L’être humain est organisé selon une horloge interne d’une période d’environ 24 heures. La pharmacocinétique de certaines classes de médicaments est donc influencée par le rythme circadien. En effet, l’aire sous la courbe de la concentration en médicament en fonction du temps, la concentration maximale en médicament et le temps auquel on obtient la concentration maximale peuvent varier en fonction de l’heure à laquelle a été consommé le médicament. Le but de ce travail est de modéliser la variation de la concentration maximale de ces médicaments selon le moment de la journée auquel ils sont pris. On étudie d’abord un modèle présenté par Godfrey permettant de trouver la concen- tration en médicament en fonction du temps et tenant compte des variations circadiennes. Ce modèle ne permet pas d’illustrer les variations dans la concentration maximale selon le moment de la journée auquel le médicament est pris. Un nouveau modèle à deux com- partiments sera donc développé pour les trois modes d’absorption (orale, intraveineuse, intraveineuse bolus). Les systèmes d’équations différentielles résultants seront étudiés. L’effet de la variation des paramètres de phase sur la concentration maximale sera aussi étudié. La preuve de l’existence des solutions, de leur unicité et de leur positivité sera faite en annexe. / Humans are organised according to an internal clock with a period of approximatively 24 hours. The pharmacokinetic of several classes of drugs are then influenced by circadian rhythms. Indeed, the area under the curve (of the drug concentration as a function of time), the maximal concentration and the time to maximal concentration can change according to the time at which the drug is taken. The objective of this present work is to find a model to represent the variations in the maximal drug concentration according to the absorption’s time. We first study a model presented by Godfrey. It allows to find the drug concentration as a function of time while taking into account circadian rhythms. Unfortunately, this model could not represent the variations in the maximal concentration according to the time at which the drug is taken. We developed a new two-compartmental model for the three ways of absorption (oral, intravenous and intravenous bolus). The resulting systems of ordinary differential equations will be studied. The effect of the phase parameters on the maximal concen- tration will also be studied. Finally, the proof of well-poseness of the model will be developed in the Annex.

Actuellement, le diagnostic différentiel du trouble bipolaire (TB) et du trouble de personnalité limite (TPL) à l’adolescence s’avère difficile et complique le choix thérapeutique. Portant sur le TB et le TPL, ce mémoire fait le point sur la littérature scientifique adulte et adolescente, vérifie la faisabilité et présente les résultats d’une étude exploratoire portant sur les variables cliniques (instabilité émotionnelle, hostilité, impulsivité, tempraément) et le rythme veille-sommeil à l’adolescence. L’étude exploratoire comprend sept adolescents TB et huit TPL (12-17 ans), évalués par questionnaires autoadministrés pour les variables cliniques, et par actigraphie et agenda de sommeil pour le rythme veille-sommeil. Aucune différence significative n’existe entre les deux troubles pour les variables cliniques. En moyenne, les adolescents TB ont porté l'actigraphie pendant 9,9 jours et ont rempli un agenda de sommeil pendant 5,7 jours; chez les TPL, les chiffres sont respectivement 9,8 et 8,9 jours. Comparés aux TPL, les TB ont un plus grand intervalle d’éveil (p=0,035), ont un plus grand intervalle de sommeil (p>0,05), et ont une plus grand variabilité intrajournalière (p=0,04). Les données subjectives (agenda de sommeil) semblent refléter les données objectives (actigraphie) : aucune différence statistique n’est observée entre les deux mesures pour le délai d’endormissement, la durée du dernier réveil et le temps total de sommeil. La recension de la littérature montre un manque de données chez l’adolescent quant aux deux troubles. La faisabilité de l’étude est démontrée par la présence de résultats analysables. Ceci encourage la poursuite des recherches sur ces variables, afin de distinguer les deux psychopathologies à l’adolescence. / Presently, differential diagnosis between bipolar disorder (BD) and borderline personality disorder (BPD) in adolescents remains difficult and affects therapeutic choices. This master’s thesis reviews current scientific literature, both in adults and adolescents. It examines feasibility and presents results of a study on clinical dimensions and endophenotypes in adolescent BD and BPD. Seven BD and eight BPD adolescents (12-17 years old) were evaluated by self-reported questionnaires for clinical variables (affective instability, impulsivity, hostility and temperament) and by actigraphy and sleep diary for sleep-wake circadian rhythm. No significant difference was found between BD and BPD for the clinical variables. BD adolescents wore actigraphic device for 9.9 days and completed the sleep diary for 5.7 days on average; for BPD subjects, the numbers were respectively 9.8 days and 8.9 days. Compared to BPD, BD patients had longer active interval (p=0.035), tended to sleep longer, and had more intradaily variability (p=0.04). Subjective data (sleep diary) and objective data (actigraphy) did not significantly differ on sleep onset latency, last awakening duration and total sleep time, which suggested that BD and BPD adolescents had a good estimate of their sleep patterns. Literature review showed a dearth of research done on adolescent BD and BPD. Feasibility of this study was verified, since data was successfully collected. Research on these variables should continue, so differential diagnosis can be done in adolescent BD and BPD.

