L’hypertrophie du ventricule gauche (HVG) est un processus adaptif et compensatoire qui se développe conséquemment à l’hypertension artérielle pour s’opposer à l’élévation chronique de la pression artérielle. L’HVG est caractérisée par une hypertrophie des cardiomyocytes suite à l’augmentation de la synthèse d’ADN, une prolifération des fibroblastes, une augmentation du dépôt de collagène et une altération de la matrice extracellulaire (MEC). Ces changements génèrent des troubles de relaxation et mènent au dysfonctionnement diastolique, ce qui diminue la performance cardiaque. La suractivité du système nerveux sympathique (SNS) joue un rôle essentiel dans le développement de l’hypertension artérielle et de l’HVG à cause de la libération excessive des catécholamines et de leurs effets sur la sécrétion des cytokines pro-inflammatoires et sur les différentes voies de signalisation hypertrophiques et prolifératives. Le traitement antihypertenseur avec de la moxonidine, un composé sympatholytique d’action centrale, permet une régression de l’HVG suite à une réduction soutenue de la synthèse d'ADN et d’une stimulation transitoire de la fragmentation de l'ADN qui se produit au début du traitement. En raison de l’interaction entre l’HVG, les cytokines inflammatoires, le SNS et leurs effets sur les protéines de signalisation hypertrophiques, l’objectif de cette étude est de détecter dans un modèle animal d’hypertension artérielle et d’HVG, les différentes voies de signalisation associées à la régression de l’HVG et à la performance cardiaque. Des rats spontanément hypertendus (SHR, 12 semaines) ont reçu de la moxonidine à 0, 100 et 400 µg/kg/h, pour une période de 1 et 4 semaines, via des mini-pompes osmotiques implantées d’une façon sous-cutanée. Après 4 semaines de traitement, la performance cardiaque a été mesurée par écho-doppler. Les rats ont ensuite été euthanasiés, le sang a été recueilli pour mesurer les concentrations des cytokines plasmatiques et les cœurs ont été prélevés pour la détermination histologique du dépôt de collagène et de l'expression des protéines de signalisation dans le ventricule gauche. Le traitement de 4 semaines n’a eu aucun effet sur les paramètres systoliques mais a permis d’améliorer les paramètres diastoliques ainsi que la performance cardiaque globale. Par rapport au véhicule, la moxonidine (400 µg/kg/h) a permis d’augmenter transitoirement la concentration plasmatique de l’IL-1β après une semaine et de réduire la masse ventriculaire gauche. De même, on a observé une diminution du dépôt de collagène et des concentrations plasmatiques des cytokines IL-6 et TNF-α, ainsi qu’une diminution de la phosphorylation de p38 et d’Akt dans le ventricule gauche après 1 et 4 semaines de traitement, et cela avec une réduction de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque. Fait intéressant, les effets anti-hypertrophiques, anti-fibrotiques et anti-inflammatoires de la moxonidine ont pu être observés avec la dose sous-hypotensive (100 µg/kg/h). Ces résultats suggèrent des effets cardiovasculaires bénéfiques de la moxonidine associés à une amélioration de la performance cardiaque, une régulation de l'inflammation en diminuant les niveaux plasmatiques des cytokines pro-inflammatoires ainsi qu’en inhibant la MAPK p38 et Akt, et nous permettent de suggérer que, outre l'inhibition du SNS, moxonidine peut agir sur des sites périphériques. / Left ventricular hypertrophy (LVH) is an adaptive and compensatory process that develops in hypertension to oppose the chronic elevation of blood pressure. LVH is characterized by hypertrophy of cardiomyocytes following the increase in DNA synthesis, proliferation of fibroblasts, increased collagen deposition and alteration of the extracellular matrix (ECM). These changes generate relaxation and diastolic dysfunction which reduced cardiac performance. The overactivity of the sympathetic nervous system plays an essential role in the development of hypertension and left ventricular hypertrophy pathogenesis due to the excessive release of catecholamines and norepinephrine spillover and their effects on the secretion of pro-inflammatory cytokines and