Ce travail de thèse s'articule autour de trois parties distinctes abordant chacune un thème précis lié à l'épidémiologie. La première partie de ces travaux s'inscrit dans le cadre de la propagation de virus via l'utilisation de modèles épidémiques. Dans cette partie, sont analysées différentes méthodes d'estimations paramétriques et y sont étudiés la qualité de ces estimateurs. Une application à des virus informatiques est proposée. La deuxième partie de cette thèse propose une méthode d'estimation de la prévalence actuelle du virus de l'hépatite C en France par l'intermédiaire d'un modèle de rétro-calcul associé à un modèle de Markov modélisant l'histoire naturelle de la maladie. Cette méthode et les résultats qui en découlent sont comparés avec les résultats obtenus via l'approche de référence en France. Enfin, la dernière partie s'intéresse à l'étude de l'impact des nouvelles thérapeutiques anti-hépatite C susceptible d'éradiquer le virus à moyen terme. En assimilant la population d'intérêt à un groupement de graphes aléatoires, la propagation du virus est modélisée à partir d'un modèle de métapopulation construit sur la base de données migratoires où les dynamiques de chaque sous-population sont régies par un ensemble d'équations différentielles déterministes. Ce travail doctoral a été réalisé dans le cadre d'une convention CIFRE avec les laboratoires Bristol-Myers Squibb. / The works undertaken in this doctoral thesis are conducted in three parts, each one dealing with a specific epidemiology-related domain. The first part of this work deals with the propagation of viruses by using well-known epidemic models. It is mainly focused on the analyze of different estimation methods and on their performance. An application on computer virus is proposed. The second part of this thesis gives an estimation method of the hepatitis C virus prevalence in France based on a back-calculation model in association with a Markov model of the disease's natural history. This method and its results are compared with those generated by the reference approach in France. The last part is focused on the study of the recent anti-hepatitis C therapeutics impact on the population since is has been stated that those could eradicate the virus at middle term. In that optic, based on published migration data and assuming that the population of interest is organized into a set of specific contact networks, a metapopulation is computed in which the dynamics of each sub-population is governed by a set of deterministic differential equations. This doctoral research has been conducted through a CIFRE industrial research agreement with the Bristol-Myers Squibb pharmaceutical company.

La modélisation mathématique est largement utilisée pour effectuer des recherches sur la modélisation des maladies infectieuses. Combler le fossé entre les modèles conceptuels et leurs simulations est l'un des problèmes de la modélisation. Les langages métiers sont souvent utilisés pour addresser ces problèmes en séparant deux aspects de la modélisation : la spécification (modèles conceptuels) et la simulation (modèles informatiques). Dans cette perspective, nous développons un langage métier, appelé KENDRICK, dédié à la modélisation épidémiologique, couplé avec une plate-forme de simulation. Un autre problème de la modélisation en épidémiologie est le mélange des aspects de domaine qui doivent être séparés. Afin de faciliter l'écriture et l'évolution des modèles, il est crucial de pouvoir définir une préoccupation avec aussi peu de dépendances avec d'autres que possible et de pouvoir les combiner aussi librement que possible. Nous abordons ces défis en proposant un méta-modèle mathématique commun qui peut représenter les modèles ainsi que les préoccupations. Nous définissons ensuite les opérateurs qui permettent de combiner des préoccupations ainsi que de les appliquer dans un modèle. Le langage KENDRICK simplifie donc la programmation des simulations épidémiologiques en décomposant un modèle monolithique hautement-couplé en préoccupations modulaires. Cela rend alors plus facile la construction des modèles complexes de l'épidémiologie où plusieurs préoccupations sont considérées en même temps. / Mathematical and computational models have become widely used and demanded tools for examining mechanisms of transmission, exploring characteristics of epidemics, predicting future courses of an outbreak and evaluating strategies to find a best control-program. One of the problems of modelling is bridging the gap between conceptual models (i.e compartmental models of epidemiology) and their computer simulation (through deterministic, stochastic or agent-based implementation). Domain Specific Languages (DSLs) are often used to address such difficulties by separating two concerns of modelling, specification (conceptual model) and implementation (computational model). In this perspective, we develop a DSL called KENDRICK targeted to the epidemiological modelling and coupled with a simulation platform that allows the study of such models. The other important issue needs to be addressed in the context of epidemiological modelling is the heterogeneities introduced by separate concerns. In order to facilitate the specification of models and their evolution, it is crucial to be able to define concerns with as few dependencies with each other as possible and to combine them as freely as possible. We address such challenges by proposing a common mathematical meta-model that supports both concerns and models and enabling their compositions by some operators. We then implement our proposal language KENDRICK based on this meta-model. The language simplifies the construction of complex epidemiological models by decomposing them into modular concerns, by which common concerns can be reused across models and can be easily changed.

