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Über rheumatische Erkrankungen im Kindesalter in der Republik Moldova ist bislang nur wenig bekannt. Ziel dieser Arbeit ist die Einführung und erste Auswertung einer Kerndokumentation für rheumakranke Kinder und Jugendliche in der Republik Moldova. In der Auswertung sollen die Häufigkeiten der einzelnen rheumatischen Krankheitsbilder ermittelt und die Versorgungssituation der Patienten dargestellt werden. So soll durch die Kerndokumentation nicht nur mehr über die rheumatischen Erkrankungen gelernt, sondern auch die Qualität der Behandlung überwacht und verbessert werden. Das „Centrul mamei și copilului“ ist das einzige Krankenhaus mit rheumatologischer Abteilung für Kinder in Moldawien. Alle Patienten (Pat.), die sich hier zwischen März 2012 und Juni 2013 vorstellten, wurden mit Arzt- und Patientenfragebögen erfasst. Die Fragebögen orientieren sich an der Kinderkerndokumentation des deutschen Rheumaforschungszentrums, wurden ins Rumänische übersetzt und an die moldawischen Gegebenheiten angepasst. So wurden Daten zu Patienten, Diagnose und Versorgungssituation erhoben. Insgesamt wurden 200 Patienten (51,5%, n=103 weibliche und 48,5%, n=97 männliche) dokumentiert. 44% (n=88) waren 0-12 und 56% (n=112) 13-17 Jahre alt. Das durchschnittliche Alter aller Patienten beträgt 12,3 Jahre. Vom Symptombeginn bis zur Vorstellung bei einem Kinderrheumatologen dauerte es durchschnittlich 0,8 Jahre. Die häufigste rheumatische Erkrankung in der Republik Moldova ist die juvenile idiopathische Arthritis mit 32% (n=64), gefolgt von der reaktiven Arthritis mit 24,5% (n=49) und der eitrigen Arthritis mit 20,5% (n=41). Für die JIA errechnet sich eine Prävalenz von 11,2/100.000 und eine Inzidenz von 2,5/100.000. Der häufigste Subtyp ist die oligoartikuläre JIA (32,8%, n=20), die polyartikuläre JIA (31,3%, n=20) und die systemisch beginnende JIA (18,8%, n=12). Der durchschnittliche cJADAS-10 betrug 13,8, der durchschnittliche CHAQ 0,62. 96,9% (n=62) der JIA Patienten wurden mit NSAR behandelt, 33,3% (n=21) mit Glukokortikoiden und 46% (n=29) mit DMARDs. Methotrexat stellt mit 30,2% (n=19) das meist verschriebene DMARD dar. Das einzige verwendete Biologikum Tocilizumab erhielten 4,8% (n=3) der Patienten. Die reaktive Arthritis hat in der Republik Moldova eine Prävalenz von 8,6/ 100.000 und eine Inzidenz von 3,3/ 100.000. Die Krankheitsaktivität wurde von den Ärzten durchschnittlich 3,7 angegeben, von den Pat bzw. den Eltern 2,9. 89,8% (n=44) der Patienten erhielten NSAR und 50% der Patienten (n=24) Antibiotika. Mit 34,6% aller genannten Antibiotika war Amoxicillin das meist verschriebene Antibiotikum. Für die eitrige Arthritis ergibt sich eine Prävalenz von 7,2/ 100.000 und eine Inzidenz von 3,7/ 100.000. Die Krankheitsaktivität wird mit 3,7 von den Patienten bzw. deren Eltern genauso hoch eingeschätzt, wie von den Ärzten. 95,1% (n=39) der Patienten wurden mit NSAR behandelt. 78,0% (n=33) der Patienten erhielten eine antibiotische Therapie. Das meist verschriebene Antibiotikum war dabei mit 33,3% (n=11) Amoxicillin/ Clavulansäure. Im Vergleich zu Deutschland finden sich in der Republik Moldova signifikante Unterschiede im Patientenkollektiv: Anteilig gibt es in der Republik Moldova mehr Fälle mit reaktiver Arthritis und eitriger Arthritis und weniger mit juveniler idiopathischer Arthritis. Der Einfluss der rheumatischen Erkrankung auf das alltägliche Leben aller betroffenen Patienten wird durch folgende Daten deutlich: 