hypertrophic signaling pathways. Antihypertensive treatment with moxonidine, a centrally acting sympatholytic imidazoline compound, results in prevention of left ventricular hypertrophy, resulting from a sustained reduction of DNA synthesis and transient stimulation of DNA fragmentation that occur early after treatment. Due to the interaction between LVH, inflammatory cytokines, the SNS and their effects on hypertrophic signaling proteins, the objective of this study is to detect in an animal model of hypertension and LVH, the different signaling pathways associated with regression of LVH and cardiac performance. Spontaneously hypertensive rats (SHR, 12 weeks old) received moxonidine at 0, 100 and 400 µg/kg/h, for 1 and 4 weeks, via subcutaneously implanted osmotic minipumps. After 4 weeks of treatment, cardiac performance was measured by echo-Doppler. Then the rats were euthanized, blood was collected for measurement of plasma cytokines and hearts for histologic determination of collagen deposition and for measurement of left ventricular expression of downstream signaling proteins. Treatment for 4 weeks had no effect on systolic parameters but improved diastolic parameters and global cardiac performance. Compared to vehicle, moxonidine (400 µg/kg/h) transiently increased plasma IL-1β after 1 week and reduced left ventricular mass. Similarly, there was a decrease in collagen deposition and plasma concentrations of IL-6 and TNF-α, and decreased phosphorylation of p38 and Akt in the left ventricle after 1 and 4 weeks treatment, in association with reduced blood pressure and heart rate. Interestingly, the anti-hypertrophic, anti-fibrotic, and anti-inflammatory effects of moxonidine were observed with a sub-hypotensive dose (100µg/kg/h). These results suggest the beneficial cardiovascular effects of moxonidine associated with improved cardiac performance, regulation of inflammation by decreasing pro-inflammatory plasma levels, inhibition of p38 MAPK and Akt, and allow us to suggest that besides inhibiting the SNS, moxonidine may act on peripheral sites.

L’hypertrophie du ventricule gauche (HVG) est un processus adaptif et compensatoire qui se développe conséquemment à l’hypertension artérielle pour s’opposer à l’élévation chronique de la pression artérielle. L’HVG est caractérisée par une hypertrophie des cardiomyocytes suite à l’augmentation de la synthèse d’ADN, une prolifération des fibroblastes, une augmentation du dépôt de collagène et une altération de la matrice extracellulaire (MEC). Ces changements génèrent des troubles de relaxation et mènent au dysfonctionnement diastolique, ce qui diminue la performance cardiaque. La suractivité du système nerveux sympathique (SNS) joue un rôle essentiel dans le développement de l’hypertension artérielle et de l’HVG à cause de la libération excessive des catécholamines et de leurs effets sur la sécrétion des cytokines pro-inflammatoires et sur les différentes voies de signalisation hypertrophiques et prolifératives. Le traitement antihypertenseur avec de la moxonidine, un composé sympatholytique d’action centrale, permet une régression de l’HVG suite à une réduction soutenue de la synthèse d'ADN et d’une stimulation transitoire de la fragmentation de l'ADN qui se produit au début du traitement. En raison de l’interaction entre l’HVG, les cytokines inflammatoires, le SNS et leurs effets sur les protéines de signalisation hypertrophiques, l’objectif de cette étude est de détecter dans un modèle animal d’hypertension artérielle et d’HVG, les différentes voies de signalisation associées à la régression de l’HVG et à la performance cardiaque. Des rats spontanément hypertendus (SHR, 12 semaines) ont reçu de la moxonidine à 0, 100 et 400 µg/kg/h, pour une période de 1 et 4 semaines, via des mini-pompes osmotiques implantées d’une façon sous-cutanée. Après 4 semaines de traitement, la performance cardiaque a été mesurée par écho-doppler. Les rats ont ensuite été euthanasiés, le sang a été recueilli pour mesurer les concentrations des cytokines plasmatiques et les cœurs ont été prélevés pour la détermination histologique du dépôt de collagène et de l'expression