1) INTRODUCCIÓN Y OBJETIVOS Un 15% de hemorragias subaracnoideas (HSA) espontáneas son idiopáticas y su pronóstico es mejor a las de causa aneurismática, especialmente cuando el patrón es perimesencefálico (PM). Analizamos de forma retrospectiva la clínica, complicaciones agudas, evolución a largo plazo en 124 pacientes y realizamos revisión de sus arteriografías en busca de anomalías venosas. 2) PACIENTES Y MÉTODOS Se revisan 124 pacientes ingresados entre 1991-2004 divididos según el patrón de sangrado por TC: 60 con PM, 58 con patrón aneurismático (PA) y 6 con TC normal, con estudio arteriográfico completo negativo. El seguimiento medio es 7 años a través de contacto telefónico al 84.7% de la serie. Se revisa la fase venosa de las angiografías y se compara con un grupo control de 80 pacientes. 3) RESULTADOSTodos los pacientes con HSA PM se presentaron con grados I-II de la escala de Hunt y Hess excepto uno con grado IV, que resultó el único paciente con una complicación (hidrocefalia).Respecto a los 58 pacientes con HSA PA el 75% debutaron con buen estado clínico. Hubo 2 resangrados fatales, 7 casos con hidrocefalia que precisaron drenaje y 2 vasoespasmos clínicos sin secuelas. No hubo complicaciones a largo plazo. La revisión angiográfica mostró alteración del drenaje venoso profundo bilateral en un 27.6% de la HSA PM y en un 23% de la HSA PA respecto a un 5% del grupo control. 4) CONCLUSIONESDestacamos el buen pronóstico de las HSA idiopáticas, siendo excelente en la HSA PM. Apoyamos la hipótesis de la ruptura venosa como etiología del sangrado tras nuestra revisión angiográfica.

La reperfusión del miocardio sometido a isquemia transitoria, se acompaña de una extensión de la necrosis miocárdica denominada daño celular letal por reperfusión. Existe evidencia, en modelos de cardiomicitos aislados y en corazón aislado de rata perfundido con cristaloide, que la estimulación de la síntesis de GMPc a través de la guanilil-ciclasa soluble, estimulada por NO, o por la guanilil-ciclasa particulada, estimulada por péptidos natriuréticos, puede reducir el daño por reperfusión, reduciendo el desarrollo de hipercontractura. Este trabajo se dirigió a intentar evitar la depleción de GMPc en el miocardio reperfundido en un modelo de corazón porcino in situ, sometido a isquemia-reperfusión, mediante la estimulación de la síntesis de GMPc por 3 mecanismos: (1) 24 cerdos de granja, con peso entre 30-40 Kg, anestesiados con tiopental, se randomizaron para recibir de L-arginina (100 mg/Kg) endovenosa o placebo, durante 20 min, antes de una oclusión quirúrgica coronaria de 48 min, seguida de 2 h de reperfusión. El área de miocardio en riesgo (inyección de fluoresceína) fue similar en ambos grupos (13.3±1.1 vs 12.8±1.2% de la masa ventricular), mientras que el tamaño del infarto (reacción negativa al trifeniltetrazolium) fue significativamente inferior en los que recibieron L-arginina (48.1±7.2% vs 62.9±4.9% del área en riesgo). La actividad de mieloperoxidasa, fue similar en ambos grupos. El contenido miocárdico de GMPc en el miocardio reperfundido estaba reducido en el grupo control respecto al miocardio normóxico, pero la administración de L-arginina preisquemia, atenuaba esta depleción. (2) 22 cerdos de granja, anestesiados con tiopental se sometieron a oclusión coronaria (48min) seguida de 2 h de reperfusión. Se randomizaron para recibir una infusión endovenosa de urodilatina 10ng/Kg/min; 50ng/Kg/min, o placebo, desde los últimos 5 min de oclusión, durante 30 minutos. Tras 2 horas de reperfusión el tamaño del infarto fue inferior en los que recibieron URO 10ng/Kg/min respecto al grupo control (38.6±9.8% vs 65.6±3.5% del área en riesgo, p<0.05). En los que recibieron URO 50ng/Kg/min, la reducción del infarto fue menor y no significativa (45.5±9.8%). La infusión de URO 10ng/Kg/min normalizó el contenido de GMPc en el miocardio reperfundido, a los 5 min de reperfusión. (3) A 36 cerdos anestesiados con tiopental, se les administró 5-mononitrato de isosorbide (5-MNI) 3mg/Kg o placebo, por sonda nasogástrica, 45 minutos antes de una oclusión coronaria de 48 min, seguida de 2 h de reperfusión. En los 25 animales que completaron el protocolo, el tamaño del infarto fue significativamente inferior en los que recibieron 5-MNI (29.9±5.2% vs 50.4±6.4% del área en riesgo, p=0.03). En conclusión, 3 estrategias dirigidas a estimular la síntesis de GMPc en el miocardio porcino in situ sometido a isquemia-reperfusión, han sido efectivas para reducir el tamaño del infarto en comparación con placebo. / Myocardial reperfusion after transient ischemia is followed by an extension of myocardial necrosis called reperfusion injury. There is evidence, in isolated myocytes and isolated rat hearts, that stimulation of cGMP synthesis (by stimulation of soluble guanylyl cyclase (stimulated by NO) or particulate guanyly cyclase (stimulated by natriuretic peptides) can reduce hypercontracture development during early reperfusion, and thus reduce myocardial necrosis. Our hypothesis was that there is a depletion in myocardial cGMP content during early reperfusion. We wanted to stimulate cGMP synthesis in a porcine in situ heart model, submitted to ischemia-reperfusion in order to reduce infarct size. (1) 24 farm pigs (weight 30-40 Kg) were anesthetised with thiopental, the thorax was opened, and they were randomized to receive an intravenous infusion of L-arginine (100 mg/Kg) or placebo, during 20 min, before a coronary occlusion (48 min) followed by 2 h of reperfusion. The myocardial area at risk (fluorescein