Les travaux présentés concernent trois thématiques autonomes :<br /><br />(1) Modèles biologiques et statistique : modèles compartimentaux, pharmacocinétique et pharmacodynamie de population, estimateurs pour problèmes inverses stochastiques, modèles non-linéaires à effets mixtes, modèles de mélanges, algorithmes de type EM et ICF, modèles graphiques de covariance, modélisation en cancérologie, processus ponctuels, particules, files d'attentes, renormalisation de processus markoviens inhomogènes et formules de Feynman-Kac<br /><br />(2) Inégalités fonctionnelles : inégalités de type Sobolev, concentration de la mesure, isopérimétrie rôle de la convexité dans les inégalités entropiques, tensorisation, noyau de la chaleur, groupe d'Heisenberg et dynamiques hypoelliptiques, files d'attentes, mélanges de lois<br /> <br />(3) Matrices aléatoires : spectre des matrices markoviennes aléatoires, graphes à poids aléatoires, théorèmes de type Wigner, Marchenko-Pastur, et Girko-Bai, convergence des valeurs propres extrémales, déformations de rang un.<br /><br />Le concept le plus récurrent ici est celui de dynamique markovienne. Dans la première partie, ce sont les modèles à compartiments de la pharmacologie qui sont liés à de telles dynamiques. La seconde partie traite d'inégalités fonctionnelles associées à la vitesse et à la géométrie de dynamiques markoviennes. Enfin, la troisième partie traite de dynamiques markoviennes aléatoires. Ces trois parties ne se réduisent pas à l'étude de facettes de problèmes markoviens. Leur contenu balaye un spectre à la fois théorique et appliqué, et met en oeuvre des techniques et des concepts variés issus de l'analyse, des probabilités, et de la statistique.

L’être humain est organisé selon une horloge interne d’une période d’environ 24 heures. La pharmacocinétique de certaines classes de médicaments est donc influencée par le rythme circadien. En effet, l’aire sous la courbe de la concentration en médicament en fonction du temps, la concentration maximale en médicament et le temps auquel on obtient la concentration maximale peuvent varier en fonction de l’heure à laquelle a été consommé le médicament. Le but de ce travail est de modéliser la variation de la concentration maximale de ces médicaments selon le moment de la journée auquel ils sont pris. On étudie d’abord un modèle présenté par Godfrey permettant de trouver la concen- tration en médicament en fonction du temps et tenant compte des variations circadiennes. Ce modèle ne permet pas d’illustrer les variations dans la concentration maximale selon le moment de la journée auquel le médicament est pris. Un nouveau modèle à deux com- partiments sera donc développé pour les trois modes d’absorption (orale, intraveineuse, intraveineuse bolus). Les systèmes d’équations différentielles résultants seront étudiés. L’effet de la variation des paramètres de phase sur la concentration maximale sera aussi étudié. La preuve de l’existence des solutions, de leur unicité et de leur positivité sera faite en annexe. / Humans are organised according to an internal clock with a period of approximatively 24 hours. The pharmacokinetic of several classes of drugs are then influenced by circadian rhythms. Indeed, the area under the curve (of the drug concentration as a function of time), the maximal concentration and the time to maximal concentration can change according to the time at which the drug is taken. The objective of this present work is to find a model to represent the variations in the maximal drug concentration according to the absorption’s time. We first study a model presented by Godfrey. It allows to find the drug concentration as a function of time while taking into account circadian rhythms. Unfortunately, this model could not represent the variations in the maximal concentration according to the time at which the drug is taken. We developed a new two-compartmental model for the three ways of absorption (oral, intravenous and intravenous bolus). The resulting systems of ordinary differential equations will be studied. The effect of the phase parameters on the maximal concen- tration will also be studied. Finally, the proof of well-poseness of the model will be developed in the Annex.