des protéines de signalisation dans le ventricule gauche. Le traitement de 4 semaines n’a eu aucun effet sur les paramètres systoliques mais a permis d’améliorer les paramètres diastoliques ainsi que la performance cardiaque globale. Par rapport au véhicule, la moxonidine (400 µg/kg/h) a permis d’augmenter transitoirement la concentration plasmatique de l’IL-1β après une semaine et de réduire la masse ventriculaire gauche. De même, on a observé une diminution du dépôt de collagène et des concentrations plasmatiques des cytokines IL-6 et TNF-α, ainsi qu’une diminution de la phosphorylation de p38 et d’Akt dans le ventricule gauche après 1 et 4 semaines de traitement, et cela avec une réduction de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque. Fait intéressant, les effets anti-hypertrophiques, anti-fibrotiques et anti-inflammatoires de la moxonidine ont pu être observés avec la dose sous-hypotensive (100 µg/kg/h). Ces résultats suggèrent des effets cardiovasculaires bénéfiques de la moxonidine associés à une amélioration de la performance cardiaque, une régulation de l'inflammation en diminuant les niveaux plasmatiques des cytokines pro-inflammatoires ainsi qu’en inhibant la MAPK p38 et Akt, et nous permettent de suggérer que, outre l'inhibition du SNS, moxonidine peut agir sur des sites périphériques. / Left ventricular hypertrophy (LVH) is an adaptive and compensatory process that develops in hypertension to oppose the chronic elevation of blood pressure. LVH is characterized by hypertrophy of cardiomyocytes following the increase in DNA synthesis, proliferation of fibroblasts, increased collagen deposition and alteration of the extracellular matrix (ECM). These changes generate relaxation and diastolic dysfunction which reduced cardiac performance. The overactivity of the sympathetic nervous system plays an essential role in the development of hypertension and left ventricular hypertrophy pathogenesis due to the excessive release of catecholamines and norepinephrine spillover and their effects on the secretion of pro-inflammatory cytokines and hypertrophic signaling pathways. Antihypertensive treatment with moxonidine, a centrally acting sympatholytic imidazoline compound, results in prevention of left ventricular hypertrophy, resulting from a sustained reduction of DNA synthesis and transient stimulation of DNA fragmentation that occur early after treatment. Due to the interaction between LVH, inflammatory cytokines, the SNS and their effects on hypertrophic signaling proteins, the objective of this study is to detect in an animal model of hypertension and LVH, the different signaling pathways associated with regression of LVH and cardiac performance. Spontaneously hypertensive rats (SHR, 12 weeks old) received moxonidine at 0, 100 and 400 µg/kg/h, for 1 and 4 weeks, via subcutaneously implanted osmotic minipumps. After 4 weeks of treatment, cardiac performance was measured by echo-Doppler. Then the rats were euthanized, blood was collected for measurement of plasma cytokines and hearts for histologic determination of collagen deposition and for measurement of left ventricular expression of downstream signaling proteins. Treatment for 4 weeks had no effect on systolic parameters but improved diastolic parameters and global cardiac performance. Compared to vehicle, moxonidine (400 µg/kg/h) transiently increased plasma IL-1β after 1 week and reduced left ventricular mass. Similarly, there was a decrease in collagen deposition and plasma concentrations of IL-6 and TNF-α, and decreased phosphorylation of p38 and Akt in the left ventricle after 1 and 4 weeks treatment, in association with reduced blood pressure and heart rate. Interestingly, the anti-hypertrophic, anti-fibrotic, and anti-inflammatory effects of moxonidine were observed with a sub-hypotensive dose (100µg/kg/h). These results suggest the beneficial cardiovascular effects of moxonidine associated with improved cardiac performance, regulation of inflammation by decreasing pro-inflammatory plasma levels, inhibition of p38 MAPK and Akt, and allow us to suggest that besides inhibiting the SNS, moxonidine may act on peripheral sites.