Cette thèse examine le rythme veille-sommeil et son association avec l’instabilité émotionnelle, l’agressivité et l’impulsivité dans le trouble de personnalité limite (TPL) à l’adolescence. Dans un premier temps, la revue de la littérature sur les perturbations objectives du sommeil dans le TPL a mis en lumière plusieurs difficultés similaires, évaluées par polysomnographie, à celles observées dans la dépression adulte. De 1980 à 2010, aucune recherche n’a examiné le rythme veille-sommeil, aucune n’a étudié les adolescents TPL et plusieurs n’ont pas contrôlé l’état dépressif comme facteur de confusion. De ce constat, il s’avérait pertinent de mener une étude sur le rythme veille-sommeil dans le TPL à l’adolescence en l’absence de dépression co-occurrente. L’adolescence comportant plusieurs caractéristiques physiologiques, psychologiques et sociales, tenir compte des aspects développementaux était essentiel. Dans un second temps, un protocole de recherche fût mis en place à la Clinique des troubles de l’humeur et le recrutement a été réalisé auprès d’adolescents souffrant d’un TPL et sans état dépressif actuel. Ils devaient porter pendant plus de neuf jours (période comprenant deux fins de semaine) un actigraphe, appareil non invasif évaluant l’alternance veille-sommeil dans l’environnement naturel. L’abandon précoce au traitement étant prévalent chez les patients TPL, la fiabilité de l’étude a été examinée afin de déterminer les raisons favorisant et celles nuisant au recrutement et à la collecte des données. La réflexion sur les aspects méthodologiques de l’étude actigraphique a permis d’expliquer les limites de ce type de protocole. Dans un troisième temps, le rythme veille-sommeil des adolescents TPL (n=18) a été caractérisé et comparé à celui des jeunes ayant un trouble bipolaire (n=6), trouble psychiatrique partageant plusieurs manifestations communes avec le TPL, et à celui des adolescents sans trouble de santé mentale (n=20). Les résultats suggèrent que l’adolescent TPL passe plus de temps en éveil durant la période de repos que les jeunes appartenant aux deux autres groupes. De plus, les adolescents TPL présentent une plus grande variabilité inter journalière des heures de lever et du temps total de sommeil que les autres adolescents. Ils se réveillent une heure de plus, et dorment donc une heure supplémentaire, que les adolescents sans trouble mental lors des journées sans routine. Dans un quatrième temps, les analyses corrélationnelles entre les données actigraphiques et les scores aux questionnaires auto-rapportés évaluant l’instabilité émotionnelle, l’agressivité et l’impulsivité suggèrent que plus l’adolescent TPL passe du temps éveillé alors qu’il est au lit, plus il déclare présenter des comportements agressifs, surtout physiques, durant le jour. En résumé, cette thèse contribue à la littérature scientifique en explorant pour la première fois le rythme veille-sommeil et son lien avec les manifestations symptomatiques dans le TPL à l’adolescence. Les résultats suggèrent fortement l’importance d’évaluer et de traiter les problèmes du rythme veille-sommeil que présentent ces jeunes lors de la prise en charge. / This dissertation examines sleep-wake patterns and their associations with emotional instability, aggressiveness, and impulsivity in adolescents with Borderline Personality Disorder (BPD). First, a literature review showed in BPD adults similar objective sleep disturbances, as assessed with polysomnography, to those observed in adult depression. Between 1980 and 2010, no study has examined sleep-wake patterns, none has recruited BPD adolescents, and many did not control depression as a confounding factor. Considering these limitations, it became relevant to conduct a study on sleep-wake patterns in euthymic adolescents with BPD. Having a developmental perspective in mind is crucial since adolescence presents many physiological, psychological and social characteristics. Second, a research protocol was set up at the Mood Disorders Clinic. Adolescents with BPD and without current depression were recruited. They wore for nine days or more (period covering two weekends) an actigraph, a non-invasive device assessing ecologically sleep-wake patterns. Because treatment dropout is highly prevalent in BPD adolescents, study feasibility was examined to determine the reasons promoting and those interfering with recruitment and data collection. Reflections on methodological aspects of this study allowed explaining the limits of this type of research