Evidence suggests that there is an immunological response of the recipient to xenograft bioprosthetic heart valves. Information on the impact of HMG-CoA reductase inhibitors (statins) and their anti-inflammatory properties on bioprosthetic valve failure remains limited. We sought to examine the efficacy of statin therapy in a rodent model of bioprosthetic valve implantation. To mimic the human scenario, fresh or glutaraldehyde-fixed aortic valve root conduits from Lewis rats or Hartley guinea pigs were microsurgically implanted intravascularly into the infra-renal aorta of Lewis rats. The syngeneic control group consisted of a fresh rat valve conduit implanted into a rat. The xenogeneic control group consisted of a glutaraldehyde-fixed guinea pig valve conduit implanted into a rat. Treatment groups consisted of xenogeneic groups treated with either daily steroids or statins. Overall, steroid treatment attenuated the inflammatory response observed within the xenogeneic glutaraldehyde-fixed valve conduits. Treatment with statins did not decrease this inflammatory response.

Thesis (Ph. D.)--Case Western Reserve University, 2007. / [School of Medicine] Department of Neurosciences. Includes bibliographical references.

Diss. (sammanfattning) Uppsala : Univ., 2001. / Härtill 8 uppsatser.

Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karolinska institutet, 2007. / Härtill 4 uppsatser.

Thesis (Ph.D. in Epidemiology) -- University of Colorado at Denver and Health Sciences Center, 2005. / Typescript. Includes bibliographical references (leaves 83-102).

Orientador: Otavio Rizzi Coelho / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-11T03:33:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Marsaro_EliandraAparecida_D.pdf: 2012256 bytes, checksum: 4f444be0b390a7068513571b25f2a026 (MD5) Previous issue date: 2008 / Resumo: Introdução: Estudos têm sugerido que as estatinas aumentam a sobrevida em pacientes portadores de insuficiência cardíaca com função sistólica preservada, benefício provavelmente atribuído aos seus efeitos pleiotrópicos em co-morbidades como doença arterial coronariana e hipertrofia de ventrículo esquerdo. Objetivos: avaliar se o uso de sinvastatina em dose máxima por um período de 6 meses pode alterar parâmetros ecoDopplercardiográficos de função diastólica em pacientes hipertensos com disfunção diastólica isolada. Pacientes e Métodos: Este é um estudo aleatorizado duplo-cego placebo controlado. Foram estudados 30 indivíduos hipertensos normocolesterolêmicos com idade = 50 anos sem evidência de hipertrofia de ventrículo esquerdo ou isquemia miocárdica investigada por ecocardiografia de estresse. Os pacientes foram aleatorizados para placebo ou sinvastatina (80mg) e reavaliados após 6 meses. Resultados: Os grupos Sinvastatina e Placebo apresentavam características semelhantes no início do estudo. Após 6 meses de acompanhamento, 67% dos pacientes do grupo Sinvastatina apresentaram normalização da função diastólica contra 33% do grupo Placebo (p<0.05). Todos os indivíduos tratados com sinvastatina que não apresentaram normalização da função diastólica tiveram aumentos da pressão arterial sistólica e diastólica após os 6 meses (p<0.05 para ambas). Conclusão: O tratamento de hipertensos com sinvastatina 80mg/d por 6 meses foi associado a uma maior taxa de normalização da função diastólica quando comparado a placebo. O aumento da pressão arterial observado em alguns indivíduos aparentemente aboliu esse benefício / Abstract: Background: Therapy with statins was suggested to improve survival on heart failure with preserved systolic function. This benefit was attributed probably to