As Reações Multicomponentes de Biginelli são utilizadas na síntese de 3,4-dihidropirimidin-2-onas(tionas) (DHPMs) estruturalmente variadas, de maneira simples e eficiente. A reação consiste na ciclocondensação entre um aldeído, ureia/tioureia e um composto 1,3-dicarbonilado, levando à formação de DHPMs. A importância das DHPMs está relacionada com as diversas atividades biológicas que elas podem exibir, incluindo atividades antitumorais. O uso de compostos fluorescentes como sondas biológicas tem-se mostrado uma estratégia importante na investigação de eventos celulares em nível molecular. Isso permite uma melhor compreensão da dinâmica de tais eventos e por consequência, contribui para o desenvolvimento de novas estratégias no tratamento de muitas doenças, como por exemplo, o câncer. Dentro deste contexto, visando a preparação de DHPMs fluorescentes via reação de Biginelli como possíveis sondas moleculares, investigou-se a utilização de aldeídos ou aminas fluorescentes, ambos derivados de benzazóis. Essas moléculas apresentam uma propriedade específica, chamada de transferência protônica intramolecular no estado excitado (ESIPT - Excited State Intramolecular Proton Transfer). Moléculas fluorescentes por ESIPT apresentam um grande deslocamento de Stokes, que é uma característica importante para o seu emprego eficiente como sondas moleculares. A partir de aldeídos fluorescentes benzazólicos, foram preparadas quatro diferentes DHPMs em rendimentos que variaram entre 53-75%. A reação de Biginelli utilizando acetoacetamidas fluorescentes, sintetizadas a partir de aminas fluorescentes benzazólicas, permitiu a preparação de seis novas DHPMs com rendimentos entre 48-70%. Assim, as dez novas DHPMs fluorescentes por ESIPT foram objeto de um estudo fotofísico em solução, utilizando-se os solventes diclorometano, etanol e acetonitrila, sendo que duas DHPMs foram medidas em DMSO, pois não foram solúveis nos solventes testados. Os resultados mostraram deslocamentos de Stokes de 16-227 nm para os compostos estudados e o maior deslocamento de Stokes foi obtido em acetonitrila. Estes estudos demonstraram a viabilidade das DHPMs fluorescentes sintetizadas para serem utilizadas como possíveis sondas moleculares. / Biginelli Multicomponent Reactions are used in the synthesis of structurally diverse 3,4-dihydropyrimidin-2-ones(thiones) (DHPMs), through a simple and efficient way. The reaction consists in a cyclocondensation between an aldehyde, urea/thiourea and a 1,3-dicarbonyl compound, leading to the formation of DHPMs. The importance of DHPMs regards the plethora of biological activities they can exhibit, including the antitumor activity. The use of fluorescent compounds as biological probes has been shown to be an important strategy in the investigation of cellular events at the molecular level. This allows a better understanding of the dynamics of such events and consequently contributes to the development of new strategies in the treatment of many diseases, such as cancer. In order to prepare the fluorescent DHPMs as possible molecular probes, via Biginelli’s reaction, it was investigated the use of fluorescent aldehydes or fluorescent amines, both derived from fluorescent benzazoles with a specific property, called Excited State Intramolecular Proton Transfer (ESIPT). Fluorescent molecules by the ESIPT mechanism show a large Stokes shifts, which are important feature for their efficient use as molecular probes. From the fluorescent aldehydes, four different DHPMs were prepared in good yields, ranging from 53-75%. The fluorescent amines were used to synthesize the fluorescent acetoacetamides, which were applied as 1,3-dicarbonyl compound in the Biginelli reaction to afford six new DHPMs in reasonable to good yelds from 48 to 70%. The photophysical study of the ten new fluorescent DHPMs by ESIPT were performed in solution, using three different solvents such as: dichloromethane, ethanol, and acetonitrile. Two DHPMs were measured in DMSO as solvent, due to the insolubility in the other employed solvents. The results showed Stokes shifts from 16 to 227 nm for the studied compounds and the highest Stokes shift value was obtained in acetonitrile. These studies demonstrated the feasibility of the ten new synthesized fluorescent DHPMs to be used as possible molecular probes.