protocol. Third, sleep-wake patterns in BPD adolescents (n=18) was characterised. They were compared to youth with Bipolar Disorder (n=6), a mental disorder sharing many common manifestations with BPD, and to adolescents without mental disorder (n=20). Results suggest that BPD adolescents spend more time awake during the rest interval than teenagers from the two other groups. Furthermore, BPD adolescents present higher interdaily variability for rising time and total sleep time than the other adolescents. They wake up an hour later, therefore sleeping one more hour, than adolescents without mental disorder on schedule-free days. Fourth, correlation analyses between actigraphy data and self-report questionnaire scores assessing emotional instability, aggressiveness, and impulsivity suggest that time spent awake during time in bed is associated with more daily physical aggressiveness in BPD adolescents. To summarise, this dissertation adds to the current scientific literature by exploring for the first time sleep-wake patterns and its associations with symptomatic manifestations of BPD in adolescents. From these results, it is highly recommended to assess and treat their sleep-wake disturbances during their therapeutic care.

Actuellement, le diagnostic différentiel du trouble bipolaire (TB) et du trouble de personnalité limite (TPL) à l’adolescence s’avère difficile et complique le choix thérapeutique. Portant sur le TB et le TPL, ce mémoire fait le point sur la littérature scientifique adulte et adolescente, vérifie la faisabilité et présente les résultats d’une étude exploratoire portant sur les variables cliniques (instabilité émotionnelle, hostilité, impulsivité, tempraément) et le rythme veille-sommeil à l’adolescence. L’étude exploratoire comprend sept adolescents TB et huit TPL (12-17 ans), évalués par questionnaires autoadministrés pour les variables cliniques, et par actigraphie et agenda de sommeil pour le rythme veille-sommeil. Aucune différence significative n’existe entre les deux troubles pour les variables cliniques. En moyenne, les adolescents TB ont porté l'actigraphie pendant 9,9 jours et ont rempli un agenda de sommeil pendant 5,7 jours; chez les TPL, les chiffres sont respectivement 9,8 et 8,9 jours. Comparés aux TPL, les TB ont un plus grand intervalle d’éveil (p=0,035), ont un plus grand intervalle de sommeil (p>0,05), et ont une plus grand variabilité intrajournalière (p=0,04). Les données subjectives (agenda de sommeil) semblent refléter les données objectives (actigraphie) : aucune différence statistique n’est observée entre les deux mesures pour le délai d’endormissement, la durée du dernier réveil et le temps total de sommeil. La recension de la littérature montre un manque de données chez l’adolescent quant aux deux troubles. La faisabilité de l’étude est démontrée par la présence de résultats analysables. Ceci encourage la poursuite des recherches sur ces variables, afin de distinguer les deux psychopathologies à l’adolescence. / Presently, differential diagnosis between bipolar disorder (BD) and borderline personality disorder (BPD) in adolescents remains difficult and affects therapeutic choices. This master’s thesis reviews current scientific literature, both in adults and adolescents. It examines feasibility and presents results of a study on clinical dimensions and endophenotypes in adolescent BD and BPD. Seven BD and eight BPD adolescents (12-17 years old) were evaluated by self-reported questionnaires for clinical variables (affective instability, impulsivity, hostility and temperament) and by actigraphy and sleep diary for sleep-wake circadian rhythm. No significant difference was found between BD and BPD for the clinical variables. BD adolescents wore actigraphic device for 9.9 days and completed the sleep diary for 5.7 days on average; for BPD subjects, the numbers were respectively 9.8 days and 8.9 days. Compared to BPD, BD patients had longer active interval (p=0.035), tended to sleep longer, and had more intradaily variability (p=0.04). Subjective data (sleep diary) and objective data (actigraphy) did not significantly differ on sleep onset latency, last awakening duration and total sleep time, which suggested that BD and BPD adolescents had a good estimate of their sleep patterns. Literature review showed a dearth of research done on adolescent BD and BPD. Feasibility of this study was verified, since data was successfully collected. Research on these variables should continue, so differential diagnosis can be done in adolescent BD and BPD.