injection) was similar in both groups (13.3±1.1 vs 12.8±1.2% of the whole ventricular mass), while infarct size (negative reaction to trifenyltetrazolium) was significantly reduced in the animals that received the L-arginine infusion (48.1±7.2% vs 62.9±4.9% of the area at risk). Myeloperoxidase activity (as an indicator of PMN accumulation) was similar in both groups. Myocardial cGMP content in reperfused myocardium was reduced in control group respect to normoxic myocardium, but L-arginine administration abolished this reduction. (2) 22 farm pigs, anesthetised with thiopental were submitted to a coronary occlusion (48min) followed by 2 h of reperfusion. They were randomized to receive an intravenous infusion of urodilatin 10ng/Kg/min; 50ng/Kg/min, or placebo, starting 5 min before reperfusion, during 30 min. After 2 h of reperfusion, infarct size was significantly reduced in those that receive urodilatin 10 ng/Kg/min respect to control group (38.6±9.8% vs 65.6±3.5%, p<0.05). In those that received urodilatin 50ng/Kg/min, infarct size reduction was of less magnitude and did not reach significance (45.5±9.8%). Urodilatin 10ng/Kg/min infusion normalized myocardial cGMP content in reperfused myocardium at 5 min of reperfusion. (3) 36 farm pigs, anesthetised with thiopental, received an enteral administration of 5 isosorbide mononitrate (5-IMN) or placebo by a nasogastric probe, 45 min before performing a coronary occlusion (48min) followed by two hours of reperfusion. In the 25 animals that completed the protocol, infarct size was significantly reduced in the animals that received 5-IMN (29.9±5.2% vs 50.4±6.4%, p=0.03). Conclusion, 3 strategies aimed to stimulate cGMP synthesis in a porcine in situ myocardium submitted to ischemia-reperfusion, have been proved as save, well tolerated and effective in reducing infarct size.

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Introducción: En el momento actual no disponemos de una estrategia terapéutica adecuada para el tratamiento de la disfunción del ventrículo derecho sistémico (VDS). Sin embargo, existe una evidencia creciente de que la fibrosis miocárdica puede jugar un papel en su fisiopatología. Métodos: El presente estudio es un ensayo clínico aleatorizado y doble ciego para determinar los efectos de eplerenona 50mg al día durante un año sobre la masa y fracción de eyección del VDS medidas por resonancia magnética cardiaca así como sobre los niveles de biomarcadores neurohormonales y de metabolismo del colágeno (BMC). Resultados: Veintiséis pacientes con transposición de los grandes vasos corregida mediante reparación auricular fueron aleatorizados a eplerenona (n=14) o placebo (n=12) y 14 voluntarios sanos fueron utilizados como controles para comparar los niveles basales de marcadores neurohormonales y de metabolismo del colágeno. La población de estudio mostró un buen perfil basal en cuanto a masa de VDS (57.4 ± 17g/m2) y fracción de eyección (54.9 ± 7.5%). Sin embargo, se apreciaron unos niveles de Péptido Natriurético tipo B N-terminal (NT-proBNP), Propéptido C-terminal del Procolágeno I (CICP) y Telopéptido C-terminal del Colágeno I (ICTP) significativamente más elevados en la población de estudio que en los controles sanos. Después de un año de tratamiento, se apreció una tendencia a la reducción de CICP, de la pro-Metaloproteinasa-1 N-terminal (NT-proMMP1), de Inhibidor Tisular de Metaloproteinasas 1 (TIMP-1) y de galectina 3 y a un menor aumento del ICTP en pacientes bajo tratamiento con eplerenona comparados con placebo. La reducción de masa y mejoría de fracción de eyección del VDS no fueron concluyentes. Conclusiones: Los pacientes con VDS tratados con eplerenona mostraron una mejoría de un perfil basalmente alterado de BMC, lo cual sugeriría que la reducción de la fibrosis miocárdica puede ser un objetivo terapéutico en esta población.

Objetivos : Comparar dos métodos de toma de la presión arterial (PA), el usual, esfigmomanómetro de mercurio y el registro continuo de medición de la PA durante 24 horas en hipertensos. Material y métodos: La PA se midió a los 3, 2, 1 mes previo a la colocación del Holter. Se definieron criterios de normalidad para el método clásico y el Holter. Variables de estudio: presión arterial sistólica y diastólica (PAS, PAD) diurna y nocturna, frecuencia cardiaca (FC), tipo de tratamiento. Conclusiones: La media de la PAS y PAD del Holter diurna y nocturna es inferior a la del método clásico. La media de la PA es poco fiable para predecir el perfil circadiano de la PA. Los criterios de control del Holter no están influenciados por el tratamiento. Las dos técnicas no son comparables. El ritmo circadiano de la PA no se modifica, independientemente del grado de PA que tengan durante la vigilia. / Aims: to compare measuring techniques of blood pressure (BP), the usual one, with mercury sphygmomanometer and the continuous register of BP during 24 hours (Holter system) in hypertensive patients.Materials and method: BP was measured at the 3,2 and 1 month previous to the Holter placement. Study variables: daytime and nighttimes measures of systolic BP (SBP) and diastolic BP (DBP), cardiac frequency (CF) and type of treatment.Conclusions: the daytime and nighttimes measures of SBP and DBP by Holter is lower than with the classical method. The measure of BP is of low reliability in order to predict circadian profile of BP. Control criteria of the Holter is not influenced by treatment. The two techniques are not comparable. Circadian rhythm of BP is not modified, independent of daytime BP degree.