La dengue est une infection virale qui touche de 100 à 400 millions d'individus chaque année. Selon l'OMS, « la dengue sévère est l’une des principales maladies graves et causes de décès dans certains pays d’Asie et d’Amérique latine ». Il est justifiable de modéliser la propagation de cette maladie dans une population à l'aide de modèles mathématiques compartimentaux. Les travaux de Forshey et al. sur la fièvre dengue semblent indiquer la possibilité qu'une infection à la dengue ne donne pas une immunité à long terme contre les différents sérotypes du virus, et qu'une réinfection homotypique à la dengue serait commune. Nous étudions un modèle SIRS de la dengue qui prend en compte cette perte d'immunité via un système d'équations différentielles à délai. Nous caractérisons les états stationnaires et leur stabilité en termes des différents paramètres considérés, notamment les taux de reproduction de base associés à chacun des sérotypes de la dengue. Nous étudions les bifurcations du système en ses principaux paramètres, notamment les bifurcations de Hopf émergeant de la présence d'un délai dans le système d'équations différentielles. Des simulations numériques du modèle sont présentées afin de représenter les différents régimes du modèle à l'étude. / Dengue is a viral infection affecting from 100 to 400 million people each year. According to the WHO, "severe dengue is a leading cause of serious illness and death in some Asian and Latin American countries". This justifies the modelling of this illness's propagation in a population using mathematical compartmental models. Results of Forshey et al. on dengue fever seem to indicate the possibility that a dengue infection does not yield a long term immunity against the different dengue serotypes, and that an homotypical reinfection could be common. We study a SIRS model for the dengue virus that takes into account this loss of immunity via a system of delay differential equations. We characterize the stationary states and their stability in terms of the different parameters considered, in particular the basic reproduction ratios associated to each dengue serotype. We study the system's bifurcations in its main parameters, especially the Hopf bifurcations arising from the presence of a delay in the system of differential equations. Numerical simulations of the model are presented to represent the model's different regimes.

Dans la première partie de cette thèse, nous avons mis en place un métamodèle de transmission du paludisme basé sur la modélisation compartimentale susceptible-infecté-résistant (SIR) et prenant en compte les flux de mobilité humaine entre différents villages du Centre Sénégal. Les stratégies d’intervention géographiquement ciblées, s’étaient avérées efficaces pour réduire l’incidence du paludisme aussi bien dans les zones d’intervention qu’à l’extérieur de ces zones. Cependant, des actions combinées ciblant à la fois le vecteur et l’hôte, coordonnées à large échelle sont nécessaires dans les régions et pays visant l’élimination du paludisme à court/moyen terme.Dans la deuxième partie nous avons évalué différentes méthodes d’estimation de la mobilité humaine en l’absence de données individuelles. Ces méthodes incluaient la traçabilité spatio-temporelle des téléphones mobiles ainsi que les modèles mathématiques de gravité et de radiation. Le transport de l’agent pathogène dans l’espace géographique, par la mobilité d’un sujet infecté est un déterminant majeur de la vitesse de propagation d’une épidémie. Nous avons introduit le modèle d’impédance qui minimise l’erreur quadratique moyen sur les estimations de mobilité, en particulier dans les contextes où les ensembles de population sont caractérisés par leurs tailles hétérogènes.Nous avons enfin élargi le cadre des hypothèses sous-jacentes à la calibration des modèles de gravité de la mobilité humaine. L’hypothèse d’une distribution avec excès de zéros a fourni un meilleur ajustement et une meilleure prédictibilité, comparée aux hypothèses classiques n’assumant pas un excès de zéros : Poisson, Quasipoisson. / In the first part of this thesis, we have developed a malaria transmission metamodel based on the susceptible-infected-resistant compartmental modeling framework (SIR) and taking into consideration human mobility flows between different villages in the Center of Senegal. Geographically targeted intervention strategies had been shown to be effective in reducing the incidence of malaria both within and outside of intervention areas. However, combined interventions targeting both vector and host, coordinated on a large scale are needed in regions and countries aiming to achieve malaria elimination in the short/medium term.In the second part we have evaluated different methods of estimating human mobility in the absence of real data. These methods included spatio-temporal traceability of mobile phones, mathematical models of gravity and radiation. The transport of the pathogen through the geographical space via the mobility of an infected subject is a major determinant of the spread of an epidemic. We introduced the impedance model that minimized the mean square error on mobility estimates, especially in contexts where population sets are characterized by their heterogeneous sizes.Finally, we have expanded the framework of assumptions underlying the calibration of the gravity models of human mobility. The hypothesis of a zero inflated distribution provided a better fit and a better predictability, compared to the classical approach not assuming an excess of zeros: Poisson, Quasipoisson.