La syncope est une perte brusque de conscience. Bien qu'elle ne soit pas généralement mortelle, elle présente un impact économique sur le système de soins et sur la vie personnelle de personnes en souffrant. L'objet de la présente étude est de réduire la durée du test clinique (environ 1 heure) et d'éviter aux patients de développer une syncope en la prédisant. L'ensemble de travail s'inscrit dans une démarche de datamining associant l'extraction de paramètres, la sélection des variables et la classification. Trois approches complémentaires sont proposées, la première exploite des méthodes d'analyse non-linéaires de séries temporelles extraites de signaux acquises pendant le test, la seconde s'intéresse aux relations cardiovasculaires en proposant des indices dans le plan temps-fréquence et la troisième, plus originale, prendre en compte leurs dynamiques temporelles. / Syncope is a sudden loss of consciousness. Although it is not usually fatal, it has an economic impact on the health care system and the personal lives of people suffering. The purpose of this study is to reduce the duration of the clinical test (approximately 1 hour) and to avoid patients to develop syncope by early predicting the occurrence of syncope. The entire work fits into a data mining approach involving the feature extraction, feature selection and classification. 3 complementary approaches are proposed, the first one exploits nonlinear analysis methods of time series extracted from signals acquired during the test, the second one focuses on time- frequency (TF) relation between signals and suggests new indexes and the third one, the most original, takes into account their temporal dynamics.

This thesis addresses the problem where we want to apply machine learning over a small data set of multivariate time series. A challenge when classifying data is when the data set is small and overfitting is at risk. Augmentation of small data sets might avoid overfitting. The multivariate time series used in this project represent motion data of people with reconstructed ACLs and a control group. The approach was pairing motion data from the training set and using Euclidean Barycentric Averaging to create a new set of synthetic motion data so as to increase the size of the training set. The classifiers used were Dynamic Time Warping -One Nearest neighbour and Time Series Forest. In our example we found this way of increasing the training set a less productive strategy. We also found Time Series Forest to generally perform with higher accuracy on the chosen data sets, but there may be more effective augmentation strategies to avoid overfitting.

[ES] En las últimas décadas, la aprobación de los inhibidores de la tirosina quinasa (del inglés TKI) como una nueva clase de terapia dirigida ha mejorado la calidad de vida y las tasas de supervivencia de los pacientes con cáncer. Sin embargo, los efectos adversos asociados a éstos, como son las reacciones cutáneas, siguen siendo un desafío para la terapia controlada. De acuerdo con anteriores estudios fotofísicos y fotobiológicos de TKI realizados por el grupo de investigación, esta tesis sigue un enfoque multidisciplinar para investigar nuevos fármacos fotoactivos dentro de esta familia. En la etapa inicial, se seleccionaron cuatro TKI, gefitinib, axitinib, dasatinib y avapritinib, por su capacidad para absorber luz UVA y por su potencial fototóxico. Los estudios, tanto fotofísicos como fotobiológicos, se llevaron a cabo en estos fármacos. Gefitinib (GFT), un TKI con un cromóforo quinazolina, reveló cambios significativos en la fototoxicidad debido a modificaciones metabólicas en su estructura. Así, la desalquilación de la cadena lateral propoxi-morfolina (DMOR-GFT) presentó el valor más alto de factor de fotoirritación (PIF), aprox. 