Tesis por compendio de publicaciones / Se planteo una línea de investigación sobre la utilidad de nuevos biomarcadores y una nueva técnica, la tomografía de coherencia óptica, en el diagnostico del rechazo agudo y la enfermedad vascular del injerto, en pacientes trasplantados cardiacos. Concluimos: 1. Los episodios de rechazo asocian un incremento en los niveles de péptido natriurético B, troponina T de alta sensibilidad y de sST2. Esto puede ser útil en el diagnostico no invasivo del rechazo, ayudando a reducir el número de biopsias y sus costes. 2. Las concentraciones de troponina T de alta sensibilidad se correlacionan con la severidad de la enfermedad vascular del injerto y puede ser útil en la detección de enfermedad vascular severa. 3. La tomografía de coherencia óptica en la evaluación de la enfermedad vascular del injerto muestra una buena correlación con la ecografía intravascular, con la ventaja de una menor variabilidad y mejor caracterización de la placa. / We propose an investigation to assess the possible utility of new emerging biomarkers and a new imaging technique, the Optical Coherence Tomography, in the early diagnostic of graft dysfunction due to acute cellular rejection or cardiac allograph vasculopathy in heart transplant patients After this investigation we conclude: 1. Acute rejection episodes were associated with marked increments in B-Type Natriuretic Peptide, Highly sensitive troponin T and sST2 levels. This could be useful in the noninvasive diagnosis of acute rejection, helping to reduce the number of programmed endomyocardial biopsies and related costs. 2. Highly sensitive troponin T concentrations correlates with the severity of cardiac allograph vasculopathy and could be useful in the early detection of severe cardiac allograph vasculopathy. 3. Optical coherence tomography in the evaluation of cardiac allograph vasculopathy showed a good correlation with intravascular ultrasound measurements, taking advantage of lower interobserver variability and better plaque characterization.

Tesis por compendio de publicaciones / El síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (SCASEST) es una condición inestable que predispone a recurrencias isquémicas. El tratamiento antitrombótico y la revascularización pretenden reducir tales complicaciones pero conllevan un incremento del riesgo de sangrado. Por tanto, la estratificación del riesgo isquémico y hemorrágico es fundamental. Nuestro objetivo fue valorar si los biomarcadores inflamatorios (interleucina-6 y proteína C reactiva) y los parámetros de función renal (β-traza proteína y cistatina C) son útiles en este proceso. Nuestros pacientes con SCASEST fueron seguidos al menos durante 12 meses. Mostramos que los niveles seriados elevados de interleucina-6 incrementaban el riesgo de muerte, infarto de miocardio e insuficiencia cardiaca. Además, los niveles basales elevados de los biomarcadores renales se asociaron con un mayor riesgo de muerte y hemorragias mayores a largo plazo. En conclusión, el uso de interleucina-6, β-traza proteína y cistatina C mejora la estratificación pronóstica de nuestros pacientes con SCASEST. / Non ST-segment acute coronary syndrome (NSTE-ACS) is an unstable coronary condition prone to ischemic recurrences in the long-term. Antithrombotic pharmacological treatments as well as various strategies for coronary revascularization are directed to reduce such complications but increase the risk of hemorrhagic complications. Thus, ischemic and hemorrhagic risk stratification is essential. Our aim was to asses if inflammatory biomarkers (Interleukin-6 and C-reactive protein) and novel renal function parameters (β-trace protein and Cystatin C) are useful in this process. Our cohort of NSTE-ACS patients was followed up for at least 12 months. We found that high serial interleukin-6 levels were associated with a greater risk of death, myocardial infarction and acute heart failure. Furthermore, high basal levels of β-trace protein and Cystatin C were associated with a greater risk of death and major bleeding in the long-term. In conclusion, interleukin-6, β-trace protein and Cystatin C levels improve prognostic stratification of NSTE-ACS patients.