A fitoalexina trans-resveratrol foi quantificada em vinhos varietais tintos brasileiros elaborados no Rio Grande do Sul, tendo sido determinado o valor médio de 2,57 mg.L-1, com os varietais Merlot, Sangiovese e Tannat sendo aqueles com teores mais elevados deste produto natural. Foram analisados, também. sucos de uva comerciais de preparo convencional e ecológico, mostrando valores médios de 1,01 e 1,98 mg.L-1, respectivamente. Foram desenvolvidas estratégias para as sínteses catalíticas seletivas dos moduladores seletivos de receptores de estrogênio trans-resveratrol e (Z)-tamoxifeno. Duas rotas foram apresentadas para a síntese de resveratrol e três rotas em desenvolvimento para a preparação de triariletilenos e tamoxifeno. As rotas de síntese dos compostos triariletileno utilizaram substratos até o momento originais para a obtenção de tamoxifeno, apresentando potencial e versatilidade para virem a se constituir em alternativas viáveis para sua obtenção em larga escala. / The natural product trans-resveratrol was quantified in southern brazilian red wines. The analytical methodology developed for thoose analyses showed good linearity, reproductibility and short analysis time. The average value achieved for the transresveratrol concentratios in wines was 2.57 mg.L-1. Some grape juice samples were also analyzed, showing mean values of 1.01 mg.L-1 for conventional juices and 1.98 mg.L1 for ecological ones. New resveratrol and tamxoxifen synthesis protocol were explored. Some new contributions on this field was achieved on applying transition metal catalysis in order to perform thoose syntheses. Two methods for trans-resveratrol synthesis are about to be completed as well as, at least, two new synthesis for tamxifen and other triarylethylene compounds.

Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas. Núcleo de Pesquisas em Ciências Biológicas, Pró-Reitoria de Pesquisa e Pós Graduação, Universidade Federal de Ouro Preto. / Submitted by Oliveira Flávia (flavia@sisbin.ufop.br) on 2014-06-30T17:42:04Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 22190 bytes, checksum: 19e8a2b57ef43c09f4d7071d2153c97d (MD5) TESE_ExtratoAquosoAçaí.pdf: 3050225 bytes, checksum: ed67daa1455b47af0322d89db2980d7c (MD5) / Approved for entry into archive by Gracilene Carvalho (gracilene@sisbin.ufop.br) on 2014-07-01T19:03:37Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 22190 bytes, checksum: 19e8a2b57ef43c09f4d7071d2153c97d (MD5) TESE_ExtratoAquosoAçaí.pdf: 3050225 bytes, checksum: ed67daa1455b47af0322d89db2980d7c (MD5) / Made available in DSpace on 2014-07-01T19:03:37Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 22190 bytes, checksum: 19e8a2b57ef43c09f4d7071d2153c97d (MD5) TESE_ExtratoAquosoAçaí.pdf: 3050225 bytes, checksum: ed67daa1455b47af0322d89db2980d7c (MD5) Previous issue date: 2014 / O açaí (Euterpe oleracea Mart.) surgiu recentemente como uma promissora fonte de antioxidantes naturais. Apesar de seu valor como alimento funcional, estudos sobre os efeitos do açaí in vivo são ainda limitados. Neste trabalho, utilizamos o modelo Caenorhabditis elegans para avaliar as propriedades antioxidantes do açaí in vivo e para desvendar seu mecanismo de ação. A suplementação com 100 mg/mL do extrato aquoso de açaí (EAA) por 48 horas aumentou tanto a resistência ao estresse oxidativo quanto a resistência ao estresse osmótico independentemente de qualquer efeito na reprodução e no desenvolvimento dos animais. O tratamento com EAA inibiu o crescimento bacteriano, mas esta propriedade antimicrobiana não influenciou a resistência ao estresse oxidativo. O aumento da resistência ao estresse oxidativo mediado pelo EAA apresentou correlação com a redução da produção de ERO, prevenção da redução de grupos sulfidrilas (SH) e da ativação de gcs-1 observadas em condições de estresse oxidativo. Nossos estudos mecanísticos demonstraram que o EAA promove resistência ao estresse oxidativo, agindo de maneira dependente de DAF-16 e da via de sinalização ativada em resposta ao estresse osmótico OSR-1/UNC-43/SEK-1. Finalmente, o EAA aumentou a agregação de proteínas com expansões poliglutamínicas e diminuiu a atividade do proteassoma. Os resultados obtidos sugerem que os compostos naturais presentes no EAA podem melhorar a capacidade antioxidante de um organismo, sob condições de estresse, por mecanismos diretos e indiretos. _______________________________________________________________________________ / ABSTRACT: Açaí (Euterpe oleracea Mart.) has recently emerged as a promising source of natural antioxidants. Despite its value as a functional food, studies regarding the effects of açaí in vivo are limited. In this study, we use the Caenorhabditis elegans model to evaluate the in vivo antioxidant properties of açaí on an organismal level and to examine its mechanism of action. Supplementation with açaí aqueous extract (AAE) increased both oxidative and osmotic stress resistance independently of any effect on reproduction and development. AAE suppressed bacterial growth, but this antimicrobial property did not influence stress resistance. AAE-increased stress resistance was correlated with reduced ROS production, the prevention of sulfhydryl (SH) level reduction and gcs-1 activation under oxidative stress conditions. Our mechanistic studies indicated that AAE promotes oxidative stress resistance by acting through DAF-16 and the osmotic stress response pathway OSR-1/UNC-43/SEK-1. Finally, AAE increased polyglutamine protein aggregation and decreased proteasome activity. These findings suggest that natural compounds available in AAE can improve the antioxidant status of a whole organism under certain conditions by direct and indirect mechanisms.

