using a machine-learning approach 5.1 Machine learning for classification 5.1.1 Support-vector-machine algorithm 5.1.2 Ensemble algorithm – random forest 5.1.3 Logistic-regression algorithm 5.2 Study design 5.2.1 Case selection 5.2.2 Feature selection 5.3 Model generation 5.4 Model testing 5.5 Discussion 6 Summary/ Zusammenfassung Bibliography Appendix List of Figures List of Tables List of Abbreviations