Tesis por compendio de Publicaciones / La presencia de lesiones coronarias severamente calcificadas es un hallazgo frecuente que dificulta la dilatación mediante balón, pudiendo causar infraexpansión del stent, por lo que se han asociado a una mayor tasa de complicaciones y un peor resultado a largo plazo. Para luchar contra estas limitaciones se desarrolló la aterectomía rotacional (AR), que permite mediante la ablación diferencial, reduciendo las complicaciones y mejorando la tasa de éxito en el implante de stent. En este trabajo se sitúa la AR en el actual contexto del intervencionismo coronario y se estudia su adaptación a nuevas técnicas, indicaciones y escenario farmacológico. El desarrollo de los stent liberadores de fármaco (SLF) redujo la tasa de restenosis respecto a los stents convencionales. Sin embargo, en los estudios no se incluyó a pacientes previamente tratados mediante AR. En nuestro trabajo, tras un estudio retrospectivo sobre una serie consecutiva de 50 pacientes demostramos la efectividad del implante de stent liberador de paclitaxel tras la AR con una supervivencia libre de muerte cardiaca del 94% y una supervivencia libre de revascularización de la lesión tratada de un 94% tras 1 año de seguimiento. La mejora en los resultados de los SLF extendió la aplicación de la AR a escenarios complejos. En este trabajo se presentan los datos de la primera serie de 40 pacientes consecutivos con enfermedad de tronco común tratado mediante AR. La supervivencia libre de mortalidad cardíaca fue del 71 ± 7% a los dos años del procedimiento. La tasas de revascularización del vaso tratado a los 2 años fue del 19,3 ± 7%, mostrando ser un procedimiento de alto riesgo, opción terapeútica para pacientes no operables. Paralelamente, pequeños estudios previos a la generalización de clopidogrel previo al intervencionismo coronario, demostraron que la administración de abciximab reducía la hypoperfusion transitoria asociada al procedimiento de aterectomía rotacional. Sin embargo, no hay estudios que lo hayan demostrado en pacientes bajo doble tratamiento antiagregante (DAPT). En este trabajo se evaluó la reducción del daño miocárdico periprocedimiento (DMRP) proporcionado por abciximab en pacientes bajo DAPT en una serie consecutiva de 139 pacientes, de los cuales 48 habían recibido abciximab. La incidencia de DMRP en pacientes que recibieron abciximab y aquellos que no fue de 22,9% vs 20,9% (p= 0.664). En un subanalisis restringido a pacientes diabéticos , la incidencia de DMRP fue del 27,5% en los que recibieron abciximab frente a un 18,6% en los que no (p= 0.435). Tras construir un modelo de regresión, solo la longitud de stent implantada resultó ser un predictor de DMRP (OR 1,026, CI 1,006- 1,047; p< 0.011). La administración de abciximab no mostró reducir el daño miocárdico relacionado con el procedimiento en pacientes tratados mediante aterectomía rotacional e implante de stent. / Calcified atherosclerotic lesions are present between 50% en 80% of coronary angiograms, increasing its prevalence with age. Heavily calcified coronary lesions hinder balloon dilatation causing stent underexpansion, being associated with higher complication rate ad worse long-term outcomes. To deal with this limitation, rotational atherectomy (RA) allows plaque remodeling and facilitates stent implantation with a higher success and lower complication rates. In this paper we explore the role of RA in an novel scenario of new stents, extended indications and renewed ancillary therapy. Paclitaxel-eluting stents (PESs) have been shown to help reduce restenosis and rotational atherectomy facilitates angioplasty and stent implantation in heavily calcified lesions. However, the major studies of PESs have considered this an exclusion criterion. The present study analyzes immediate and 1-year results following treatment of heavily calcified lesions with RA and PES implantation, showing a 94% survival free of cardiac death and 94% TLR-free survival at 1 year, proving an excellent result for this strategy. This study also carried out an evaluation of the immediate and long term results of a consecutive series of patients with severely calcified lesions in unprotected left main rejected for surgical treatment and treated using PCI with RA in a single center. Forty patients were included. Cardiac mortality-free survival rate was 71 ± 7% two years after the procedure; target vessel revascularization rates at 2 years were 19.3 ± 7%. At the time of last contact, 60 % of treated patients were angina-free. Although RA on severely calcified unprotected left main is a high risk procedure, according to our results, it is a treatment option for patients who are not suitable for surgery who would otherwise not receive any interventional treatment. The third part of this essay was conducted to evaluate whether abciximab is associated with a reduction in procedure-related myocardial injury, in a consecutive series of patients pretreated with clopidogrel who underwent RA and stent implantation in severely calcified lesions. Procedural success was achieved in 127 (91.4%) patients with no significant difference between naive and abciximab treated patients (90% vs 94%; p= 0.537). The incidence of procedure-related myocardial injury in patients who received abciximab and patients who did not was 22.9% vs 20.9% (p= 0.664). A subanalysis restricted to diabetic patients was also performed. The incidence of procedure-related myocardial injury in diabetics was 27.5% in those who received abciximab vs. 18.6 % in those who did not received the drug (p= 0.435). In a logistic regression analysis, only the stent length was predictor of peri-procedural MI (OR 1.026, CI 1.006- 1.047; p< 0.011). After adjusting for clinical and procedural parameters, the use of abciximab did not show to reduce periprocedural myocardial damage. The administration of abciximab was not associated with a benefit in terms of procedure-related myocardial injury reduction.