As Reações Multicomponentes de Biginelli são utilizadas na síntese de 3,4-dihidropirimidin-2-onas(tionas) (DHPMs) estruturalmente variadas, de maneira simples e eficiente. A reação consiste na ciclocondensação entre um aldeído, ureia/tioureia e um composto 1,3-dicarbonilado, levando à formação de DHPMs. A importância das DHPMs está relacionada com as diversas atividades biológicas que elas podem exibir, incluindo atividades antitumorais. O uso de compostos fluorescentes como sondas biológicas tem-se mostrado uma estratégia importante na investigação de eventos celulares em nível molecular. Isso permite uma melhor compreensão da dinâmica de tais eventos e por consequência, contribui para o desenvolvimento de novas estratégias no tratamento de muitas doenças, como por exemplo, o câncer. Dentro deste contexto, visando a preparação de DHPMs fluorescentes via reação de Biginelli como possíveis sondas moleculares, investigou-se a utilização de aldeídos ou aminas fluorescentes, ambos derivados de benzazóis. Essas moléculas apresentam uma propriedade específica, chamada de transferência protônica intramolecular no estado excitado (ESIPT - Excited State Intramolecular Proton Transfer). Moléculas fluorescentes por ESIPT apresentam um grande deslocamento de Stokes, que é uma característica importante para o seu emprego eficiente como sondas moleculares. A partir de aldeídos fluorescentes benzazólicos, foram preparadas quatro diferentes DHPMs em rendimentos que variaram entre 53-75%. A reação de Biginelli utilizando acetoacetamidas fluorescentes, sintetizadas a partir de aminas fluorescentes benzazólicas, permitiu a preparação de seis novas DHPMs com rendimentos entre 48-70%. Assim, as dez novas DHPMs fluorescentes por ESIPT foram objeto de um estudo fotofísico em solução, utilizando-se os solventes diclorometano, etanol e acetonitrila, sendo que duas DHPMs foram medidas em DMSO, pois não foram solúveis nos solventes testados. Os resultados mostraram deslocamentos de Stokes de 16-227 nm para os compostos estudados e o maior deslocamento de Stokes foi obtido em acetonitrila. Estes estudos demonstraram a viabilidade das DHPMs fluorescentes sintetizadas para serem utilizadas como possíveis sondas moleculares. / Biginelli Multicomponent Reactions are used in the synthesis of structurally diverse 3,4-dihydropyrimidin-2-ones(thiones) (DHPMs), through a simple and efficient way. The reaction consists in a cyclocondensation between an aldehyde, urea/thiourea and a 1,3-dicarbonyl compound, leading to the formation of DHPMs. The importance of DHPMs regards the plethora of biological activities they can exhibit, including the antitumor activity. The use of fluorescent compounds as biological probes has been shown to be an important strategy in the investigation of cellular events at the molecular level. This allows a better understanding of the dynamics of such events and consequently contributes to the development of new strategies in the treatment of many diseases, such as cancer. In order to prepare the fluorescent DHPMs as possible molecular probes, via Biginelli’s reaction, it was investigated the use of fluorescent aldehydes or fluorescent amines, both derived from fluorescent benzazoles with a specific property, called Excited State Intramolecular Proton Transfer (ESIPT). Fluorescent molecules by the ESIPT mechanism show a large Stokes shifts, which are important feature for their efficient use as molecular probes. From the fluorescent aldehydes, four different DHPMs were prepared in good yields, ranging from 53-75%. The fluorescent amines were used to synthesize the fluorescent acetoacetamides, which were applied as 1,3-dicarbonyl compound in the Biginelli reaction to afford six new DHPMs in reasonable to good yelds from 48 to 70%. The photophysical study of the ten new fluorescent DHPMs by ESIPT were performed in solution, using three different solvents such as: dichloromethane, ethanol, and acetonitrile. Two DHPMs were measured in DMSO as solvent, due to the insolubility in the other employed solvents. The results showed Stokes shifts from 16 to 227 nm for the studied compounds and the highest Stokes shift value was obtained in acetonitrile. These studies demonstrated the feasibility of the ten new synthesized fluorescent DHPMs to be used as possible molecular probes.