32,5% (n= 65) aller Kinder wurden in den letzten 12 Monaten im Krankenhaus behandelt und blieben dann durchschnittlich 11,2 Tage dort. Und 19% (n=38) der Patienten fehlten aufgrund ihrer rheumatologischen Diagnose in ihrer Schule bzw. ihrem Kindergarten in den letzten vier Wochen vor Dokumentation. Fast die Hälfte aller Patienten (45,6%, n=90) gab an, Sport in der Freizeit zu treiben, etwa ein Viertel der Patienten (25,9% n=51) trieben nie Sport und knapp die Hälfte der Patienten (46,9%, n=92) war dauerhaft vom Schulsport befreit. Auf einer Skala von 1-10 (0= gar nicht, 10= maximal) bewerteten die moldauischen Patienten ihre Einschränkung im täglichen Leben mit durchschnittlich mit 2,5, ihre Schmerzstärke mit 3,8, das Zurechtkommen im Alltag mit 3,1 und ihre Resistenz/ Belastbarkeit (0= sehr resistent, 10= nicht resistent) mit 3,2. Nicht medikamentöse Therapien sind für viele Patienten in der Republik Moldova kaum zugänglich: 49% (n=97) der Patienten machten keine nicht medikamentöse Therapie in den letzten 12 Monaten. 43,4%(n=86) aller Patienten erhielten Physiotherapie, 7,6% (n=15) Ergotherapie, 0,5% (n=1) Wassergymnastik. 2,5% (n=5) aller Patienten nahmen an einer Patientenschulung teil. Vergleicht man die Daten mit anderen Ländern, fällt auf, dass die durchschnittliche Schmerzstärke, der Grad der Einschränkung im täglichen Leben, die Resistenz/Belastbarkeit im Alltag, der cJADAS und die Krankheitsaktivität eher hoch sind. Und die Lebensqualität ist durch seltenere Teilnahme am Schulsport, stärkere Schmerzen sowie Einschränkungen, Belastbarkeit und Zurechtkommen im Alltag eher gering. Besonders ins Auge sticht auch die relativ lange Zeit bis zur Vorstellung bei einem Kinderrheumatologen. Auch eine leitliniengerechte Therapie ist nicht für jeden Patienten verfügbar - besonders wenn eine Eskalation der Therapie notwendig wird, z.B. mittels Breitbandantibiotika oder Biologika, sind die Optionen in der Republik Moldova limitiert. Dabei würde eine frühzeitige Diagnose und eine angemessen aggressive Behandlung die Lebensqualität der Patienten erheblich verbessern.

Chronische Schmerzerkrankungen beeinflussen die Arbeitsfähigkeit deutlich. Ziel dieser systematischen Übersichtsarbeit ist es, arbeitsbezogene Studienendpunkte in randomisierten, placebokontrollierten Studien zu chronischen Schmerzerkrankungen und schmerzhaften rheumatologischen Erkrankungen zu analysieren. Datenbanktreffer einer Literaturrecherche in Medline (Pubmed) wurden als Abstracts gesichtet und potentiell relevante Studien danach im Volltext beurteilt. Die methodologische Studienqualität wurde mit der Oxford Quality Scale (OQS) bewertet. Verfügbare arbeitsbezogene und schmerzbezogene Endpunkte wurden in Meta-Analysen mit Hilfe von einem „fixed effect model“ oder einem „random effects model“ zusammengefasst. Lineare Regressionen zwischen arbeitsbezogenen Endpunkten und schmerzbezogenen Endpunkten wurden durchgeführt. Insgesamt 31 Publikationen mit einer Gesamtzahl von 11434 Patienten berichten über arbeitsbezogene Studienendpunkte; dies waren nur ungefähr 0,23% aller relevanten Publikationen. Eine Meta-Analyse aller arbeitsbezogenen Endpunkte, ohne Unterteilung nach vorgenommener Behandlung und der spezifischen vorliegenden Erkrankung, konnte einen allgemeinen Behandlungserfolg von 0,35, ausgedrückt als standardisierte Mittelwertsdifferenz (SMD), mit einem 95%-Konfidenzintervall (95%-KI) von 0,21 bis 0,50 beschreiben. Eine umfassende Meta-Analyse der Schmerzendpunkte derselben