Introducción El síndrome de QT largo (SQTL) es una canalopatía hereditaria que se asocia a síncope y muerte súbita (MS). Hasta la fecha, más de 700 se han identificado mutaciones en 13 genes asociados a SQTL, siendo los subtipos de SQTL 1-3 (QTL1-3) los genotipos más frecuentes (1;2). El QTL2 se produce por mutaciones en el gen KCNH2 que causan un a pérdida de función del canal Kv11.1, que conlleva un efecto negativo en la corriente de K+ de rectificación tardía rápida (3). Se ha descrito que las mutaciones que afectan a la región del poro del canal, que es la responsable de la conducción de iones, se asocian con manifestaciones clínicas más severas y con un incremento del riesgo arrítmico (4;5). El diagnóstico del SQTL es problemático por varios motivos: primero, existe un importante solapamiento en la distribución del intervalo QT entre sujetos sanos y pacientes con SQTL confirmado genéticamente (6); segundo, los episodios arrítmicos son infrecuentes y usualmente ocurren en circunstancias sin monitorización electrocardiográfica; y tercero, un resultado genético negativo no excluye inequívocamente el diagnóstico de SQTL, y en otras ocasiones es difícil distinguir mutaciones patogénicas de variantes genéticas raras inocuas (7). Por esta razón, los pacientes con sospecha de SQTL son a menudo objeto de los estudios adicionales, como la prueba de esfuerzo, el ECG-Holter de 24 horas y/o el test de provocación con adrenalina. Así pues, una herramienta ideal para el diagnóstico de esta enfermedad debe ser simple de realizar e interpretar, con el fin de evitar retrasos diagnósticos e iniciar el tratamiento inmediatamente. Se ha descrito recientemente que los pacientes con SQTL tienen un acortamiento del intervalo QT insuficiente a la taquicardia provocada por la bipedestación debido a que presentan una respuesta anormal a la aceleración de la frecuencia cardiaca y debido a que la bipedestación produce cambios bruscos en el tono del sistema nervioso autónomo (8;9). Por lo tanto, la estimulación beta-adrenérgica fracasa en incrementar la corriente repolarizante neta en los pacientes con SQTL por defecto en las corrientes sensibles a la estimulación simpática (10). Por otro lado, varios estudios han demostrado que en los pacientes con miocardiopatía hipertrófica (MCH) existe un incremento del intervalo QTc en comparación con la población sana, y que este incremento se asocia con el grado de hipertrofia ventricular izquierda (HVI) en el ecocardiograma (11-13). Sin embargo, se desconoce el significado clínico y pronóstico de esta prolongación del intervalo QT en los pacientes con MCH. Objetivos La presente Tesis Doctora se divide en tres secciones principales: (Parte 1) Descripción global de la cohorte de pacientes con SQTL evaluados, y de la mutación missense KCNH2-H562R de forma específica; (Parte 2) Respuesta del intervalo QTc a la bipedestación en los pacientes con SQTL; (Parte 3) Estudio del intervalo QTc en una población de pacientes con MCH. Los objetivos de cada una de estas secciones fueron: • Parte 1. (a) Analizar las características clínicas, electrocardiográficas y genéticas de un grupo de pacientes diagnosticados de SQTL en el Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca (Murcia-España), y concretamente (b) describir por primera vez el fenotipo de la mutación missense KCNH2-H562R en una familia muy numerosa con SQTL • Parte 2. (a) Evaluar la respuesta del intervalo QT a la bipedestación en una cohorte de pacientes con mutación en diferentes canales de potasio y en un grupo de pacientes con SQTL y genotipo no identificado; y (a) valorar si la adaptación patológica del intervalo QT a la bipedestación se normaliza bajo tratamiento beta-bloqueante (BB). • Parte 3. (a) Estudiar la asociación de la prolongación del intervalo QTc con variables clínicas y parámetros morfológicos en una población de pacientes con SQTL, (b) establecer si existe un posible punto de corte útil en la estratificación de la severidad de esta enfermedad, y (c) evaluar si la presencia de un intervalo QT prolongado se asocia a incremento de eventos arrítmicos en esta población. Métodos Los objetivos descritos anteriormente se llevaron a cabo a través del siguiente protocolo de estudio: • Parte 1. Entre el 1/01/2004 y el 1/01/2014, se incluyeron consecutivamente 18 probandos con SQTL (el diagnóstico de SQTL se basó en la presencia de una puntuación en el score de Schwartz ≥ 4 y/o la presencia de una mutación patogénica en los genes responsables de SQTL y/o un resultado positivo en el test de provocación farmacológico con adrenalina. Se realizó un árbol familiar de cada probando y se realizó estudio en los familiares de primer grado siguiendo el mismo protocolo que en el probando. La evaluación de los probandos y familiares incluyó historia clínica, exploración física, electrocardiograma (ECG) de 12-derivaciones, ecocardiograma, ECG-Holter de 24 horas, prueba de esfuerzo en los casos que fue posible y test de provocación con adrenalina si era necesario para el diagnóstico. En los probandos se realizó un screening de los genes de SQTL más comunes (KCNQ1, KCNH2 and SCN5A) tras dar su consentimiento por escrito. En caso de no encontrar una variante genética responsable, se estudiaron los genes KCNE1, KCNE2, KCNJ2. Si se evidenciaba resultado genético positivo en el probando, se ofrecía a los familiares el estudio genético. La mutación KCNH2-H562R se describe de forma detallada en este documento. Esta