Este trabalho descreve a síntese de novas olefinas tri e tetrassubstituídas através da reação de Heck, do acoplamento de Suzuki e do acoplamento de Ullmann em substratos vinílicos. Esses compostos são intermediários sintéticos avançados na obtenção dos fármacos Z-tamoxifeno, tolterodina e atomoxetina. A reação de Heck em diarilolefinas foi estudada. A utilização de um sistema catalítico baseado em Pd(OAc)2/P(o-Tol)3 leva a triarilolefinas com rendimentos de bons a ótimos. A presença de grupamentos eletrorretiradores na porção arila da olefina influencia fortemente a regioquímica da reação. Para a reação de Heck do trans-estilbeno, os resultados de reações competitivas sugerem que a adição oxidativa não é a etapa determinante da velocidade. A reação de Heck entre o trans-estilbeno e a 2-(4-bromofenoxi)-N,N-dimetil-etanamina levou a uma olefina trissubstituída intermediária na síntese do Z-tamoxifeno com rendimento de 96% e 87% de estereosseletividade. Utilizando-se essa reação como etapa chave, o fármaco foi obtido com 64% de rendimento global e relação Z:E de 65:35. Partindo-se do cloreto de cinamila e do álcool cinâmico, brometos de vinila trissubstituídos foram obtidos com bons rendimentos e excelentes régio e estereosseletividade, através de sequências de bromação/desidrobromação. Esses brometos de vinila serviram de substratos para os acoplamentos de Suzuki e Ullmann. Dois dos produtos de acoplamento C-C e C-O são intermediários sintéticos avançados para a obtenção da tolterodina e da atomoxetina. O acoplamento de Suzuki entre a E-3-bromo-N,N-diisopropil-3-fenilprop-2-en-1-amina e ácidos arilborônicos levou a intermediários sintéticos para a obtenção da tolterodina e análogos, com ótimos rendimentos. Um sistema catalítico simples, composto de Pd(OAc)2/PPh3 foi utilizado. A hidrogenação assimétrica desses intermediários levaria à (R)- e à (S)-tolterodina e análogos. No entanto, apesar de todos os esforços as hidrogenações não foram produtivas. O único sucesso, mesmo que parcial, nessas reações foi obtido utilizando-se o complexo [Cp*2Rh2(μ2-Cl)3]PF6. Assim, um análogo da tolterodina foi obtido na forma racêmica, com 51% de rendimento. As melhores condições para o acoplamento de Ullmann entre brometos de vinila trissubstituídos e fenóis foram determinadas utilizando-se o E-bromoestilbeno como substrato modelo. Assim, um sistema catalítico simples e barato baseado em CuI/fenantrolina e K3PO4 foi desenvolvido e diversos produtos de acoplamento C-O e C-N baseados no estilbeno foram obtidos. Estudos cinéticos, experimentos de ESI-MS e testes de inibição radicalar foram realizados para estudar o mecanismo da reação. Assim pôde-se determinar que (i) a formação de uma espécie Cu-OAr precede a ativação do haleto de vinila; (ii) a ativação do haleto orgânico não envolve espécies radicalares; (iii) o fenol pode atuar como nucleófilo e como ligante e (iv) aparentemente a ativação do haleto orgânico é a etapa determinante da velocidade. O acoplamento de Ullmann entre a E-N-benzil-3-bromo-N-metil-3-fenilprop-2-en-1-amina e o o-cresol levou a um intermediário sintético avançado na obtenção da atomoxetina, com 86% de rendimento. A hidrogenação desse intermediário com [Rh(COD)Cl]2/(S,S)-Me-Duphos permitiu a obtenção da N-Benzil-atomoxetina com 63% de rendimento cromatográfico e 77% de excesso enantiomérico. Assim, finalizou-se a síntese formal da molécula alvo. Os acoplamentos de Suzuki e Ullmann em brometos de vinila serviram como base para a síntese de candidatos a AINES. A estrutura desses candidatos foi planejada com base nos anti-inflamatórios coxibs. A ligação desses compostos às enzimas HSA e COX-2 foi avaliada via STD-NMR. Todos compostos testados ligaram-se às enzimas. O mapeamento dos epitopos de ligação dos candidatos a AINES à ciclo-oxigenase foi realizado. Esse mapeamento permitiu uma comparação dos resultados de STD com a estrutura cristalina de complexos [fármaco-COX-2] de fármacos seletivos e não seletivos. Pôde-se assim explicar a as diferenças na transferência de saturação observadas entre os epitopos. Dessa forma, novos candidatos a inibidores seletivos