Cette thèse examine le rythme veille-sommeil et son association avec l’instabilité émotionnelle, l’agressivité et l’impulsivité dans le trouble de personnalité limite (TPL) à l’adolescence. Dans un premier temps, la revue de la littérature sur les perturbations objectives du sommeil dans le TPL a mis en lumière plusieurs difficultés similaires, évaluées par polysomnographie, à celles observées dans la dépression adulte. De 1980 à 2010, aucune recherche n’a examiné le rythme veille-sommeil, aucune n’a étudié les adolescents TPL et plusieurs n’ont pas contrôlé l’état dépressif comme facteur de confusion. De ce constat, il s’avérait pertinent de mener une étude sur le rythme veille-sommeil dans le TPL à l’adolescence en l’absence de dépression co-occurrente. L’adolescence comportant plusieurs caractéristiques physiologiques, psychologiques et sociales, tenir compte des aspects développementaux était essentiel. Dans un second temps, un protocole de recherche fût mis en place à la Clinique des troubles de l’humeur et le recrutement a été réalisé auprès d’adolescents souffrant d’un TPL et sans état dépressif actuel. Ils devaient porter pendant plus de neuf jours (période comprenant deux fins de semaine) un actigraphe, appareil non invasif évaluant l’alternance veille-sommeil dans l’environnement naturel. L’abandon précoce au traitement étant prévalent chez les patients TPL, la fiabilité de l’étude a été examinée afin de déterminer les raisons favorisant et celles nuisant au recrutement et à la collecte des données. La réflexion sur les aspects méthodologiques de l’étude actigraphique a permis d’expliquer les limites de ce type de protocole. Dans un troisième temps, le rythme veille-sommeil des adolescents TPL (n=18) a été caractérisé et comparé à celui des jeunes ayant un trouble bipolaire (n=6), trouble psychiatrique partageant plusieurs manifestations communes avec le TPL, et à celui des adolescents sans trouble de santé mentale (n=20). Les résultats suggèrent que l’adolescent TPL passe plus de temps en éveil durant la période de repos que les jeunes appartenant aux deux autres groupes. De plus, les adolescents TPL présentent une plus grande variabilité inter journalière des heures de lever et du temps total de sommeil que les autres adolescents. Ils se réveillent une heure de plus, et dorment donc une heure supplémentaire, que les adolescents sans trouble mental lors des journées sans routine. Dans un quatrième temps, les analyses corrélationnelles entre les données actigraphiques et les scores aux questionnaires auto-rapportés évaluant l’instabilité émotionnelle, l’agressivité et l’impulsivité suggèrent que plus l’adolescent TPL passe du temps éveillé alors qu’il est au lit, plus il déclare présenter des comportements agressifs, surtout physiques, durant le jour. En résumé, cette thèse contribue à la littérature scientifique en explorant pour la première fois le rythme veille-sommeil et son lien avec les manifestations symptomatiques dans le TPL à l’adolescence. Les résultats suggèrent fortement l’importance d’évaluer et de traiter les problèmes du rythme veille-sommeil que présentent ces jeunes lors de la prise en charge. / This dissertation examines sleep-wake patterns and their associations with emotional instability, aggressiveness, and impulsivity in adolescents with Borderline Personality Disorder (BPD). First, a literature review showed in BPD adults similar objective sleep disturbances, as assessed with polysomnography, to those observed in adult depression. Between 1980 and 2010, no study has examined sleep-wake patterns, none has recruited BPD adolescents, and many did not control depression as a confounding factor. Considering these limitations, it became relevant to conduct a study on sleep-wake patterns in euthymic adolescents with BPD. Having a developmental perspective in mind is crucial since adolescence presents many physiological, psychological and social characteristics. Second, a research protocol was set up at the Mood Disorders Clinic. Adolescents with BPD and without current