Thèse en cotutelle avec Université de Nantes - Pays de La Loire - France (2005-2010) / Les maladies cardio-vasculaires sont la première cause de mortalité dans le monde. L’hypertrophie cardiaque est un processus de remodelage provoqué par une surcharge de travail du muscle cardiaque afin de mieux répondre à la demande de l’organisme. Bien que bénéfique à court terme, une hypertrophie trop accentuée conduira à long terme, à une insuffisance cardiaque. L’hypertrophie est associée à un remodelage électrique qui conduit généralement à un allongement du potentiel d’action, une des causes des arythmies ventriculaires et de la mort subite. Généralement, le mécanisme causal est la fibrillation ventriculaire, un trouble du rythme irréversible dont les mécanismes sont complexes et méconnus. Si les conséquences fonctionnelles in vitro des mutations génétiques ou du remodelage ionique sont relativement simples à étudier ou à prévoir, leur rôle dans les mécanismes des troubles du rythme in vivo sont plus difficiles à appréhender. Parmi les nombreux modèles animaux développés pour la recherche sur les troubles du rythme, la souris est de plus en plus utilisée en raison de notre capacité à muter, invalider ou sur-exprimer les gènes d'intérêt chez ces animaux. L'objectif de mon travail de thèse était de mieux comprendre le rôle des canaux ioniques en physiopathologie cardiaque, en particulier dans la survenue des troubles du rythme in vivo. Ces travaux ont permis d'améliorer notre connaissance du rôle des anomalies génétiques impliquant des canaux ioniques et du remodelage ionique dans la physiopathologie des troubles du rythme et pourrait ainsi ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques dans le traitement anti-remodelage cardiaque et la prévention de la mort subite. / Cardiovascular disease is the leading cause of death in the world each year. If no action is taken to improve cardiovascular health and current trends continue, WHO estimates that 25% more healthy life years will be lost to cardiovascular disease globally by 2020. Cardiac hypertrophy is the consequence of an excessive workload of the heart muscle leading to cardiac remodeling process. As the workload increases, the ventricular walls grow thicker, lose elasticity and eventually may fail to pump with as much force as a healthy heart. Furthermore, hypertrophied myocardium is not physiologically normal and may confer a predisposition to potentially fatal arrhythmias. Generally, the causal mechanism is ventricular fibrillation, a cardiac rhythm disorder which is irreversible but the pathophysiological mechanisms are complex and poorly understood. The functional consequences of mutations or ionic remodeling are relatively simple to study in vitro, but their role in the pathophysiology of arrhythmias in vivo is more difficult to grasp. Among the different animal models developed in cardiac arrhythmias research, the mouse is increasingly used because of our ability to mutate, knock-out or over-express genes of interest. The objective of my thesis was to study the role of ion channels in physiology as well as cardiac pathophysiology, particularly in the involvement of the occurrence of cardiac arrhythmias in vivo. This thesis will improve our understanding of the role of genetic abnormalities involving ionic remodeling in the pathogenesis of the heart and may also open new therapeutic perspectives in the treatment of cardiac remodeling as well as sudden cardiac death.

Les maladies cardio-vasculaires sont la première cause de mortalité dans le monde. L’hypertrophie cardiaque est un processus de remodelage provoqué par une surcharge de travail du muscle cardiaque afin de mieux répondre à la demande de l’organisme. Bien que bénéfique à court terme, une hypertrophie trop accentuée conduira à long terme, à une insuffisance cardiaque. L’hypertrophie est associée à un remodelage électrique qui conduit généralement à un allongement du potentiel d’action, une des causes des arythmies ventriculaires et de la mort subite. Généralement, le mécanisme causal est la fibrillation ventriculaire, un trouble du rythme irréversible dont les mécanismes sont complexes et méconnus. Si les conséquences fonctionnelles in vitro des mutations génétiques ou du remodelage ionique sont relativement simples à étudier ou à prévoir, leur rôle dans les mécanismes des troubles du rythme in vivo sont plus difficiles à appréhender. Parmi les nombreux modèles animaux développés pour la recherche sur les troubles du rythme, la souris est de plus en plus utilisée en raison de notre capacité à muter, invalider ou sur-exprimer les gènes d'intérêt chez ces animaux. L'objectif de mon travail de thèse était de mieux comprendre le rôle des canaux ioniques en physiopathologie cardiaque, en particulier dans la survenue des troubles du rythme in vivo. Ces travaux ont permis d'améliorer notre connaissance du rôle des