their pleiotropic effects on co-morbidities like coronary heart disease or left ventricular hypertrophy. Aims: evaluate the impact of the treatment with simvastatin on echocardiografic parameters of diastolic function in hypertensive patients without coronary heart disease or left ventricular hypertrophy. Patients and methods: This is a randomized, placebo-controlled, double-blind study. We studied 30 normocholesterolemic hypertensive patients = 50 years without evidence of left ventricular hypertrophy or coronary artery disease assessed under rest and stress echocardiography. The patients have been randomized for placebo or simvastatin (80mg) and reevaluated after 6 months. Results: The baseline characteristics were similar between groups. After six months of treatment, 67% of the patients of simvastatin group presented normalization of diastolic function against 33% in the placebo group (p<0.05). All subjects in simvastatin group who not presented normalization of the diastolic function have increased on systolic and diastolic blood pressure after 6 months (p<0.05 for both). Conclusion: This study demonstrates that a 6 months therapy with simvastatin 80mg/d in asymptomatics hypertensive subjects with diastolic dysfunction had a higher rate of normalization of diastolic function than placebo. The increased of blood pressure observed in some subjects in the simvastatin group appearentelly abolished this benefit / Doutorado / Clinica Medica / Mestre em Clinica Medica

As dislipidemias são importantes fatores de risco para desenvolvimento de Doenças Cardiovasculares (DCV) comprovado através de grandes estudos observacionais. Estudos demonstraram que a prescrição regular de hipolipemiantes (estatinas e fibratos) pode reduzir a ocorrência de eventos cardiovasculares e diminuir a mortalidade. Objetivou-se realizar uma análise econômica e a influência de atorvastatina, sinvastatina, bezafibrato e ciprofibrato sobre a morbimortalidade cardiovascular em indivíduos que fizeram uso destes medicamentos em 2007 dispensados no Programa de Medicamentos Excepcionais do Ministério da Saúde distribuídos pela Farmácia Ambulatorial do Hospital das Clínicas da FMRP-USP. Trata-se de um estudo observacional, descritivo e de caráter transversal. A casuística foi composta por 332 (31,11%) indivíduos sorteados aleatoriamente dentre 1067 pacientes (erro padrão de 5%), de ambos os sexos, encaminhados pelo Sistema Único de Saúde (SUS) e consultórios particulares. Os indivíduos selecionados foram submetidos a uma entrevista e seus prontuários médicos analisados. Dos 310 pacientes entrevistados, 157 (51%) eram do sexo masculino. A faixa etária variou de 15 a 63 anos (X= 62,0 ± 12,23). Constatou-se 5 óbitos em 2007, sendo 100% do sexo masculino, com idade variando de 57 a 74 anos (X= 68,2 ± 6,95). 227 (73,22%) pacientes fizeram uso de estatinas, 54 (17,42%) de fibratos e 31 (10%) controles (sem uso de medicamentos). De 246 (79,35%) indivíduos analisados, a média do índice de massa corpórea (IMC) foi >28,7 Kg/m2; 121 (39%) pacientes fizeram uso de sinvastatina, 104 (34%) atorvastatina, 25 (8%) ciprofibrato, 29 (9%) bezafibrato. O perfil lipídico apresentou-se mais elevado no grupo atorvastatina e bezafibrato. Em relação aos eventos e/ou procedimentos, houve um total de 253. 