mutación se identificó en un varón de 65 años de edad con historia de síncopes que sufrió una muerte súbita resucitada (MSR) en el contexto de hipopotasemia y tratamiento con claritromicina; en el screening familiar se identificaron un total de 13 portadores de la mutación (incluyendo al probando). La edad media de los portadores fue 48 ± 26 años y el 46% eran varones. • Parte 2. Entre el 1/09/2010 y el 1/01/2014, se incluyeron consecutivamente 36 pacientes nuevamente diagnosticados SQTL [6 (17%) QTL1, 20 (56%) QTL2, 3 (8%) QTL7, 7 (19%) con genotipo no identificado] y 41 controles. A ambos grupos se les realizó un ECG basal tras 10 minutos de reposo en supino, tras los que les solicitó que se levantarán rápidamente, realizándose otro ECG justo tras la desaparición de los artefactos relacionados con el movimiento. Se midió el intervalo QTc basal en supino (QTc dec) y justo tras la bipedestación (QTc bip); y se calculó el incremento del QTc producido con la bipedestación (ΔQTc = QTc bip - QTc dec). El test se repitió en 26 pacientes tras el inicio de tratamiento BB. • Parte 3. Entre el 1/01/2005 y el 1/01/2011, se incluyeron de forma consecutiva 292 pacientes con MCH (edad 48,6 ± 18,5 años, 63% varones). El diagnóstico de MCH se basó en la presencia de un ventrículo izquierdo hipertrófico y no dilatado en la ecocardiografía (grosor parietal máximo ≥ 15 mm en los casos índice o ≥ 13 mm en los familiares de pacientes con MCH), en ausencia de otras causas potenciales productoras de HVI. Se excluyeron los pacientes que estaban en tratamiento con antiarrítmicos de Clase I o III de la clasificación de Vaughan-Williams, con estimulación ventricular por marcapasos o con MCH apical aislada. Se realizó un ECG y un ecocardiograma en cada paciente, en 232 se realizó un ECG-Holter de 24 horas y en 80 una resonancia magnética cardiaca. Tras el consentimiento informado, se llevó a cabo un screening genético del gen de la cadena pesada de la beta-miosina cardiaca (MYH7) y de la miosina cardíaca de unión a la proteína C (MYBPC3); en caso de no evidenciar mutación se analizaron otros genes en función del fenotipo del paciente. Se establecieron dos clasificaciones de intervalo QTc con la finalidad de comparar cuál de ellas era mejor para la estratificación del riesgo de los pacientes con MCH: grupo I/II para un QTc ≤ o > 450 ms (460 ms para mujeres) y grupo A/B para un QTc ≤ o > 480 ms (grupo I n = 188; grupo II n = 104; grupo A n = 262; grupo B n = 30). El intervalo QT se midió manualmente en las diferentes poblaciones de pacientes desde el inicio del complejo QRS hasta el final de la onda T, el final de la onda T se definió cómo el punto de intersección de la tangente trazada a través de la máxima pendiente de la rama descendente de la onda T con la línea isoeléctrica de base. El intervalo QT se midió en las derivaciones II y V5 or V6, usando el valor más prolongado, y se corrigió por la frecuencia cardiaca usando la fórmula de Bazett (QTc=QT/RR0.5). Se consideró como intervalo QT prolongado en la población de pacientes con SQTL y familiares, un valor > 450 ms en hombres adultos or > 460 ms en mujeres adultas. En la población de pacientes con MCH, los intervalos JT y JT corregido (JTc) se obtuvieron tras restar la duración del QRS al intervalo QT y QTc respectivamente. Resultados Parte 1 Se diagnosticaron 53 pacientes con SQTL en el periodo de estudio (18 probandos and 35 paciente diagnosticados en el screening familiar). La edad media fue de 36 ± 25 años, y 26 (49%) fueron mujeres. La causa más frecuente de diagnóstico fue la presencia de síntomas en 15 (83,3%) de los probandos (8 síncope, 5 MSR and 2 MS); 3 (16,7%) de los probandos estaban asintomáticos en el momento de la evaluación inicial, mostrando un QTc borderline o prolongado. 5 de los 8 (62.5%) pacientes que sufrieron una MS o MSR, referían historia previa de síncopes. 8 (22,8%) de los familiares afectados habían tenido sincopes previos al diagnóstico y 1 (2,8%) paciente sufrió una muerte súbita (había rechazado tratamiento BB). En la cohorte global de pacientes con SQTL, el intervalo QTc medio fue 474 ± 48 ms (491 ± 64 ms en probandos vs 466 ± 35 ms en familiares, p = 0.07), 34 (64.1%) pacientes tenían QTc prolongado [16 (88,9%) probandos vs 18 (51,4%) familiares, p = 0.007] y 14 (26,4%) presentaban morfología anormal de la onda-T [7 (38,9%) probandos vs 7 (20%) familiares, p = 0,1]. El estudio genético de los probandos reveló que 4 (22,2%) pacientes portaban mutaciones en el gen KCNQ1, 4 (22.2%) en el KCNH2, 1 (5,6%) en el KCNE2, 2 (11,1%) en el KCNJ2 y en 7 (38,9%) probandos no se identificó el genotipo. El total de pacientes con mutaciones en los genes de SQTL tras el screening familiar fue: 10 (18,9%) KCNQ1, 19 (35,8%) KCNH2, 1 (1,9%) KCNE2, 6 (11,3%) KCNJ2 gene. En 17 (32,1%) pacientes no se identificó el genotipo. Se recomendó tratamiento con BB a todos los pacientes, iniciándolo 45 (90%) de los pacientes supervivientes. No se implantó desfibrilador automático implantable (DAI) en los pacientes que sufrieron MSR debido a daño neurológico grave y/o rechazo del implante. En el periodo de seguimiento medio de 4,3 ± 2,6 años, 2 pacientes sufrieron MS (uno de ellos había rechazado tratamiento con BB y el otro estaba bajo tratamiento, en ambos casos la autopsia cardiaca fue normal) y 1 paciente requirió denervación simpática cardiaca izquierda. El resto de los pacientes han permanecido asintomáticos bajo tratamiento BB. Se identificó la variante heterocigota c.1685A>G, p.H562R en el exón 7 del gen KCNH2 en un probando con antecedente de síncopes que sufrió una MSR. Esta variación causa la sustitución del aminoácido histidina 562 por arginina, localizado en una región altamente conservada entre especies. Este aminoácido se encuentra en el dominio transmembrana S5, formando parte del poro del canal. El estudio bioinformático de la mutación, la clasificó como variante patogénica. Se identificaron un total de 13 portadores en la familia. El intervalo QTc medio en los portadores fue 493 ± 42 ms (QTc 517 ± 57 ms en portadores asintomáticos vs 477 ± 33 ms en portadores asintomáticos, p = 0.28). 