48, mientras que el metabolito desmetilado (DMT-GFT) mostró un valor de PIF mucho menor (~7), casi la mitad del valor de PIF del fármaco inalterado (~13). Por el contrario, el metabolito que presenta un grupo hidroxilo en lugar de flúor (DF-GFT) resultó no ser fototóxico. Notablemente, solo se confirmó que DMOR-GFT induce fotoperoxidación lipídica mediante un mecanismo oxidativo de Tipo I, basado en la escasa producción de oxígeno singlete y la eficiente desactivación del estado excitado triplete por un modelo lipídico. La fotooxidación de proteínas se evidenció en el caso de GFT y, en menor medida, en DMOR-GFT, pero resultó insignificante para DMT-GFT. Sin embargo, a diferencia de GFT, el daño al ADN inducido por el metabolito desmetilado no se reparó incluso después de varias horas. Axitinib (AXT), comercialmente disponible como el isómero (E)-AXT, tiende a fotoisomerizar a (Z)-AXT, especialmente en presencia de proteínas. Así, se revelaron dos mecanismos de fototoxicidad. En primer lugar, la conversión del (E)-AXT (no citotóxico) en el (Z)-AXT (citotóxico) tras irradiación. En segundo lugar, la fototoxicidad intrínseca exhibida por (Z)-AXT. Además, la fotooxidación de proteínas se atribuyó al isómero Z debido a la similitud en el contenido de carbonilo entre ambos isómeros y la alta afinidad del isómero Z por las proteínas. Finalmente, la fotogenotoxicidad solo se reveló mediante la detección de histonas ¿-H2AX. Dasatinib (DAS) es un TKI propuesto para el uso tópico en enfermedades cutáneas. Tras establecer un PIF inicial de 5, se confirmó la fototoxicidad de DAS en una emulsión oleo-acuosa en epidermis humana reconstruida (RhE), la cual se redujo sustancialmente al incorporar un filtro solar de amplio espectro. DAS presenta capacidad de generar tanto oxígeno singlete como radicales, desencadenando fotooxidación tanto en lípidos como en proteínas. Asimismo, se evidenció daño fotoinducido al ADN tanto mediante el ensayo cometa como la detección de ¿-H2AX. Avapritinib (AVP), un TKI de nueva aprobación, demostró ser un fármaco fototóxico con un valor de PIF de aproximadamente 11. Además, fue capaz de inducir tanto fotooxidación a las proteínas como daño en el ADN. En definitiva, el estudio de la toxicidad cutánea de los TKI en combinación con la luz solar se llevó a cabo mediante una exhaustiva evaluación de su fotocomportamiento tanto en disolución como en células de piel. El objetivo es proporcionar a los profesionales de la salud información actualizada sobre la foto(geno)toxicidad y alentarlos a evaluar e implementar estrategias de fotoprotección para los pacientes sometidos a la terapia basada en TKI. / [CA] En les últimes dècades, l'aparició d'inhibidors de la tirosina cinasa (de l'anglès TKI) com una nova classe de teràpia dirigida ha millorat la qualitat de vida i les taxes de supervivència dels pacients amb càncer. No obstant això, els efectes adversos associats a aquests, com les reaccions cutànies, continuen sent un desafiament per a la teràpia controlada. D'acord amb estudis fotofísics i fotobiològics prèvis de TKI realitzats pel grup de recerca, esta tesi segueix un enfocament multidisciplinari per a investigar nous fàrmacs fotoactius dins d¿aquesta familia. En l'etapa inicial, es van seleccionar quatre TKI, gefitinib, axitinib, dasatinib i avapritinib, per la seua capacitat per absorbir llum en la regió UVA i el seu potencial fototòxic. Gefitinib (GFT), un TKI amb un cromòfor quinazolina, va experimentar canvis significatius en la fototoxicitat a causa de modificacions metabòliques en la seua estructura. La desalquilació de la cadena lateral propoxi-morfolina (DMOR-GFT) va presentar el valor més alt de factor de fotoirritació (PIF), aprox. 48, mentre que el metabòlit desmetilat (DMT-GFT) va mostrar un valor de PIF molt menor (~7), quasi la meitat del valor de PIF del fàrmac inalterat (aprox. 13). Al contrari, el metabòlit que presenta un grup hidroxil en lloc de fluor (DF-GFT) va resultar no ser fototòxic. Notablement, només es va confirmar que DMOR-GFT induïx fotoperoxidació lipídica mitjançant un mecanisme oxidatiu de Tipus I, basat en l'escassa producció d'oxigen singlet i l'eficient desactivació de l'estat excitat triplet per un model lipídic. La fotooxidació de proteïnes va ser evident per a GFT i, en menor mesura, per a DMOR-GFT, però va resultar insignificant per a DMT-GFT. No obstant això, a diferència de GFT, el dany a l'ADN induït pel metabòlit desmetilat no es va reparar fins i tot després de diverses hores. Axitinib (AXT), comercialment