Studien ergab eine allgemeine Verbesserung bezüglich schmerzbezogener Endpunkte von 0,40, ausgedrückt als SMD (95%-KI: 0,25; 0,55). Weitere Meta-Analysen zeigten statistisch signifikante Verbesserungen in den Behandlungsgruppen für die folgenden Parameter: Beeinträchtigungen bei der Arbeit (0,62 Punkte auf einer 0- bis 10-Punkte-Skala; 95%-KI: 0,45; 0,79), Arbeitsproduktivität (SMD 0,53; 95%-KI: 0,18; 0,88), 30%ige Schmerzverbesserung relativ zu Studienbeginn (ausgedrückt als Verbesserung des relativen Risikos (RR) von 33%; 95%-KI: 15%; 53%) und 50%ige Schmerzverbesserung relativ zu Studienbeginn (RR 46%; 95%-KI: 22%; 74%), 20%iges (RR 184%; 95%-KI: 86%; 334%), 50%iges (RR 237%; 95%-KI: 84%; 715%) und 70%iges (RR 232%; 95%-KI: 65%; 571%) Ansprechen der Patienten bezogen auf die Kriterien des „American College of Rheumatology“ (ACR). Ergebnisse Arbeitsfehlzeiten und Beschäftigungsverhältnisse betreffend waren heterogen und nicht aussagekräftig. Lineare Regressionensanalysen von sowohl kontinuierlichen arbeitsbezogenen mit kontinuierlichen schmerzbezogenen Endpunkten, als auch von kontinuierlichen arbeitsbezogenen Endpunkten mit kategorischen schmerzbezogenen Ansprechraten, belegten einen statistisch signifikanten Zusammenhang. Abschließend kann berichtet werden, dass arbeitsbezogene Endpunkte nur sehr selten in placebokontrollierten Studien zu chronischen Schmerzerkrankungen untersucht wurden, und dass, wenn sie berichtet wurden, die Endpunkte und Berichterstattung heterogen waren. Es konnten wiederholt statistisch signifikante Behandlungseffekte für verschiedene arbeitsbezogene Endpunkte nachgewiesen werden. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass eine starke lineare Relation zwischen arbeitsbezogenen Endpunkten und schmerzbezogenen Endpunkten vorliegt.

Trotz aller Fortschritte bei der Etablierung spezifischer Autoantikörperassays ist das Screening auf antinukleäre Antikörper (ANA) mittels indirekter Immunfluoreszenz an HEp-2-Zellen für eine qualitätsgerechte Labordiagnostik von ANA-assoziierten rheumatischen Erkrankungen (AARE) weiterhin unabdingbar. Mit den Erkenntnissen zur Relevanz von DFS-Mustern und DFS70-Antikörpern eröffnen sich neue Möglichkeiten zur Optimierung der serologischen Stufendiagnostik bei Verdacht auf AARE. Das dicht-feingranuläre („dense fine speckled“, DFS) ANA-Muster ist relativ gut von den klassischen, mit dsDNAAntikörpern assoziierten „homogenen“ ANA-Mustern differenzierbar. Die wichtigste bei diesem Muster nachweisbare ANA-Spezifität ist der DFS70-Antikörper (Synonym: LEDGFAntikörper). Dieser Antikörper ist auch die häufigste bei ANA-positiven gesunden Personen nachweisbare ANA-Spezifität. Die Prävalenz von DFS70-Antikörpern in AARE-Patienten ist signifikant niedriger im Vergleich zur Prävalenz bei ANA gesunden Personen. Es besteht eine negative Assoziation der DFS70-Antikörper mit AARE, insbesondere wenn der Antikörper nicht in Begleitung von klinisch relevanten Autoantikörpern vorliegt. Isolierte DFS70-Antikörper findet man in weniger als 1% der AARE, aber in 5%–11% bei gesunden Personen. Beim Vorliegen eines isolierten DFS70-Antikörpers verringert sich die post-Test-Wahrscheinlichkeit für eine AARE deutlich. DFS70-Antikörper sind daher wertvolle neue Biomarker zur besseren Interpretation positiver ANA bei Negativität für AARE-assoziierte Autoantikörper und sollten in modifizierte Testalgorithmen zur Vermeidung unnötiger Überweisungen und Folgeuntersuchung von ANA positiven Personen integriert werden.