da COX-2 foram propostos. Nesses novos inibidores, os epitopos que receberam baixa transferência de saturação foram substituídos racionalmente por fragmentos que, segundo a estrutura cristalina, podem interagir mais eficientemente com o sítio ativo da proteína. / This work describes the syntheses of novel tri and tetrasubstituted olefins through Heck reactions, Suzuki cross-couplings and Ullmann-type couplings, using vinylic substrates. These compounds are synthetic intermediates in the production of the drugs Z-tamoxifen, tolterodine and atomoxetine. The Heck reaction using diarylolefins as substrate was studied. The use of a simple catalytic system based on Pd(OAc)2/P(o-Tol)3 provides triarylolefins with yields ranging from good to excellent. The presence of electron-withdrawing groups in the arylic moiety, affects the regiochemistry of the reaction. For the Heck reaction of trans-stilbene, the results of competitive reactions suggest that the oxidative addition is not the rating determining step. The reaction between trans-stilbene and 2-(4-bromophenoxy)-N,N-dimethylethanamine led to a trisubstituted synthetic intermediate for the production of the Z-tamoxifen with 96% yield and stereoselectivity of 87%. By using this reaction as key step, the drug was obtained with 64% overall yield and Z:E ratio of 65:35. By using cinnamyl chloride and cinnamyl alcohol as starting material, trisubstituted vinyl bromides were obtained with good yields and excellent stereoselectivity through bromination/dehydrobromination sequences. These vinyl bromides were employed in Suzuki and Ullmann-type couplings. Two coupling products, obtained in these methodologies, are intermediates in syntheses of tolterodine and atomoxetine. The Suzuki coupling between the E-3-bromo-N,N-diisopropyl-3-phenylprop-2-en-1-amine and arylboronic acids provided tolterodine synthetic intermediates with excellent yields. A simple catalytic system composed by Pd(OAc)2/PPh3 was applied. The asymmetric hydrogenation of these intermediates which could lead to (R)- and (S)-tolterodine was not effective. The only reasonable finding in hydrogenation reaction was attained by using the complex [Cp*2Rh2(μ2-Cl)3]PF6. In this way, a tolterodine analog was produced with 51% yield, as a racemic mixture. The best conditions for the Ullmann-type C-O vinylation were determined using the E-bromoestilbene as substrate model. Thus, a simple and inexpensive catalytic system, based on CuI/phenanthroline and K3PO4, was developed and, a plethora of stilbene-like C-N and C-O products were obtained. Kinetic studies, ESI-MS experiments and radical scavenger tests were carried out to study the reaction mechanism. In this way, we found that (i) the formation of Cu-OAr specie precede the vinyl halide activation; (ii) radical species are not involved in the organic halide activation; (iii) the phenol can act as nucleophile and as ligand and (iv) apparently the halide activation is the reaction determining step. The Ullmann-type coupling between the E-N-benzyl-3-bromo-N-methyl-3-phenylprop-2-en-1-amine and o-cresol led to a trisubstituted enol-ether, which is an intermediate in the atomoxetine synthesis, with 86% yield. The hydrogenation of this intermediate with [Rh(COD)Cl]2/(S,S)-Me-Duphos allowed the production of the N-benzyl-atomoxetine with 63% GC yield and 77% ee. Therefore, a formal synthesis of the target molecule was achieved. Suzuki and Ullmann-type vinylations were also applied as key steps in the syntheses of compounds with potential application as NSAIDs. The scaffold of these compounds was designed taking in account the coxibs structures. The binding of these products to the HSA and COX-2 was evaluated by STD-NMR experiments. All the compounds tested bounded to both enzymes. The epitope mapping of the compounds with COX-2 were determined. It allowed us to compare the results of STD with the crystalline structure of [drug-COX-2] complexes. In this way, we were able to explain the differences in the saturation transfer observed for the epitopes. Considering these differences, we proposed an optimized new class of compounds.