132 (52,17%) pacientes apresentaram aterosclerose documentada, 60 (23,71%), angina pectoris, 28 (11,47%) insuficiência cardíaca, 6 (2,44%) infarto agudo do miocárdio, 6 (2,44%) aneurisma arterial e 4 (1,62%) acidente vascular encefálico. Quanto aos procedimentos, constatou-se a realização de 11 cateterismos cardíacos e 7 angioplastias. Quanto à análise econômica, o tratamento do grupo atorvastatina apresentou o maior custo (R$994,69 paciente/ano), já no grupo da sinvastatina (R$337,61 paciente/ano) houve maiores gastos com exames laboratoriais e complementares. Entre o grupo dos fibratos não houve diferenças importantes com relação ao custo do tratamento. Conclui-se que entre os indivíduos estudados, prevaleceu a população idosa, maior número de óbitos no sexo masculino; houve a prevalência de sobrepeso/obesidade (IMC > 25 kg/m2); aterosclerose documentada e angina pectoris foram os eventos cardiovasculares predominantes e o cateterismo cardíaco o procedimento mais realizado. O tratamento com atorvastatina foi o mais oneroso, entretanto, seus pacientes apresentaram menor ocorrência de eventos e procedimentos cardiovasculares, além do menor custo com exames laboratoriais. / Dyslipidemias are a major risk factor for the development of cardiovascular diseases. Several studies have shown that regular prescribing of lipid-lowering drugs (statins and fibrates) can reduce cardiovascular events and decrease overall mortality. The objectives of this study were to perform a economic analysis and the influence of atorvastatin, simvastatin, bezafibrate or ciprofibrate on the cardiovascular morbimortality in individuals who used these drugs during the year of 2007, dispensed by the Outpatient Pharmacy of Clinical Hospital of FMRP-USP according to the Exceptional Medicines Program of Ministry of Health. This is an observational and descriptive study of transversal character. The sample was composed of 332 (31,11%) individuals, randomly selected among 1067 patients (standard error of 5%), of both sexes, living in Ribeirão Preto-SP conveyed by the Single System of Health (SUS) and private clinics. Individuals were submitted to an interview and had their medical records examined. Among the 310 patients interviewed, 157 (51%) were males with ages ranging from 15 to 63 years old (X= 62,0 ± 12,23). Five deaths were reported in 2007, and of those patients, 100% were males, with ages ranging from 57 to 74 years old (X= 68,2 ± 6,95). 227 (73,22%) patients were using statins, 54 (17,42%) fibrates and 31 (10%) controls (no use of drugs). The average of body mass index (BMI) of 246 (79,35%) patients evaluated was above 28,7 Kg/m2; 121 (39%) patients were using simvastatin, 104 (34%) atorvastatin, 25 (8%) ciprofibrate and 29 (9%) bezafibrate. The lipid profile was more elevated in atorvastatin and bezafibrate groups. A total of 253 events and/or procedures were found. 132 (52,17%) patients had atherosclerosis documented, 60 (23,71%) angina pectoris, 28 (11,47%) heart failure, 6 (2,44%) acute myocardial infarction, 6 (2,44%) arterial aneurysm, 4 (1,62%) vascular brain accident. Regarding the procedures, 11 cardiac catheterism and 7 angioplasties were verified. Regarding the economic analysis, atorvastatin treatment group showed to be the most expensive one (R$ 994,69 patient/year). For the simvastatin group (R$337,61 patient/year), there were increased costs for lab and complementary tests, while among the group of fibrates there were no substantial differences in the cost of treatments. It is concluded that among the evaluated individuals, there was a prevalence of elderly people, deaths of male patients and overweight (BMI > 25kg/m2). The presence of atherosclerosis and angina pectoris were the predominant cardiovascular events and the cardiac catheterism procedure was the most performed. Although treatment with atorvastatin was the most expensive, patients in that treatment had a lower incidence of cardiovascular events and procedures, and lower costs with lab and complementary tests.