anomalies génétiques impliquant des canaux ioniques et du remodelage ionique dans la physiopathologie des troubles du rythme et pourrait ainsi ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques dans le traitement anti-remodelage cardiaque et la prévention de la mort subite. / Cardiovascular disease is the leading cause of death in the world each year. If no action is taken to improve cardiovascular health and current trends continue, WHO estimates that 25% more healthy life years will be lost to cardiovascular disease globally by 2020. Cardiac hypertrophy is the consequence of an excessive workload of the heart muscle leading to cardiac remodeling process. As the workload increases, the ventricular walls grow thicker, lose elasticity and eventually may fail to pump with as much force as a healthy heart. Furthermore, hypertrophied myocardium is not physiologically normal and may confer a predisposition to potentially fatal arrhythmias. Generally, the causal mechanism is ventricular fibrillation, a cardiac rhythm disorder which is irreversible but the pathophysiological mechanisms are complex and poorly understood. The functional consequences of mutations or ionic remodeling are relatively simple to study in vitro, but their role in the pathophysiology of arrhythmias in vivo is more difficult to grasp. Among the different animal models developed in cardiac arrhythmias research, the mouse is increasingly used because of our ability to mutate, knock-out or over-express genes of interest. The objective of my thesis was to study the role of ion channels in physiology as well as cardiac pathophysiology, particularly in the involvement of the occurrence of cardiac arrhythmias in vivo. This thesis will improve our understanding of the role of genetic abnormalities involving ionic remodeling in the pathogenesis of the heart and may also open new therapeutic perspectives in the treatment of cardiac remodeling as well as sudden cardiac death. / Thèse en cotutelle avec Université de Nantes - Pays de La Loire - France (2005-2010)

Selon les lignes directrices chez les patients coronariens, un programme d’entrainement aérobie doit combiner de l’entrainement continu à intensité modérée (ECIM) et par intervalles à haute intensité (EIHI), en étant progressif et structuré (périodisation linéaire [PL]), et manipulé selon les principes FITT qui incluent la fréquence, l’intensité, la durée, et la modalité (ou le type). Contrairement à la PL où la charge d’entrainement est constamment augmentée, la périodisation non-linéaire (PNL) de l’entrainement consiste à incorporer des périodes de récupération au cours d’un cycle d’entrainement afin d’optimiser les adaptations et d’éviter la monotonie et le surmenage. Chez les individus sains et atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique, la PNL de l’entrainement aérobie a parfois montré des bénéfices supérieurs à la PL sur l’amélioration de l’endurance aérobie. Notre objectif principal était donc de comparer la PNL à la PL de l’entrainement aérobie sur la fonction cardiorespiratoire chez des patients coronariens. Nous avons ensuite comparé les adaptations cardiaques pour les deux types de périodisation au niveau du ventricule gauche (VG) dans une deuxième étude. Nous avions comme hypothèse que la PNL de l’entrainement aérobie apporterait davantage de gains sur les paramètres de réponses cardiopulmonaires à l’effort comparativement à la PL. Un total de 39 patients coronariens stables, recrutés à l’Institut de Cardiologie de Montréal entre 2016 et 2018, ont effectué une épreuve cardiopulmonaire à l’effort avec mesure des échanges gazeux, et une échocardiographie de repos avant et après une intervention d’entrainement. Les mesures de fonction cardiorespiratoire comprenaient la consommation d’oxygène au pic de l’exercice (V̇O2pic), la puissance aérobie maximale, la ventilation minute (V̇E), les variables d’effort sous-maximales (pente d’efficacité de la consommation d’oxygène PECO], pente de ventilation sur la production de dioxyde de carbone [V̇E/V̇CO2]), les consommations d’oxygène aux 1er [SV1] et 2e [SV2] seuils ventilatoires), et le pouls en oxygène (pouls en O2). Nous avons également mesuré la proportion de hauts et faibles répondeurs dans chacun des groupes selon la médiane du delta V̇O2pic. Les mesures d’échocardiographie comprenaient des mesures de la fonction systolique et diastolique, et des mesures de déformation de la paroi du VG. Les participants ont été répartis aléatoirement soit dans le groupe PL (n = 20, 65±10 ans), soit dans le groupe PNL (n = 19, 66±5 ans) pour 3 mois d’entrainement. L’entrainement consistait à 3 séances par semaine, pour les deux groupes, d’une durée de 30 à 60 minutes/séance, combinant de l’ECIM et de l’EIHI progressifs périodisés, ainsi que des exercices en résistance similaires non progressifs. Bien que les deux groupes étaient isoénergétiques (dépense énergétique totale équivalente sur 12 semaines), la dépense énergétique hebdomadaire était constamment augmentée dans le groupe PL, alors qu’elle était augmentée plus rapidement et entrecoupée d’une semaine d’entrainement à charge plus légère toutes les 4 semaines dans le groupe PNL. Nous avons observé une augmentation similaire du V̇O2pic, V̇E, PECO, VT1 et SV2, pouls en O2, de la fraction d’éjection du VG , la déformation radiale, et la vitesse de déformation radiale du VG (interaction tempsgroupe : p > 0,05 ; effet du temps : p < 0,05) entre les 2 groupes. La proportion de non, faibles et hauts répondeurs était similaire entre les 2 groupes (p = 0,29). Cependant, la fonction diastolique n’a pas évolué après les 12 semaines d’entrainement dans aucun des deux groupes. Nos résultats suggèrent que dans cette population, une variation accrue de la charge par la périodisation non-linéaire d’entrainement ne procure pas de gain additionnel dans la réponse cardiopulmonaire à l’effort et dans la fonction cardiaque de patients coronariens. Bien qu’il ne s’agisse pas d’une comparaison directe, une autre étude a rapporté une proportion de 37 % de hauts répondeurs auprès de 1171 patients coronariens après un programme d’entrainement non périodisé de 3 mois, comparativement à 60 et 47 % dans nos groupes PL et PNL, respectivement. Sachant que la non-réponse à l’entrainement est associée à une plus grande mortalité à long-terme, davantage d’études sont nécessaires afin de déterminer si la périodisation de l’entrainement (PL ou PNL) peut mener à une réponse à l’entrainement plus grande et être incorporée dans les programmes de réadaptation cardiaque. / Guidelines on exercise training in patients with coronary heart disease (CHD)suggest that an exercise training program with should combine moderate-intensity continuous (MICT) with a high-intensity interval (HIIT) training, with a constant progressive and structured increase of the training load (linear periodization [LP]) in the course of the program. As opposed to the LP, non-linear periodization (NLP) is characterized by greater increase of the training load intercepted by one training week with a lighter training load. NLP is used in athletes to bring variation in the training load, optimize training adaptation, avoid a plateau, monotony, and over-reaching. In healthy and individuals with chronic obstructive pulmonary disease, NLP showed greater improvement in aerobic endurance. Our main objective was to compare the NLP with the LP protocol on the cardiopulmonary exercise response in patients with CHD. Then, we compared the cardiac adaptation of the left ventricle (LV) between both aerobic training periodization. We hypothesized that NLP will be superior for improving cardiorespiratory parameters compared to LP. We recruited 39 patients with stable CHD from the Montreal Heart Institute, between 2016 and 2018. All completed a maximal cardiopulmonary exercise testing (CPET) with gas exchange measurements and a resting cardiac echography before and after the training intervention. The CPET measurements included peak oxygen uptake (peak V̇O2), oxygen uptake efficiency slope (OUES), minute ventilation (V̇E), ventilatory efficiency slope (V̇E/V̇CO2 slope), oxygen uptake at the first (VT1) and second (VT2) ventilatory thresholds, and oxygen pulse (O2pulse). We also assessed the proportion of non, low, and high responders between both aerobic training periodization using the median of the delta peak V̇O2. The cardiac function measurements included the systolic and the diastolic functions, and the myocardial strain and strain rates in the LV. Exercise training protocols included 3 sessions/week, for 30 to 60 minutes/session, combining a periodized HIIT and MICT, and a non-periodized resistance training. Weekly energy expenditure was constantly increased in the LP group for the aerobic training, while it was increased and intercepted with a lighter training load week each fourth week in the NLP group. VI We observed a similar improvement in both groups for peak V̇O2, OUES, VT1, VT2, O2pulse, 3-dimensional LV ejection fraction, radial strain and radial strain rates, (interaction time*group : p>0.05 ; time effect : p<0.05 with a superior effect size in the LP group). Proportion of high responders was similar between groups (p=0.29). Our results suggest that incorporating more training load variation does not bring more training adaptation in an exercise training program in patients with stable CHD. Despite it is not a direct comparison, another study showed a proportion of 37% of non-responders after a non-periodized training program in 1,171 patients with CHD, compared to 60 and 47% in the LP and NLP from our study, respectively. More studies are needed to examine if training periodization could lead to an increased training response and could be integrated in cardiac rehabilitation programs.