A fitoalexina trans-resveratrol foi quantificada em vinhos varietais tintos brasileiros elaborados no Rio Grande do Sul, tendo sido determinado o valor médio de 2,57 mg.L-1, com os varietais Merlot, Sangiovese e Tannat sendo aqueles com teores mais elevados deste produto natural. Foram analisados, também. sucos de uva comerciais de preparo convencional e ecológico, mostrando valores médios de 1,01 e 1,98 mg.L-1, respectivamente. Foram desenvolvidas estratégias para as sínteses catalíticas seletivas dos moduladores seletivos de receptores de estrogênio trans-resveratrol e (Z)-tamoxifeno. Duas rotas foram apresentadas para a síntese de resveratrol e três rotas em desenvolvimento para a preparação de triariletilenos e tamoxifeno. As rotas de síntese dos compostos triariletileno utilizaram substratos até o momento originais para a obtenção de tamoxifeno, apresentando potencial e versatilidade para virem a se constituir em alternativas viáveis para sua obtenção em larga escala. / The natural product trans-resveratrol was quantified in southern brazilian red wines. The analytical methodology developed for thoose analyses showed good linearity, reproductibility and short analysis time. The average value achieved for the transresveratrol concentratios in wines was 2.57 mg.L-1. Some grape juice samples were also analyzed, showing mean values of 1.01 mg.L-1 for conventional juices and 1.98 mg.L1 for ecological ones. New resveratrol and tamxoxifen synthesis protocol were explored. Some new contributions on this field was achieved on applying transition metal catalysis in order to perform thoose syntheses. Two methods for trans-resveratrol synthesis are about to be completed as well as, at least, two new synthesis for tamxifen and other triarylethylene compounds.

Este trabalho descreve a síntese de novas olefinas tri e tetrassubstituídas através da reação de Heck, do acoplamento de Suzuki e do acoplamento de Ullmann em substratos vinílicos. Esses compostos são intermediários sintéticos avançados na obtenção dos fármacos Z-tamoxifeno, tolterodina e atomoxetina. A reação de Heck em diarilolefinas foi estudada. A utilização de um sistema catalítico baseado em Pd(OAc)2/P(o-Tol)3 leva a triarilolefinas com rendimentos de bons a ótimos. A presença de grupamentos eletrorretiradores na porção arila da olefina influencia fortemente a regioquímica da reação. Para a reação de Heck do trans-estilbeno, os resultados de reações competitivas sugerem que a adição oxidativa não é a etapa determinante da velocidade. A reação de Heck entre o trans-estilbeno e a 2-(4-bromofenoxi)-N,N-dimetil-etanamina levou a uma olefina trissubstituída intermediária na síntese do Z-tamoxifeno com rendimento de 96% e 87% de estereosseletividade. Utilizando-se essa reação como etapa chave, o fármaco foi obtido com 64% de rendimento global e relação Z:E de 65:35. Partindo-se do cloreto de cinamila e do álcool cinâmico, brometos de vinila trissubstituídos foram obtidos com bons rendimentos e excelentes régio e estereosseletividade, através de sequências de bromação/desidrobromação. Esses brometos de vinila serviram de substratos para os acoplamentos de Suzuki e Ullmann. Dois dos produtos de acoplamento C-C e C-O são intermediários sintéticos avançados para a obtenção da tolterodina e da atomoxetina. O acoplamento de Suzuki entre a E-3-bromo-N,N-diisopropil-3-fenilprop-2-en-1-amina e ácidos arilborônicos levou a intermediários sintéticos para a obtenção da tolterodina e análogos, com ótimos rendimentos. Um sistema catalítico simples, composto de Pd(OAc)2/PPh3 foi utilizado. A hidrogenação assimétrica desses intermediários levaria à (R)- e à (S)-tolterodina e análogos. No entanto, apesar de todos os esforços as hidrogenações não foram produtivas. O único sucesso, mesmo que parcial, nessas reações foi obtido utilizando-se o complexo [Cp*2Rh2(μ2-Cl)3]PF6. Assim, um análogo da tolterodina foi obtido na forma racêmica, com 51% de rendimento. As melhores condições para o acoplamento de Ullmann entre brometos de vinila trissubstituídos e fenóis foram determinadas utilizando-se o E-bromoestilbeno como substrato modelo. Assim, um sistema catalítico simples e barato baseado em CuI/fenantrolina e K3PO4 foi desenvolvido e diversos produtos de acoplamento C-O e C-N baseados no estilbeno foram obtidos. Estudos cinéticos, experimentos de ESI-MS e testes de inibição radicalar foram realizados para estudar o mecanismo da reação. Assim pôde-se determinar que (i) a formação de uma espécie Cu-OAr precede a ativação do haleto de vinila; (ii) a ativação do haleto orgânico não envolve espécies radicalares; (iii) o fenol pode atuar como nucleófilo e como ligante e (iv) aparentemente a ativação do haleto orgânico é a etapa determinante da velocidade. O acoplamento de Ullmann entre a E-N-benzil-3-bromo-N-metil-3-fenilprop-2-en-1-amina e o o-cresol levou a um intermediário sintético avançado na obtenção da atomoxetina, com 86% de rendimento. A hidrogenação desse intermediário com [Rh(COD)Cl]2/(S,S)-Me-Duphos