Made available in DSpace on 2014-06-12T22:57:23Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo4113_1.pdf: 3760040 bytes, checksum: 9adabc8d39b2956ad15f24da4b954ccb (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2011 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Neste trabalho é descrita a síntese do 6-heptin-2-ol, um precursor importante na síntese de diversos produtos naturais com atividade biológica como as macrolactinas, os leucotrienos, a diplodialida A e a mutolida. Duas estratégias sintéticas foram utilizadas; a primeira foi baseada no rearranjo de Eschenmosher e levou à cetona correspondente do fragmento desejado em duas etapas, mas em baixo rendimento global. A segunda estratégia foi baseada na síntese de um alquino análogo seguido da reação de migração prototrópica para levar ao composto desejado também em duas etapas reacionais, com 52% de rendimento global. O composto obtido foi então submetido a um estudo da reação de resolução enzimática utilizando para isso duas enzimas, sendo a CAL-B a que mostrou melhores resultados, levando ao composto desejado em 99% de excesso enantiomérico. O fragmento obtido foi então aplicado na síntese do Nostrenol, um feromônio de comunicação isolado de Euroleon nostras e Grocus bore. Esta estratégia foi baseada na reação de hidroteluração. Entretanto, o telureto desejado foi obtido com baixa regiosseletividade e rendimento mesmo quando diferentes condições foram utilizadas. Em uma segunda etapa deste trabalho, foram sintetizadas cinco - lactonas -insaturadas, unidades presentes em diversos produtos naturais com atividade antitumoral e citotóxica, a partir de reações que envolveram um telureto vinílico como precursor. As lactonas foram obtidas em bons rendimentos globais e então submetidas ao estudo da atividade contra larvas do Aedes aegypti, principal vetor do vírus da febre amarela urbana e da dengue no Brasil e no mundo, sendo uma das lactonas bastante ativa uma vez que apresentou valores de CI50 = 36,30 μg/mL

Triquentrinas A são produtos naturais marinhos com atividade biológica e alta complexidade estrutural. Estes fatores tornam estes alcaloides e compostos análogos, como os herbindóis, alvos para a síntese total e plataforma para o desenvolvimento de novas metodologias sintéticas. Nesta Dissertação de Mestrado, procurou-se completar a síntese estereosseletiva da (+)-cis-triquentrina A empregando-se intermediários sintéticos protegidos com o grupo benzila que poderão ser usados para a futura prospecção de novos compostos com atividade biológica. A rota proposta baseia-se na obtenção do ácido (S)-3-(1-benzil-4-etil-1H-indol-7-il)butanóico, um intermediário-chave já descrito por Silva e colaboradores no percurso da síntese total da (+)-trans-triquentrina A, e da finalização da síntese de acordo com a abordagem proposta pelo grupo de RajanBabu para conversão do análogo protegido com grupo tosila à (+)-cis-triquentrina A. A resolução enzimática do intermediário-chave com lipase de Pseudomonas cepacia imobilizada em terra diatomácea foi otimizada, resultando em rendimentos de 32% e 99% ee na metade do tempo descrito anteriormente. Na etapa-chave da síntese, o (S)-ácido foi submetido a uma acilação de Friedel-Crafts intramolecular na presença de anidrido trifluoroacético que produziu o produto de ciclização desejado com 40% de rendimento. Na etapa final da síntese, o intermediário sintético protegido com grupo benzila não pode ser convertido à (+)-cis-triquentrina A, empregando-se a metodologia desenvolvida para a redução do composto análogo tosilado, dada a diferença de reatividade imposta pela troca do grupo protetor. As etapas realizadas até o penúltimo intermediário sintético (S)-8, consta com 10 etapas e rendimento global de 1,3%. viii As diferenças eletrônicas e estruturais relacionadas a diferentes grupos protetores poderão ser refletidas em variações na atividade antiproliferativa de indóis relacionados a triquentrinas. Ainda no interesse de preparar moléculas para envio à análises de atividade antiproliferativa preparou-se um composto relacionado à síntese da trans-triquentrina A tendo como etapa-chave uma contração de anel mediada por I(III) em 21% de rendimento, cujo trabalho foi incluído nos anexos. / Trikentrins A are marine natural products with biological activity and high structural complexity. These factors make these alkaloids and analogous compounds, such as herbidoles, targets for total synthesis and platform for the development of new synthetic methodologies. In this Master\'s Dissertation, we attempted to complete the stereoselective synthesis of (+)-cis-trikentrin A using synthetic intermediates protected with the benzyl group that could be used for the future prospection of new compounds with biological activity. The proposed route is based on the preparation of (S)-3-(1-benzyl-4-ethyl-1H-indol-7-yl) butanoic acid, a key intermediate already described by Silva et al., in the course of total synthesis (+)-trans-triquentrin A, and the final part of the synthesis according to the approach proposed by the RajanBabus group for conversion of the protected analogue with tosyl group to (+)-cis-trikentrin A. The enzymatic resolution of the key intermediate with Pseudomonas cepacia lipase immobilized on diatomaceous earth was optimized, resulting in 32% yield and 99% ee in half the time described above. In the key step of the synthesis, the (S)-acid was subjected to an intramolecular Friedel-Crafts acylation in the presence of trifluoroacetic anhydride which yielded the desired cyclization product in 40% yield. In the final step of the synthesis, the synthetic intermediate protected with benzyl group couldnt be converted to (+)-cis-trikentrin A, employing the methodology developed for the reduction of the tosylated analogous compound, given the difference of reactivity imposed by exchange of the protective group. The steps carried out up to the synthetic intermediate (S)-8, consists of 10 steps and overall yield of 1.3%. Electronic and structural differences related to different protective groups may be reflected in variations in the antiproliferative activity of indoles related to trikentrins. A compound related to the synthesis of trans-triquentrin A having as its key step an I(III) mediated ring contraction in 21% yield was also prepared in the interest of preparing molecules for antiproliferative activity analysis, whose work was included in the appendix.