depression were recruited. They wore for nine days or more (period covering two weekends) an actigraph, a non-invasive device assessing ecologically sleep-wake patterns. Because treatment dropout is highly prevalent in BPD adolescents, study feasibility was examined to determine the reasons promoting and those interfering with recruitment and data collection. Reflections on methodological aspects of this study allowed explaining the limits of this type of research protocol. Third, sleep-wake patterns in BPD adolescents (n=18) was characterised. They were compared to youth with Bipolar Disorder (n=6), a mental disorder sharing many common manifestations with BPD, and to adolescents without mental disorder (n=20). Results suggest that BPD adolescents spend more time awake during the rest interval than teenagers from the two other groups. Furthermore, BPD adolescents present higher interdaily variability for rising time and total sleep time than the other adolescents. They wake up an hour later, therefore sleeping one more hour, than adolescents without mental disorder on schedule-free days. Fourth, correlation analyses between actigraphy data and self-report questionnaire scores assessing emotional instability, aggressiveness, and impulsivity suggest that time spent awake during time in bed is associated with more daily physical aggressiveness in BPD adolescents. To summarise, this dissertation adds to the current scientific literature by exploring for the first time sleep-wake patterns and its associations with symptomatic manifestations of BPD in adolescents. From these results, it is highly recommended to assess and treat their sleep-wake disturbances during their therapeutic care.

Le RFRP est une neuropeptide impliqué dans la régulation de l’axe reproducteur, mais ses effets varient en fonction du sexe et des espèces. Le but de cette étude était de décrire en détails l’organisation du système RFRP et de caractériser son rôle dans le contrôle circadien et saisonnier de l’axe reproducteur de hamsters femelles. Les résultats montrent que le système RFRP est régulé par la photopériode et que son niveau d’expression est plus élevé chez les femelles que chez les mâles. Cela se traduit par des actions spécifiques sur l’axe gonadotrope femelle. En effet, L’activité des neurones à RFRP est diminuée au moment du pic pré-ovulatoire de LH et des injections centrales de RFRP-3 dans l’heure qui précède le pic de LH induisent une diminution de l’amplitude de la sécrétion de LH, démontrant une implication du RFRP dans la régulation circadienne du pic pré-ovulatoire de LH. Par ailleurs, des infusions chroniques de RFRP-3 chez des hamsters femelles sexuellement inactifs sont capables de réactiver le fonctionnement de l‘axe reproducteur, ce qui montre que le RFRP a un également un rôle régulateur essentiel dans le contrôle saisonnier de la reproduction. / RFRP neurons regulate the reproductive axis, however, their effects depend on species and sex. Here, we aimed at providing a neuroanatomical description of the RFRP system in the Syrian hamster and at investigating the role of RFRP in the daily and seasonal control of female reproduction. We show that besides being regulated by annual changes in photoperiod, the RFRP system is more strongly expressed in females than in males. In line with this, we unveil that RFRP has multiple roles in regulating female reproduction. RFRP neuronal activity is specifically reduced at the time of the pre-ovulatory LH surge and central RFRP-3 administration prior to the surge decreases LH peak levels, altogether pointing towards a daily down-regulation of the inhibitory RFRP signal necessary for proper generation of the LH surge. Moreover, chronic RFRP-3 infusion in sexually inactive females, with endogenous low RFRP expression, completely reactivates the reproductive axis. Taken together, we demonstrate that RFRP is a key component in the seasonal control of reproduction while at the same time specifically regulating cyclic events controlling reproductive activity in females.