permitiu a obtenção da N-Benzil-atomoxetina com 63% de rendimento cromatográfico e 77% de excesso enantiomérico. Assim, finalizou-se a síntese formal da molécula alvo. Os acoplamentos de Suzuki e Ullmann em brometos de vinila serviram como base para a síntese de candidatos a AINES. A estrutura desses candidatos foi planejada com base nos anti-inflamatórios coxibs. A ligação desses compostos às enzimas HSA e COX-2 foi avaliada via STD-NMR. Todos compostos testados ligaram-se às enzimas. O mapeamento dos epitopos de ligação dos candidatos a AINES à ciclo-oxigenase foi realizado. Esse mapeamento permitiu uma comparação dos resultados de STD com a estrutura cristalina de complexos [fármaco-COX-2] de fármacos seletivos e não seletivos. Pôde-se assim explicar a as diferenças na transferência de saturação observadas entre os epitopos. Dessa forma, novos candidatos a inibidores seletivos da COX-2 foram propostos. Nesses novos inibidores, os epitopos que receberam baixa transferência de saturação foram substituídos racionalmente por fragmentos que, segundo a estrutura cristalina, podem interagir mais eficientemente com o sítio ativo da proteína. / This work describes the syntheses of novel tri and tetrasubstituted olefins through Heck reactions, Suzuki cross-couplings and Ullmann-type couplings, using vinylic substrates. These compounds are synthetic intermediates in the production of the drugs Z-tamoxifen, tolterodine and atomoxetine. The Heck reaction using diarylolefins as substrate was studied. The use of a simple catalytic system based on Pd(OAc)2/P(o-Tol)3 provides triarylolefins with yields ranging from good to excellent. The presence of electron-withdrawing groups in the arylic moiety, affects the regiochemistry of the reaction. For the Heck reaction of trans-stilbene, the results of competitive reactions suggest that the oxidative addition is not the rating determining step. The reaction between trans-stilbene and 2-(4-bromophenoxy)-N,N-dimethylethanamine led to a trisubstituted synthetic intermediate for the production of the Z-tamoxifen with 96% yield and stereoselectivity of 87%. By using this reaction as key step, the drug was obtained with 64% overall yield and Z:E ratio of 65:35. By using cinnamyl chloride and cinnamyl alcohol as starting material, trisubstituted vinyl bromides were obtained with good yields and excellent stereoselectivity through bromination/dehydrobromination sequences. These vinyl bromides were employed in Suzuki and Ullmann-type couplings. Two coupling products, obtained in these methodologies, are intermediates in syntheses of tolterodine and atomoxetine. The Suzuki coupling between the E-3-bromo-N,N-diisopropyl-3-phenylprop-2-en-1-amine and arylboronic acids provided tolterodine synthetic intermediates with excellent yields. A simple catalytic system composed by Pd(OAc)2/PPh3 was applied. The asymmetric hydrogenation of these intermediates which could lead to (R)- and (S)-tolterodine was not effective. The only reasonable finding in hydrogenation reaction was attained by using the complex [Cp*2Rh2(μ2-Cl)3]PF6. In this way, a tolterodine analog was produced with 51% yield, as a racemic mixture. The best conditions for the Ullmann-type C-O vinylation were determined using the E-bromoestilbene as substrate model. Thus, a simple and inexpensive catalytic system, based on CuI/phenanthroline and K3PO4, was developed and, a plethora of stilbene-like C-N and C-O products were obtained. Kinetic studies, ESI-MS experiments and radical scavenger tests were carried out to study the reaction mechanism. In this way, we found that (i) the formation of Cu-OAr specie precede the vinyl halide activation; (ii) radical species are not involved in the organic halide activation; (iii) the phenol can act as nucleophile and as ligand and (iv) apparently the halide activation is the reaction determining step. The Ullmann-type coupling between the E-N-benzyl-3-bromo-N-methyl-3-phenylprop-2-en-1-amine and o-cresol led to a trisubstituted enol-ether, which is an intermediate in the atomoxetine synthesis, with 86% yield. The hydrogenation of this intermediate with [Rh(COD)Cl]2/(S,S)-Me-Duphos allowed the production of the N-benzyl-atomoxetine with 63% GC yield and 77% ee. Therefore, a formal synthesis of the target molecule was achieved. Suzuki and Ullmann-type vinylations were also applied as key steps in the syntheses of compounds with potential application as NSAIDs. The scaffold of these compounds was designed taking in account the coxibs structures. The binding of these products to the HSA and COX-2 was evaluated by STD-NMR experiments. All the compounds tested bounded to both enzymes. The epitope mapping of the compounds with COX-2 were determined. It allowed us to compare the results of STD with the crystalline structure of [drug-COX-2] complexes. In this way, we were able to explain the differences in the saturation transfer observed for the epitopes. Considering these differences, we proposed an optimized new class of compounds.