Ziel: Gewinnung neuer Erkenntnisse auf dem Gebiet der Glucocorticoidforschung. Die Arbeit gliedert sich in zwei Teile: 1. Klinische Studie zu Wirkungen und Nebenwirkungen einer niedrig bis mittelhoch dosierten Methylprednisolon(MP)-Therapie bei Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen. 2. Durchflusszytometrische Untersuchungen mit humanen PBMC mit dem Ziel, membranständige Glucocorticoidrezeptoren (mGCR) nachzuweisen. Methodik: 1. In einer klinischen Studie wurden zwei Patientengruppen mit jeweils 20 Patienten miteinander verglichen. Alle Patienten hatten entzündlich-rheumatische Erkrankungen und bekamen eine MP-Therapie über mindestens ein Jahr. Die Dosierungen in der ersten Gruppen entsprachen einer low-dose GC-Therapie, die Patienten in der zweiten Gruppe bekamen eine medium-dose GC-Therapie. Erwünschte, unerwünschte Wirkungen sowie die Lebensqualität der Patienten wurden erhoben. 2. Humane PBMC wurden durchflusszytometrisch untersucht. Es wurden konventionelle Färbemethoden sowie eine hoch-sensitive Liposomenfärbung zur Detektion spezifischer membranständiger Antigene angewandt. Ergebnisse: 1. In den meisten Fällen waren die relativ niedrigen Dosierungen von MP geeignet, die Krankheitsaktivität der entzündlich-rheumatischen Erkrankung wirksam zu kontrollieren. Einzelne Exazerbationen waren allerdings zu verzeichnen. Bei den meisten unerwünschten Wirkungen zeigten sich keine Unterschiede zwischen den Dosisgruppen. Osteoporosetypische Rückenschmerzen traten signifikant höher in der oberen Dosisgruppe auf (p=0,04), bei dem erhöhten Augeninnendruck zeigte sich eine Tendenz (p=0,1). Häufige Nebenwirkungen auch bei niedrigen Dosierungen waren: Unterblutungen der Haut und Pergamenthaut (76,2 % bzw. 73,8 % aller Patienten) bzw. eine Cushing-Symptomatik (61,9 % aller Patienten). 2. Mit der Liposomen-Färbetechnik ließen sich erstmals mGCR auf humanen PBMC systematisch nachweisen. Bis zu 5 % der B-Lymphozyten und bis zu 7 % der Monozyten exprimierten mGCR bei Gesunden. Stimulationen des Immunsystems durch Impfungen oder eine aktive rheumatoide Arthritis führten zu einer deutlichen Erhöhung des Anteils mGCR-positiver Monozyten auf über 20 %. Schlussfolgerungen: 1. Niedrig bis mittelhoch dosierte Therapien mit MP können effektiv die Aktivität von entzündlich-rheumatischen Erkrankungen kontrollieren. Die unerwünschten Effekte sind vermutlich dosisabhängig, für die meisten ist jedoch nicht relevant, ob mit einer low-dose oder einer medium-dose Therapie behandelt wird. 2. mGCR werden auf humanen PBMC unter physiologischen Bedingungen exprimiert. Unter bestimmten immunologischen Bedingungen werden sie hochreguliert. Herkunft und Funktion der Rezeptoren müssen noch genauer geklärt werden. / Purpose: Gaining new knowledge in glucocorticoid research. The dissertation consists of two parts: 1. Clinical study on effects and side-effects of a low-dose / medium-dose therapy with methylprednisolone (MP) in patients with inflammatory rheumatic diseases. 2. Flowcytometric investigation of human PBMC in order to detect membrane-bound glucocorticoid-receptors (mGCR). Methods: 1. In a clinical study two groups of patients - 20 patients each - were compared. All patients had inflammatory rheumatic diseases and recieved MP-therapy for at least one year. The first group recieved a low-dose GC-therapy, the second group a medium-dose GC-therapy. 2. Human PBMC were examined. We used conventional and high-sensitive liposome staining technique for the detection of specific membrane-bound antigens. Results: 1. In most cases rather low dosages of MP were able to control the disease activitiy of inflammatory rheumatic diseaeses. However, we observed disease exacerbation in some cases. Most side-effects showed the same characteristics in both groups. There was a significant higher appearance of typical osteoporotic back pain in the higher dosage group (p=0,04) and a tendency to higher intraophtalmic pressure in this group (p=0,1). Common side effects with even low dosages were: skin hematoma and thin skin (76,2 % and 73,8 % respective) and a Cushing-Syndrome (61,9 % of all patients). 2. With the liposome staining technique we showed for the first time systematically mGCR on human PBMC. Up to 5 % of B-lymphocytes and 7 % of monocytes presented mGCR in healthy blood donors. Stimulation of the immunological system by vaccination or in case of an active rheumatoid arthritis led to a marked increase of mGCR-positive monocytes to more than 20 %. Conclusions: 1. Low-dose and medium-dose methylprednisolone therapy can effectivly control the activity of inflammatory rheumatic diseases. The side effects are probably dose-dependent. However, for most side effects it doesn''t matter if patients are treated with a low-dose or a medium-dose therapy. 2. mGCR are expressed on human PBMC under physiological conditions and are up-regulated under certain immunological conditions. The function of these receptors has to be examined more profoundly.