Orientador: Maria Helena de Melo Lima / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Enfermagem / Made available in DSpace on 2018-08-23T13:59:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Banhesse_VanessaFerrazSuzuki_M.pdf: 2526761 bytes, checksum: 40666dc2d8f53b2d7f50666126a76702 (MD5) Previous issue date: 2013 / Resumo: A cicatrização de feridas em pele é um processo biológico complexo e dinâmico, que envolve eventos como inflamação, proliferação, e remodelamento. Estudos recentes mostraram que estatinas, por meio de efeitos pleiotrópicos independentes da ação hipolipemiante, são novas opções terapêuticas para tratamento de diferentes patologias por suas ações anti-inflamatórias, antioxidantes, sobre vasodilatação, neoangiogênese e na redução da disfunção endotelial. O objetivo deste estudo foi investigar a ação da atorvastatina no reparo tecidual em lesões agudas em animais saudáveis. Os animais foram distribuídos em quatro grupos: placebo (P); atorvastatina tópica (AT); atorvastatina oral (AO); atorvastatina tópica e oral (ATO). Sob anestesia, a lesão na região dorsal foi confeccionada com punch de 8mm. As lesões foram fotografadas nos dias 0, 1, 3, 7, 10 e 14 pós-lesão e amostras destas extraídas nos dias 1, 3, 7 e 14, para análise da expressão de proteínas PI3K, Akt, GSK-3, eNOS, VEGF, TGF-?, ERK, IL- 10, IL-1?, IL-6 e TNF-?. Na avaliação macroscópica, houve melhora significativa quanto à redução das áreas das lesões nos grupos AT, AO e ATO em relação ao placebo. Na avaliação da expressão de proteínas, no 1o dia houve aumento da expressão PI3K, Akt, GSK-3, eNOS e IL-10 nos grupos AT e AO, em relação ao placebo. No 3o dia, houve aumento da expressão das proteínas PI3K, Akt, GSK-3 e IL-10 e no 7o dia, houve aumento da expressão da PI3K, Akt, GSK-3, IL-10, eNOS, VEGF e ERK em todos os grupos tratados com atorvastatina, em relação ao placebo. No 1o, 3o e 7o, houve redução na expressão das citocinas IL-6 e TNF-? em todos os tratados em relação ao placebo. Concluímos que atorvastatina acelera o reparo tecidual em modelo de lesões agudas em ratos e modula a expressão das proteínas nas vias de crescimento celular e citocinas / Abstract: Wound healing in skin is a complex and dynamic biological process, involving events such as inflammation, proliferation, and remodeling. Recent studies have shown that statins, through pleiotropic effects independent of its lipid lowering action, are new therapeutic options for the treatment of different diseases for their anti-inflammatory and antioxidant actions, on vasodilation and neoangiogenesis and reduction of endothelial dysfunction. The aim of this study was to investigate the effect of atorvastatin in tissue repair after acute injury in healthy animals. The animals were divided into four groups: placebo (P); topical atorvastatin (AT); oral atorvastatin (AO); topical and oral atorvastatin (ATO). Under anesthesia, a lesion in the dorsal region in the animal was made with 8mm punch. The lesions were photographed on days 0, 1, 3, 7, 10 and 14 post-injury and the samples drawn on days 1, 3, 7 and 14 for protein expression analysis of PI3K, Akt, GSK-3, eNOS VEGF, TGF-?, ERK, IL-10, IL-1?, IL-6 and TNF-?. At macroscopic examination, there was significant improvement in the reduction of the lesion areas in groups AT, AO and ATO relative to placebo. Evaluating the expression of proteins on day 1, there was an increased expression of PI3K, Akt, GSK-3, eNOS and IL-10 in AT and AO groups, when compared to placebo. At day 3, there was increased expression of PI3K, Akt, GSK-3 and IL-10 and in the day 7, there was increased expression of PI3K, Akt, GSK-3, IL-10, eNOS, VEGF and ERK in all atorvastatin-treated groups versus placebo. In the days 1, 3 and 7, there was a reduction in the expression of IL-6 and TNF-? in all atorvastatin-treated versus placebo. We conclude that atorvastatin accelerates tissue repair in a model of acute lesions in rats and modulates expressions of proteins in cell growth pathways and cytokines / Mestrado / Enfermagem e Trabalho / Mestra em Ciências da Saúde

Yes / Dual submicromolar trypanocidal–antiplasmodial compounds have been identified by screening and chemical synthesis of 4-aminoquinoline-based heterodimeric compounds of three different structural classes. In Trypanosoma brucei, inhibition of the enzyme trypanothione reductase seems to be involved in the potent trypanocidal activity of these heterodimers, although it is probably not the main biological target. Regarding antiplasmodial activity, the heterodimers seem to share the mode of action of the antimalarial drug chloroquine, which involves inhibition of the haem detoxification process. Interestingly, all of these heterodimers display good brain permeabilities, thereby being potentially useful for late stage human African trypanosomiasis. Future optimization of these compounds should focus mainly on decreasing cytotoxicity and acetylcholinesterase inhibitory activity.