3 (23%) portadores tenían un QTc normal, y 6 (46%) tuvieron síntomas relacionados con la enfermedad [4 sincope, 1 MS y 1 MSR (probando)]. 3 (23%) portadores mostraron ondas T bífidas típicas del QTL2. Bajo tratamiento con BB, 11 de los 12 portadores (92%) permanecieron asintomáticos a los 4.7 años de seguimiento (un paciente requirió denervación simpática cardiaca izquierda). Hubo una MS en una paciente que había rechazado el tratamiento. El acortamiento del intervalo QT con BB fue de 50 ± 37ms (QTc 493 ± 46 ms antes del tratamiento vs 442 ± 19 ms bajo tratamiento; p = 0.002). Parte 2 El cambio de la posición de decúbito supino a la bipedestación provocó un incremento significativo del intervalo QTc en la población de pacientes con SQTL en comparación con el grupo control (QTc bip SQTL 528 ± 46 vs controles 420 ± 15 ms, p < 0,0001; ΔQTc SQTL 78 ± 40 vs controles 8 ± 13 ms, p<0,0001). Esta respuesta se observó en todos los subtipos de SQTL, no observándose diferencias significativas entre el grupo de pacientes con QTL1 y QTL2 (QTc bip QTL1 526 ± 17 vs QTL2 536 ± 50 ms, p = 0,6; ΔQTc QTL1 65 ± 16 vs QTL2 78 ± 42 ms, p = 0,5). Aparecieron patrones del segmento-ST-onda-T típicos en el grupo de SQTL tras la bipedestación, incluso en aquellos pacientes que tenían una morfología de repolarización normal basalmente. En cambio, la mayor parte de los sujetos del grupo control conservaron tras la bipedestación la morfología normal de las ondas-T que tenían en decúbito [10 (24%) controles desarrollaron ondas-T inespecíficas de baja-amplitud tras el cambio postural]. Las curvas COR (Características Operativas del Receptor) de los intervalos QTc bip and ΔQTc mostraron un incremento significativo del valor diagnóstico en comparación con el QTc basal (ABC 0,99 vs 0,85; p < 0,001). Para un punto de corte de sensibilidad del 90%, la especificidad aumento del 58% para el QTc dec al 100% tanto para el QTc bip como para el ΔQTc. Por otro lado, el intervalo QTc bip y el ΔQTc disminuyeron de forma significativa bajo tratamiento BB (QTc bip 538 ± 48 ms antes del tratamiento vs 440 ± 32 ms bajo tratamiento, p < 0,0001; ΔQTc 77 ± 40 ms antes del tratamiento vs 14 ± 16 ms bajo tratamiento, p < 0,0001). El descenso en las medidas de QT bajo terapia BB se observó en todos los subtipos de SQTL y en los pacientes con genotipo no identificado. Parte 3 La población global de pacientes con MCH mostró los siguientes intervalos electrocardiográficos: QTc 446 ± 29ms, JTc 340 ± 28ms y QRS 101 ± 19ms. 104 (35,6%) pacientes mostraron un QTc > 450 ms (> 460 ms mujeres) (grupo II), y 30 (10,3%) pacientes un QTc > 480 ms (grupo B). En un modelo multivariado de regresión lineal, tanto el JTc como el QRS mostraron una correlación independiente con el intervalo QTc (p<0,001). Los pacientes del grupo B estaban más sintomáticos (40 vs 23%, p = 0,045) y tenían peor clase funcional de la NYHA al diagnóstico (1,9 ± 0,7 vs 1,6 ± 0,8, p = 0,007) que los pacientes del grupo A. Sin embargo, las diferencias no alcanzaron la significación estadística cuando se compararon los grupos I y II. Los grupos II y B tuvieron mayor grosor parietal máximo de ventrículo izquierdo (GPMVI) que los grupos I y A respectivamente (grupo II/I 21,4 ± 4,8 vs 19,1 ± 5 mm, p < 0,001; grupo B/A 23,3 ± 5,3 vs 19,5 ± 4,9 mm, p = 0,001), pero sólo los pacientes del grupo B tuvieron más probabilidad de tener obstrucción (60,0 vs 33,6%, p = 0,004). Se observó una correlación positiva del intervalo QTc con el GPMVI (r = 0,24, p < 0,001) y con el gradiente basal del tracto del tracto de salida del VI (r = 0,11, p = 0,005). Los pacientes del grupo II y B mostraron fibrilación auricular (FA) más frecuentemente que los pacientes de los grupo I y A respectivamente (grupo II/I 30 vs 20%, p = 0,05; grupo B/A 37 vs 22%, p = 0,05). Al estratificar por el tamaño de la aurícula izquierda (AI), se observó que en el grupo de pacientes con diámetro de AI > 45 mm, había una prevalencia más alta de FA en los pacientes con QTc > 480 ms [80% (4 de 5 pacientes) en el grupo B vs 29% (19 de 65 pacientes) en el grupo A, p=0,045]. En el modelo de regresión logística multivariado, el GPMVI y la presencia de obstrucción permanecieron como variables significativas en la predicción de un QTc > 480ms (p = 0,001 y p = 0,027 respectivamente). Dentro de la cohorte global de pacientes, en 27 (9,2%) se implantó un DAI (2 en prevención secundaria y 25 en prevención primaria). En el periodo de seguimiento, 5 pacientes recibieron descargas apropiadas, y 2 pacientes estimulación antitaquicardia, mostrando todos los pacientes con terapias de DAI un QTc < 480 ms. No se observaron diferencias en la presencia de taquicardias ventriculares no sostenidas en el Holter o en la monitorización del DAI entre grupos. Nuestro estudio mostró una