Afin de subvenir aux besoins et au bon développement du fœtus, la femme enceinte subit de nombreux changements cardiovasculaires. Notamment, la grossesse cause une accélération significative de la fréquence cardiaque au repos, créant ainsi un environnement arythmogène. Les arythmies supraventriculaires sont les arythmies cardiaques les plus fréquentes pendant la grossesse. Les femmes peuvent développer des arythmies de novo, tandis que d’autres peuvent voir leurs arythmies préexistantes exacerbées pendant leur grossesse. Bien que les arythmies supraventriculaires puissent compromettre la santé de la mère et du fœtus, les mécanismes qui en sont responsables restent à être explorés. Puisque les arythmies supraventriculaires peuvent être d’origine sinusale et auriculaire, l’objectif principal de cette thèse était de déterminer la contribution du remodelage du nœud sinusal et des oreillettes dans la survenue de ces arythmies. Depuis près de 20 ans, le laboratoire s’est intéressé aux mécanismes sous-jacents à l’accélération de la fréquence cardiaque associée à la grossesse. Plus précisément, le rôle des courants ioniques responsables de la dépolarisation diastolique et de la dépolarisation principale du potentiel d’action spontané du nœud sinusal ont été étudiés. Toutefois, bien que les courants ioniques responsables de la phase de repolarisation sont tout aussi importants dans l’automaticité cardiaque, le remodelage des courants K+ par la grossesse n’a pas encore été étudié. Ainsi, la première étude de cette thèse avait pour but d’examiner la contribution du courant potassique activé par l’acétylcholine (IKACh) dans l’accélération de l’automaticité cardiaque pendant la grossesse. Sachant que le remodelage des oreillettes peut également contribuer au développement d’arythmies supraventriculaires, le but de la deuxième étude était d’explorer le remodelage électrique, structurel et contractile des oreillettes pendant la grossesse. Afin de répondre aux objectifs de cette thèse, une analyse détaillée a été réalisée in vivo, sur les tissus et/ou les cellules isolées du nœud sinusal et des oreillettes de souris femelles non-gestantes et gestantes. Dans la première étude, nous avons montré que la fonction de IKACh, l’expression d’une des sous-unités formant le canal ionique (Kir3.1/Kcnj3) et l’expression du récepteur muscarinique de type 2 (M2R) sont diminuées dans le nœud sinusal de souris gestantes. En accord avec ces changements, des études cellulaires et in vivo ont montré que la réponse du nœud sinusal aux agents muscariniques est réduite pendant la grossesse. Les résultats de cette étude suggèrent que la réduction de IKACh contribue à l’accélération de la fréquence cardiaque pendant la grossesse. Dans la seconde étude, nous avons démontré que les oreillettes de souris gestantes subissent une hypertrophie physiologique, en plus d’une augmentation de leur fonction contractile. Cette augmentation de contraction est expliquée par 1) un remodelage des unités contractiles cellulaires, soit les sarcomères, et 2) un prolongement de la durée du potentiel d’action auriculaire expliqué par la réduction du courant potassique transitoire sortant indépendant du Ca2+ (Ito) et de l’expression de son canal potassique KV4.3 (Kcnd3). Par ailleurs, des contractions spontanées et des relâches spontanées de Ca2+ diastoliques sont plus fréquemment observés dans les oreillettes de souris gestantes. Ce remodelage structurel, contractile et électrique des oreillettes crée un environnement favorable au développement d’arythmies supraventriculaires pendant la grossesse. Ces études permettent une meilleure compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires responsables du remodelage du nœud sinusal et des oreillettes causés par la grossesse. Les nouvelles connaissances acquises dans ces études sont d’une grande importance pour la santé des femmes et, à terme, pourraient permettre d’améliorer la gestion des arythmies induites par la grossesse. De nos