Les Dinoflagellés sont des eucaryotes unicellulaires photosynthétiques qui participent à une production importante du phytoplancton et sont donc à la base de la chaîne alimentaire. Bien qu’ils soient des eucaryotes, leur organisation génétique présente plusieurs particularités qui leur sont singulières. Contrairement à tous les eucaryotes chez qui les chromosomes ne se condensent qu'au moment de la mitose, les chromosomes des dinoflagellés restent condensés pendant tout le cycle cellulaire. La mitose des dinoflagellés est distinguée de la mitose ordinaire des cellules eucaryotes. Le noyau de Lingulodinium polyedrum reste intact et son enveloppe nucléaire ne se brise pas pendant la mitose. Les microtubules devraient ainsi se coller à la membrane nucléaire du côté du cytoplasme pour tenter de s'accrocher aux chromosomes qui eux sont attachés à la surface interne de la membrane, le fuseau mitotique traverse donc le noyau par une ou plusieurs invaginations nucléaires ou canaux. Lingulodinium polyedrum est considéré un organisme modèle pour étudier les rythmes circadiens. Cette étude illustre les changements morphologiques des chromosomes durant les différents stades de la mitose, en utilisant le microscope électronique à transmission et microscope à fluorescence. Le transcriptôme de Lingulodinium polyedrum a été utilisé pour recenser les composants régulateurs conservés contrôlant l’entrée en phase S ou en phase M, telles que des cyclines ou des Cdks. Mots-clés : Lingulodinium polyedrum, dinoflagellé, cycle cellulaire, rythme circadien, mitose, phase S, phase M, cycline, CDK, transcriptome / Dinoflagellates are unicellular photosynthetic eukaryotes comprising a major part of the phytoplankton and thus, represent the foundation of the food chain. Although dinoflagellates are eukaryotes, their genetic organization has several features which are unique to them. Unlike all eukaryotes in which the chromosomes condense only at the moment of mitosis, dinoflagellates chromosomes stay condensed throughout the cell cycle. Furthermore, the mitosis of dinoflagellates is distinguished from the ordinary mitosis of eukaryotic cells. The nucleus of Lingulodinium polyedrum remains intact and its nuclear envelope does not break down during mitosis. Microtubules stick to the nuclear membrane on the side of the cytoplasm and link to the chromosomes that are attached to the inner surface of the membrane by transmembrane proteins. The mitotic spindle therefore passes through the nucleus by one or more nuclear invaginations or channels. Lingulodinium polyedrum is considered as model organism for studying circadian rhythms among which is featured the cell cycle. This study illustrates the morphological changes of chromosomes during the various stages of mitosis, by transmission electron microscope and a fluorescence microscope. The transcriptome of Lingulodinium polyedrum was used to identify conserved regulatory components controlling entry into S-phase or M phase, such as cyclins or Cdks.

Le sommeil est un comportement qui occupe un tiers de notre vie. L'horaire, la durée, et la qualité du sommeil sont contrôlés par deux processus principaux : la régulation homéostatique du sommeil et l’horloge qui synchronise les rythmes circadiens internes. EPHA4 est une molécule d'adhésion cellulaire qui régule la neurotransmission et qui est exprimée dans des régions cérébrales impliquées dans la régulation circadienne et du sommeil. De manière intéressante, le gène EphA4 contient des éléments régulateurs des facteurs de transcription circadiens et les souris Clock mutantes voient leur expression d’EphA4 modifiée. De plus, les souris EphA4 knockout (KO) ont des rythmes circadiens d’activité locomotrice anormaux, moins de sommeil paradoxal dans la période de lumière, et une distribution des oscillations cérébrales du sommeil modifiée sur un cycle de 24 heures. Par conséquent, et étant donné que EPHA4 est crucial pour le neurodéveloppement, il convient d’explorer si les phénotypes du sommeil/circadiens observés chez les souris EphA4 KO proviennent d'effets sur le développement ou des rôles d'EPHA4 dans la fonction neuronale adulte. Par ailleurs, les mécanismes de régulation transcriptionnelle d'EphA4 sont encore méconnus. Dans cette thèse, nous avons émis les hypothèses que i) l'expression du gène EphA4 ou de leurs ligands Éphrines (Efns) est régulée de manière circadienne ; et ii) que le modulateur de l’activité d’EPHA4 rhynchophylline (RHY) modifie le sommeil chez les souris adultes d'une manière qui ressemble au phénotype EphA4 KO. L'étude I montre que les facteurs de transcription de l’horloge (CLOCK/NPAS2 