disponible com a (E)-AXT, tendeix a fotoisomeritzar a (Z)-AXT, especialment en presència de proteïnes. Així, es van revelar dos mecanismes de fototoxicitat. En primer lloc, la conversió de l'(E)-AXT (no citotòxic) en el (Z)-AXT (citotòxic) després d'irradiació. En segon lloc, la fototoxicitat intrínseca exhibida per (Z)-AXT. A més, la fotooxidació de proteïnes es va atribuir a l'isòmer Z a causa de la similitud en el contingut de carbonil entre ambdós isòmers i l'alta afinitat de l'isòmer Z per les proteïnes. Finalment, la fotogenotoxicitat només es va revelar mitjançant la detecció de histones ¿-H2AX. Dasatinib (DAS) és un TKI proposat per a l'ús tòpic en malalties cutànies. Després d'establir un PIF inicial de 5, es va confirmar la fototoxicitat de DAS en una emulsió oli-aquosa en epidermis humana reconstituïda (RhE), la qual es va reduir substancialment en incorporar un filtre solar d'ample espectre. DAS presenta capacitat de generar tant oxigen singlet com radicals, desencadenant la fotooxidació tant en lípids com en proteïnes. Així mateix, es va evidenciar mitjançant l'assaig cometa i la detecció d'H2AX dany fotoinduït a l'ADN. Avapritinib (AVP), un TKI de segona generació, va demostrar ser un fàrmac fototòxic amb un valor PIF d'aproximadament 11. A més, va ser capaç d'induir tant la fotooxidació a les proteïnes com induir dany en l'ADN. En definitiva, l'estudi de la toxicitat cutània dels TKI en combinació amb la radiació solar es va dur a terme mitjançant una exhaustiva avaluació del seu fotocomportament tant en dissolució como en cèl·lules de pell. L'objectiu és proporcionar als professionals de la salut informació actualitzada sobre foto(geno)toxicitat i fomentar l'avaluació e implementació d'estratègies de fotoprotecció per als pacients sotmesos a la teràpia basada en TKI. / [EN] In recent decades, the emerge of tyrosine kinase inhibitors (TKIs) as a new class of targeted therapy has substantially enhanced the quality of life and survival rates for cancer patients. However, associated adverse effects, such as dermatological reactions, remain a challenge to sustained therapy. In light of our research group established insights into the photophysical and photobiological aspects of some TKIs, this thesis follows a similar multidisciplinary approach to investigate other photoactive drugs within the TKI family. In the initial stage, four TKIs, gefitinib, axitinib, dasatinib, and avapritinib, were selected based on their ability to absorb in the UVA region of the solar spectrum and their phototoxic potential. Consequently, photophysical and photobiological studies were conducted on these TKIs. Gefitinib (GFT) is a TKI with a quinazoline moiety, in which modifications resulting from metabolism significantly alter the phototoxicity potential. Dealkylation of the propoxy-morpholine side chain (DMOR-GFT) exhibited the highest photoirritant value (PIF), reaching approximately 48, while the demethylated metabolite (DMT-GFT) displayed much lower phototoxicity (PIF ~7), nearly half the PIF value of the parent drug (ca. 13). In contrast, replacing the fluorine substituent with OH (DF-GFT) resulted in the absence of phototoxic activity. Surprisingly, only DMOR-GFT was confirmed to induce lipid photoperoxidation which occurred through a Type I oxidative mechanism, based on the weak singlet oxygen production and the efficient quenching of the triplet excited state by a lipid model. Furthermore, protein photooxidation was evident for GFT and, to a lesser extent, for DMOR-GFT, but negligible for DMT-GFT. However, unlike the parent drug, DNA photodamage induced by the demethylated metabolite exhibited limited repair even after several hours. Axitinib (AXT), commercially available as (E)-AXT, showed a tendency for photoisomerization to (Z)-AXT, particularly within proteins. Thus, two phototoxicity mechanisms were unveiled. Firstly, the transformation of the initially non-cytotoxic (E)-AXT into the cytotoxic (Z)-AXT upon radiation. Secondly, the intrinsic phototoxicity exhibited by (Z)-AXT. Moreover, protein photooxidation was unequivocally attributed to the (Z)-isomer due to the similarity in carbonyl content between