jours, ce sujet de recherche est encore plus essentiel, considérant l’âge maternel avancé et la présence de comorbidités chez les femmes enceintes, des facteurs de risque supplémentaires d’arythmies cardiaques. / Pregnant women undergo several cardiovascular changes to support the needs and the healthy development of their fetus. Notably, pregnancy causes a significant acceleration in resting heart rate, creating an arrhythmogenic environment. Supraventricular arrhythmias are the most frequent type of cardiac arrhythmias during pregnancy. Some women may develop arrhythmias de novo, while others may have their pre-existing arrhythmias exacerbated during pregnancy. Although supraventricular arrhythmias can compromise the health of both the mother and fetus, their underlying mechanisms remain to be explored. Considering that supraventricular arrhythmias can be of both nodal and atrial origin, the main objective of this thesis was to determine the contribution of sinoatrial node and atrial remodeling to the occurrence of these arrhythmias. For almost 20 years, the laboratory has been investigating the mechanisms underlying the accelerated heart rate associated with pregnancy. More specifically, the role of ionic currents responsible for the diastolic depolarization and the main depolarization of the spontaneous action potential of the sinoatrial node has been studied. However, although the ionic currents responsible for the repolarization are equally important in cardiac automaticity, the remodeling of K+ currents by pregnancy has yet to be investigated. Therefore, the aim of the first study presented in this thesis was to examine the acetylcholine-activated K+ current IKACh during pregnancy and its contribution to the increased cardiac automaticity. Since atrial remodeling may also contribute to the development of supraventricular arrhythmias, the aim of the second study was to explore the electrical, structural, and contractile remodeling of the atria during pregnancy. To meet the objectives of this thesis, a detailed analysis was carried out in vivo, on tissue and/or isolated cells from the sinoatrial node and atria of non-pregnant and pregnant female mice. In the first study, we showed that the function of IKACh as well as the expression of one of its ion channel-forming isoforms (Kir3.1/Kcnj3) and the type 2 muscarinic receptor (M2R) is decreased in the sinoatrial node of pregnant mice. In line with these changes, the responsiveness to muscarinic agents of sinoatrial node is reduced during pregnancy, at cellular level and in vivo. These results strongly suggest that reduced IKACh may contributes to pregnancy-induced increased heart rate. In the second study, we demonstrated that the atria of pregnant mice undergo physiological hypertrophy, in addition to an increase in their contractile function. This increase in contraction is explained by 1) the remodeling of cellular contractile units, i.e. the sarcomeres, and 2) a prolongation of atrial action potential duration explained by a reduction in the Ca2+-independent transient outward K+ current (Ito) and expression of its underlying K+ channel KV4.3 (Kcnd3). Moreover, spontaneous contractions and spontaneous diastolic Ca2+ releases are more frequently observed in atrial myocytes of pregnant mice. Collectively, this structural, contractile, and electrical remodeling of the atria may contribute to the development of supraventricular arrhythmias during pregnancy. These studies provide a better understanding of the cellular and molecular mechanisms responsible for the pregnancy-induced remodeling of the sinoatrial node and atria. The new knowledge gained from these studies is of great importance to women's health and may ultimately help to improve the management of pregnancy-induced arrhythmias. Nowadays, this area of research is even more essential considering the advanced maternal age and the presence of comorbidities in pregnant women, additional risk factors for cardiac arrhythmias.