Orientador: Sisi Marcondes Paschoal / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-24T17:43:52Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Naime_AnaCarolinaAntunes_M.pdf: 1176730 bytes, checksum: d42b22c3ad536a50c078c7dcc3f57226 (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: A sepse leva a uma alta taxa de mortalidade em hospitais de todo o mundo e por se tratar de um quadro clínico muito complexo ainda não há tratamento eficaz para o mesmo. Nas últimas décadas tem-se dado destaque para o papel das plaquetas na sepse, já que a gravidade do quadro correlaciona-se com o número de plaquetas circulantes e seu estado de ativação. Uma vez que as estatinas têm sido usadas clinicamente com muito sucesso no tratamento de doenças inflamatórias, decidimos investigar o efeito da pravastatina em plaquetas de ratos sadios e em modelo experimental de sepse induzida por lipopolissacarídeo (LPS). Para tanto, ratos foram tratados com solução salina ou pravastatina 20 mg/kg (gavagem, uma vez ao dia durante 7 dias). No sexto dia, os ratos de ambos os grupos receberam uma única injeção de salina ou de LPS (1 mg/kg, i.p.) e após 48h o sangue arterial foi coletado. A determinação plasmática de TNF-'alfa' e trombopoietina foi feita por ELISA. O número de megariócitos foi determinado pela histologia da medula óssea. A agregação plaquetária foi induzida por ADP (1-10 µM). A formação de espécies reativas de oxigênio (EROs) e GMPc foi analizada em plaquetas por citometria de fluxo utilizando a sonda fluorescente DCFH-DA e por kit comercial, respectvamente. Também foi avaliada a atividade enzimática da SOD e glutationa peroxidase (GPx) em plaquetas através de kits comerciais. Nos ratos injetados com salina, a pravastatina aumentou 3,7 vezes os níveis plasmáticos de TNF-'alfa'. Além disso, a pravastaina reduziu 36% o número de plaquetas circulantes. A agregação plaquetária induzida por ADP foi significativamente reduzida por esta estatina, a qual foi acompanhada de uma redução dos níveis intraplaquetários de GMPc. Apesar do aumento marcante da atividade enzimática da SOD e da GPx, a pravastatina aumentou 2,4 vezes a quantidade de EROs em plaquetas de ratos injetados com salina. A pravastatina reduziu o número aumentado de leucócitos totais observado em ratos injetados com LPS para os mesmos valores encontrados em ratos injetados com salina. A concentração plasmática aumentada de TNF-? também foi reduzida pelo pré-tratamento com pravastatina, mas ainda permaneceu significativamente maior do que a observada em ratos injetados com salina. O LPS reduziu 6.8 vezes o número de plaquetas circulantes, o qual foi acompanhado por aumento do número de megacariócitos e redução de trombopoetina. O pré-tratamento com pravastatina restaurou os valores de trombopoetina e megacariócitos, mas não preveniu a queda do número de plaquetas circulantes. A agregação plaquetária induzida por ADP foi inibida por LPS e restaurada pela pravastatina. A quantidade de EROs em plaquetas de ratos injetados com LPS foi 2,2 vezes maior do que a observada em ratos injetados com salina, o qual foi acompanhado por um aumento significativo da atividade enzimática da SOD e da GPx. O pré-tratamento com pravastatina dos ratos injetados com LPS não modificou da quantidade de EROs intraplaquetária, mas reduziu de forma marcante a atividade enzimática da SOD e da GPx. Portanto, nossos resultados mostram que a administração de pravastatina em animais sadios, além de levar a trombocitopenia e estresse oxidativo plaquetário, promove um aumento dos níveis plasmáticos de TNF-?, o que poderia incorrer em danos teciduais a longo prazo. A pravastatina restaura a agregação plaquetária e melhora o quadro inflamatório dos ratos injetados com LPS. Entretanto, esta estatina não previne a queda acentuada do número de plaquetas circulantes, marcador importante para avaliação da