Resumo não disponível.

A fitoalexina trans-resveratrol foi quantificada em vinhos varietais tintos brasileiros elaborados no Rio Grande do Sul, tendo sido determinado o valor médio de 2,57 mg.L-1, com os varietais Merlot, Sangiovese e Tannat sendo aqueles com teores mais elevados deste produto natural. Foram analisados, também. sucos de uva comerciais de preparo convencional e ecológico, mostrando valores médios de 1,01 e 1,98 mg.L-1, respectivamente. Foram desenvolvidas estratégias para as sínteses catalíticas seletivas dos moduladores seletivos de receptores de estrogênio trans-resveratrol e (Z)-tamoxifeno. Duas rotas foram apresentadas para a síntese de resveratrol e três rotas em desenvolvimento para a preparação de triariletilenos e tamoxifeno. As rotas de síntese dos compostos triariletileno utilizaram substratos até o momento originais para a obtenção de tamoxifeno, apresentando potencial e versatilidade para virem a se constituir em alternativas viáveis para sua obtenção em larga escala. / The natural product trans-resveratrol was quantified in southern brazilian red wines. The analytical methodology developed for thoose analyses showed good linearity, reproductibility and short analysis time. The average value achieved for the transresveratrol concentratios in wines was 2.57 mg.L-1. Some grape juice samples were also analyzed, showing mean values of 1.01 mg.L-1 for conventional juices and 1.98 mg.L1 for ecological ones. New resveratrol and tamxoxifen synthesis protocol were explored. Some new contributions on this field was achieved on applying transition metal catalysis in order to perform thoose syntheses. Two methods for trans-resveratrol synthesis are about to be completed as well as, at least, two new synthesis for tamxifen and other triarylethylene compounds.

Este trabalho teve como objetivo desenvolver novas metodologias para as reações de acoplamento C-C e C-O para a obtenção de olefinas. Na primeira etapa do trabalho foi desenvolvido um procedimento simples e eficiente para a preparação de estirenos funcionalizados, a partir de reações de acoplamento catalisadas por paládio entre ácidos arilborônicos e o brometo de vinila, gerado in situ a partir do 1,2-dibromoetano. A reação utiliza condições brandas e uma variedade de grupos funcionais é tolerada. Os ácidos arilborônicos contendo grupos eletrodoadores mostraram-se mais reativos na reação de acoplamento. O sistema é muito simples quando comparado com outros sistemas propostos para a obtenção de vinilarenos, não tem o inconveniente de usar etileno sob pressão ou reagentes tóxicos de estanho. Os ésteres α-arilacrílicos são precursores para os ácidos α-arilpropiônicos, importantes não esteroidais, e podem ser obtidos pela reação de acoplamento catalisada por paládio do 2-bromoacrilato de butila com ácidos arilborônicos. Nesse trabalho foram realizados vários experimentos para determinar as melhores condições reacionais. Os melhores resultados foram obtidos com a utilização de Pd(OAc)2 como catalisador, a PCy3 como fosfina ligante, o Cs2CO3 como base e DMA como solvente. Utilizando essas condições, a uma temperatura de 120 oC durante 1.5 h, o produto de acoplamento, o 2-fenilacrilato de butila, foi obtido com 83% de rendimento Na última parte foi investigada a formação de ligações C-O catalisadas por metais. A reação de acoplamento entre o 2-bromoacrilato de butila com fenóis possibilita a obtenção de precursores insaturados para os ácidos α-ariloxipropanóicos, uma importante classe de herbicidas.O sistema catalítico baseado em cloreto de cobre mostrou-se mais ativo do que os sistemas com paládio. O melhor sistema catalítico foi obtido com cloreto de cobre como catalisador, na presença de Cs2CO3 como base e tolueno como solvente. Utilizando essas condições para o acoplamento entre o 2-bromoacrilato de butila e t-butilfenol foi possível obter o 2-(p-tbutilfenoxi)acrilato de butila com 37% de rendimento.