Triquentrinas A são produtos naturais marinhos com atividade biológica e alta complexidade estrutural. Estes fatores tornam estes alcaloides e compostos análogos, como os herbindóis, alvos para a síntese total e plataforma para o desenvolvimento de novas metodologias sintéticas. Nesta Dissertação de Mestrado, procurou-se completar a síntese estereosseletiva da (+)-cis-triquentrina A empregando-se intermediários sintéticos protegidos com o grupo benzila que poderão ser usados para a futura prospecção de novos compostos com atividade biológica. A rota proposta baseia-se na obtenção do ácido (S)-3-(1-benzil-4-etil-1H-indol-7-il)butanóico, um intermediário-chave já descrito por Silva e colaboradores no percurso da síntese total da (+)-trans-triquentrina A, e da finalização da síntese de acordo com a abordagem proposta pelo grupo de RajanBabu para conversão do análogo protegido com grupo tosila à (+)-cis-triquentrina A. A resolução enzimática do intermediário-chave com lipase de Pseudomonas cepacia imobilizada em terra diatomácea foi otimizada, resultando em rendimentos de 32% e 99% ee na metade do tempo descrito anteriormente. Na etapa-chave da síntese, o (S)-ácido foi submetido a uma acilação de Friedel-Crafts intramolecular na presença de anidrido trifluoroacético que produziu o produto de ciclização desejado com 40% de rendimento. Na etapa final da síntese, o intermediário sintético protegido com grupo benzila não pode ser convertido à (+)-cis-triquentrina A, empregando-se a metodologia desenvolvida para a redução do composto análogo tosilado, dada a diferença de reatividade imposta pela troca do grupo protetor. As etapas realizadas até o penúltimo intermediário sintético (S)-8, consta com 10 etapas e rendimento global de 1,3%. viii As diferenças eletrônicas e estruturais relacionadas a diferentes grupos protetores poderão ser refletidas em variações na atividade antiproliferativa de indóis relacionados a triquentrinas. Ainda no interesse de preparar moléculas para envio à análises de atividade antiproliferativa preparou-se um composto relacionado à síntese da trans-triquentrina A tendo como etapa-chave uma contração de anel mediada por I(III) em 21% de rendimento, cujo trabalho foi incluído nos anexos. / Trikentrins A are marine natural products with biological activity and high structural complexity. These factors make these alkaloids and analogous compounds, such as herbidoles, targets for total synthesis and platform for the development of new synthetic methodologies. In this Master\'s Dissertation, we attempted to complete the stereoselective synthesis of (+)-cis-trikentrin A using synthetic intermediates protected with the benzyl group that could be used for the future prospection of new compounds with biological activity. The proposed route is based on the preparation of (S)-3-(1-benzyl-4-ethyl-1H-indol-7-yl) butanoic acid, a key intermediate already described by Silva et al., in the course of total synthesis (+)-trans-triquentrin A, and the final part of the synthesis according to the approach proposed by the RajanBabus group for conversion of the protected analogue with tosyl group to (+)-cis-trikentrin A. The enzymatic resolution of the key intermediate with Pseudomonas cepacia lipase immobilized on diatomaceous earth was optimized, resulting in 32% yield and 99% ee in half the time described above. In the key step of the synthesis, the (S)-acid was subjected to an intramolecular Friedel-Crafts acylation in the presence of trifluoroacetic anhydride which yielded the desired cyclization product in 40% yield. In the final step of the synthesis, the synthetic intermediate protected with benzyl group couldnt be converted to (+)-cis-trikentrin A, employing the methodology developed for the reduction of the tosylated analogous compound, given the difference of reactivity imposed by exchange of the protective group. The steps carried out up to the synthetic intermediate (S)-8, consists of 10 steps and overall yield of 1.3%. Electronic and structural differences related to different protective groups may be reflected in variations in the antiproliferative activity of indoles related to trikentrins. A compound related to the synthesis of trans-triquentrin A having as its key step an I(III) mediated ring contraction in 21% yield was also prepared in the interest of preparing molecules for antiproliferative activity analysis, whose work was included in the appendix.