gravidade da sepse, e nem reduz o estresse oxidativo plaquetário, o que poderia contribuir para a disfunção de diferentes tecidos. Sendo assim, a pravastatina não parece ser uma boa opção no tratamento da sepse / Abstract: Sepsis is still a cause of high mortality in hospitals all over the world. It is a very complex clinical condition and up to now there is no effective treatment. In the last decades works have been plublished describing the important role of platelets in sepsis, since the severity of the condition is correlated to the number of circulating platelets and their activation state. Statins, besides their action on lowering the cholesterol levels, have been successfully used in the treatment of inflammatory diseases. Therefore, in the present study we decided to investigate the effect of pravastatin in platelets of healthy rats and in model of experimental sepsis induced by lipopolysaccharide (LPS). Rats were treated with saline or pravastatin (20 mg/kg, gavage once daily for 7 days). On the sixth day, the rats in both groups received a single injection of saline or LPS ( 1 mg / kg, i.p.) and after 48h the arterial blood was collected. Plasmatic TNF-? and thrombopoietin concentrations were measured by ELISA. The number of megakaryocytes was determined by histology of the bone marrow. Platelet aggregation was induced by ADP (1-10 mM ). The formation of reactive oxygen species (ROS) and cGMP in platelets was analyzed by flow cytometry using DCFH-DA and by commercial kits, respectively. We also analyzed the enzymatic activity of SOD and glutathione peroxidase ( GPx ) in platelets using commercial kits. In rats injected with saline, pravastatin increased 3.7 fold the plasma levels of TNF-'alfa'. Furthermore, pravastaina reduced 36% the number of circulating platelets. Platelet aggregation induced by ADP was significantly reduced by this statin, which was accompanied by a reduction in the intraplatelet cGMP levels. Despite the marked increase in enzymatic activity of SOD and GPx, pravastatin increased 2.4 fold the amount of ROS in platelets of saline-injected rats. Pravastatin reduced the increased number of total leukocytes in LPS-injected to the same values found in rats injected with saline. Increased TNF-'alfa' plasma concentration was also reduced by pre-treatment with pravastatin, but it still remained significantly higher than that observed in saline-injected rats. LPS reduced 6.8 fold the number of circulating platelets, which was accompanied by increased numbers of megakaryocytes and reduced thrombopoietin concentration. Pre-treatment with pravastatin restored the values of thrombopoietin and megakaryocytes, but did not prevent the drop in circulating platelets. ADP-induced platelet aggregation was inhibited by LPS and restored by pravastatin. The amount of ROS in platelets of LPS-injected rats was 2.2 fold higher than that observed in rats injected with saline, which was accompanied by significant increase in SOD and GPx activity. The pretreatment with pravastatin of LPS-injected rats did not change the amount of intraplatelet ROS but markedly reduced SOD and GPx activity. Therefore, our results show that administration of pravastatin in healthy animals, in addition to lead thrombocytopenia and platelet oxidative stress, it promotes an increase in TNF-'alfa' levels, which could result in tissue injury in long-term. Pravastatin restores platelet aggregation and improves the inflammatory condition of LPS-injected rats. However, this statin does not prevent sharp drop in the number of circulating platelets, an important marker for evaluating the severity of sepsis, and neither reduces platelet oxidative stress, which could contribute to the dysfunction of different tissues. Thus, pravastatin does not seem to be a good option in the treatment of sepsis / Mestrado / Farmacologia / Mestra em Farmacologia