E/Z-isomers and the high protein affinity of the (Z)-isomer. Finally, the photogenotoxicity was only revealed through the detection of ¿-H2AX histone foci. Dasatinib (DAS) is a TKI suggested for topical treatment of dermatological diseases. Given this context and having determined a PIF value ca. 5, an evaluation of DAS phototoxicity in reconstructed human epidermis (RhE) was conducted. DAS formulated in an oil-in-water emulsion exhibited high phototoxicity, which was substantially reduced upon incorporating a broad-spectrum sunscreen. DAS, capable to generate both singlet oxygen and radicals, triggered photooxidation in both lipids and proteins. Similarly, DNA photodamage was evidenced through comet assay and H2AX foci detection. Avapritinib (AVP), a newly approved TKI, was proven to be a phototoxic drug with a PIF value ca. 11, which was highly photooxidative toward proteins and capable to induce DNA photodamage. All in all, the study of skin toxicity of TKIs in combination with sunlight was achieved through a comprehensive evaluation of their photobehavior both in solution and within skin cells. The aim is to provide healthcare professionals with updated information on photo(geno)toxicity and encourage them to assess and implement photoprotection strategies for patients undergoing TKI-based therapy. / Agradezco a la Universitat Politècnica de València por la ayuda para la formación de doctores dentro del subprograma 1 (PAID-1- 2019) y al Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades por la ayuda para la formación del profesorado universitario (FPU19/00048). Ambas subvenciones resultaron fundamentales para la elaboración de mi tesis doctoral. / Ouardi El Hamidy, ME. (2024). In Vitro Photobehavior of Tyrosine Kinase Inhibitors in Solution and within Skin Cells [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/206167

Text in Afrikaans / Approximately 50 percent of all marriages end up in divorce according to estimates. Thirty percent of divorcees enter into wedlock again within one year from being divorced, thereby creating a reconstructed family. The child in the late middle childhood years experiences some unique challenges during the reconstruction of the family due to influences such as the parent-child relationship, parenting styles and the start of puberty. The purpose of this qualitative study is to determine the child's psychological experience within the reconstructed family and to provide guidelines to parents (and co-therapists) on how to deal with children during the reconstruction process. The qualitative method of research was applied as it is a more informal research procedure and the boundaries of the study subject are reasonably wide and undefined. The method provides an adaptable strategy regarding problem formulation and data collection, which allow semi-structured interviews, observations and field notes, and enable the researcher to obtain first hand knowledge and understanding of the problem. / Social Work / M. Diac.(Play Therapy)

Text in Afrikaans / Approximately 50 percent of all marriages end up in divorce according to estimates. Thirty percent of divorcees enter into wedlock again within one year from being divorced, thereby creating a reconstructed family. The child in the late middle childhood years experiences some unique challenges during the reconstruction of the family due to influences such as the parent-child relationship, parenting styles and the start of puberty. The purpose of this qualitative study is to determine the child's psychological experience within the reconstructed family and to provide guidelines to parents (and co-therapists) on how to deal with children during the reconstruction process. The qualitative method of research was applied as it is a more informal research procedure and the boundaries of the study subject are reasonably wide and undefined. The method provides an adaptable strategy regarding problem formulation and data collection, which allow semi-structured interviews, observations and field notes, and enable the researcher to obtain first hand knowledge and understanding of the problem. / Social Work / M. Diac.(Play Therapy)