et BMAL1) activent la transcription via les éléments de réponse à l'ADN «boîtes E» trouvées dans les promoteurs putatifs d'EphA4, EfnB2 et EfnA3 in vitro. Cependant, les protéines EPHA4 et EFNB2 n’ont pas montré une oscillation circadienne dans le cortex préfrontal et les noyaux suprachiasmatiques (horloge principale) de souris. Dans le projet II, l'effet de RHY sur le sommeil a été étudié chez des souris mâles et femelles avec des enregistrements electroencéphalographiques. Nos données ont démontré que RHY prolonge le sommeil à onde lente, mais les effets sur le sommeil paradoxal dépendent de l’heure d’injection. RHY modifie aussi les oscillations cérébrales pendant l’éveil et le sommeil. Tous ces effets sont notablement plus marqués chez les femelles, ce qui souligne l’importance d’étudier les deux sexes lors des essais pharmacologiques. La transcriptomique spatiale cérébrale révèle que RHY modifie des transcrits liés à des réponses d’inflammation dans tout le cerveau, mais qu'elle affecte l'expression génique des neuropeptides associés à la régulation du sommeil et hypophysaires particulièrement dans l’hypothalamus. En outre, RHY affecte l'expression des gènes de la transcription/traduction de manière diffèrent selon l’heure d’injection. La première publication met en évidence que la régulation transcriptionnelle d’EphA4 et des Efns pourraient expliquer quelques-uns des phénotypes observés chez les souris KO. La deuxième publication démontre que RHY induit le sommeil chez la souris et souligne l’importance de caractériser des mécanismes inexplorés sous-jacents aux composés naturels. Décrire la régulation moléculaire du sommeil peut apporter des éclairages utiles pour la chronopharmacologie. / Sleep is a behavior which occupies a third of our lifetime. The schedule, the duration and the quality of sleep are controlled by two main processes: the homeostatic sleep regulation and the clock that synchronizes the internal circadian rhythm. EPHA4 is a cell adhesion molecule regulating neurotransmission and is expressed in brain centers regulating sleep and circadian rhythms. Interestingly, the EphA4 gene contains regulatory elements for circadian transcription factors, and Clock mutant mice have altered EphA4 expression. Moreover, EphA4 knockout mice (KO) have abnormal circadian rhythms of locomotor activity, less paradoxical sleep in the light period and altered sleep brain oscillations across the 24 hours. Given that EPHA4 is crucial for development, it should be investigated whether the sleep/circadian phenotypes observed in EphA4 KO originate from developmental effects or from roles of EPHA4 in adult neuronal function. Moreover, very little is known about the transcriptional regulation of EPHA4. Thus, the hypotheses of this thesis were that i) the gene expression of EphA4 or that of its ligands Ephrins (Efns) is regulated in a circadian manner; and ii) that the modulator of EPHA4 activity rhynchophylline (RHY) modifies sleep in adult mice in manners that resemble the EphA4 KO phenotype. Project I demonstrates that the clock transcription factors (CLOCK/NPAS2 et BMAL1) activate transcription via the DNA regulatory elements “E-boxes” found in the putative promoters of EphA4, EfnB2 and EfnA3 in vitro. Nevertheless, EPHA4 and EFNB2 proteins did not show a circadian oscillation in the mouse prefrontal cortex and suprachiasmatic nuclei (master clock). In project II, the effect of RHY on sleep was studied in male and female mice with electroencephalographic recordings. RHY extends slow wave sleep and effects on paradoxical sleep depended on the time-of-injection. RHY also modified the brain oscillations during wakefulness and sleep. Importantly, all these effects were larger in females, which highlights the need to consider both sexes in pharmacological studies. Brain spatial transcriptomics reveals that RHY modifies transcripts linked to inflammatory responses throughout the brain, while it affects transcripts linked to sleep regulation and pituitary responses particularly in the hypothalamus. Moreover, RHY affected the expression of genes for transcription/translation differently depending on the time of injection. The first publication underscores that the transcriptional regulation of EphA4 and Efns may underly some of the phenotypes observed in the KO mice. The second publication demonstrates that RHY induces sleep in mice, that it modifies brain activity associated to cognitive processes and highlights the importance of characterizing unexplored mechanisms of natural compounds. Describing the molecular regulation of sleep may provide useful insights for chronopharmacology.