tasa anual de mortalidad por cualquier causa de 2,6% (0,4% por MS, 1,2% por insuficiencia cardiaca, 0,2% por accidente cerebrovascular y 0,8% por causa no cardiaca). No se observaron diferencias en la mortalidad global, muerte relacionada con MCH o accidente cerebrovascular entre los diferentes grupo de intervalo QT. Se realizó una resonancia magnética cardiaca en 79 (27%) pacientes, mostrando 43 (54%) de ellos realce tardío positivo de gadolinio (RTG) positivo. En el grupo A, 72 de 36 (50%) pacientes tenían fibrosis en comparación con 7 de 7 (100%) en el grupo B (p = 0,01) (no se observaron diferencias significativas entre los grupos I y II). Los pacientes con fibrosis tenían un GPMVI mayor que aquellos que no mostraron RTG (21,2 ± 6,0 vs 17,7 ± 3,1 mm, p = 0,002). La prevalencia de TVNS en Holter fue mayor en los pacientes con fibrosis (82,3% vs 9,1%, p = 0,013), mostrando fibrosis todos los pacientes que tenían TVNS en la monitorización del DAI (78%) En 109 de 292 (37,3%) pacientes se identificó el genotipo. De éstos, 83 (76,1%) tenían mutaciones en el gen MYBPC3, 23 (21,1%) en el gen MYH7 y 3 (2,8%) en el gen de la troponina T cardiaca tipo 2 (TNNT2). Los pacientes con genotipo positivo mostraron un intervalo QTc más prolongado (451,0 ± 31,5 vs 443,5 ± 28,0 ms, p = 0,03) y mayor GPMVI (21,0 ± 6,0 vs 19,2 ± 4,3 mm, p = 0,004). Por tanto, los pacientes con QTc > 480ms mostraron más frecuentemente genotipo positivo (p=0,05). Conclusiones Un estudio familiar exhaustivo es esencial en los pacientes con sospecha de SQTL para completar el diagnóstico, así como en la evaluación de pacientes con diagnóstico de SQTL con la finalidad de identificar familiares susceptibles de recibir tratamiento. La mutación missense KCNH2-H562R se asoció a SQTL en la amplia familia estudiada. El fenotipo de esta mutación es heterogéneo y variable, y su localización en la región del poro del canal confiere a los portadores un alto riesgo de eventos arrítmicos. La valoración de la prolongación del intervalo QT con la simple maniobra de la bipedestación, mostró una alta sensibilidad y especificidad en la identificación de los pacientes con SQTL. Además, la respuesta del intervalo QTc as la bipedestación podría tener un papel importante en la monitorización del efecto del tratamiento con BB en los pacientes con SQTL. Finalmente, los pacientes con MCH muestran un incremento del intervalo QTc en comparación con la población sana. El límite de QTc de 480ms, y no el punto de corte establecido para los individuos sin cardiopatía estructural, se asoció con afectación estructural más severa y peor clase funcional. Sin embargo, el intervalo QTc prolongado en la población de MCH estudiada, no se relacionó con un incremento del riesgo arrítmico o de eventos clínicos adversos en el seguimiento / ABSTRACT Background Long QT syndrome (LQTS) is an inherited ion channelopathy which leads to syncope and sudden death (SD). To date, more than 700 mutations have been identified in 13 LQTS susceptible genes, with the type 1 to 3 LQTS (LQT1-3) being the most frequent genotypes (1;2). Type 2 LQTS (LQT2) results from KCNH2 mutations that cause loss of Kv11.1 channel function and consequently a negative effect on rapidly activating delayed rectifier K+ current (3). Specific KCNH2 mutation in the pore-loop region, which is responsible for forming the ion conduction pathway of the channel, have been shown to be associated with more severe clinical manifestations and increased risk for arrhythmic events (4;5). Diagnosing LQTS is problematic because: first, there is an important overlap in the distribution of QT interval between otherwise healthy subjects and patients with genetically confirmed LQTS (6); second, arrhythmic episodes are uncommon and usually occur in unmonitored settings; and third, a negative genetic test cannot exclude unequivocally the diagnosis of LQTS by itself and sometimes distinguishing pathogenic mutations from innocuous rare variants is difficult (7). For this reason, patients with suspected LQTS are often subject to additional diagnostic studies such as exercise stress test, 24-hours Holter recording and/or epinephrine provocative test. Thus, an ideal diagnostic tool for this life-threatening disease should be simple to perform and interpret, in order to start treatment immediately avoiding diagnostic delays. It has been recently described that LQTS patients have an insufficient QT interval shortening to the tachycardia provoked by standing because they have an abnormal response to heart rate acceleration and because standing produces sudden changes in autonomic nervous system tone (8;9). Thus, beta-adrenergic stimulation fails to increase the net outward repolarizing currents in LQTS patients with defect in currents that are sensitive to sympathetic stimulation (IKs, IKr and IK1) (10). On the other hand, several studies have shown that QTc interval is increased in patients with hypertrophic cardiomyopathy (HCM) compared to healthy individuals, and that there is an association with left ventricular hypertrophy (LVH) on echocardiography (11-13). However, the clinical significance and prognostic meaning of QT prolongation is unclear in patients with HCM. Objectives We have divided this document into three main sections: (Part 1) Description of the global cohort of patients with LQTS evaluated, and specifically of the KCNH2-H562R missense mutation; (Part 2) Response of the QTc interval to standing in LQTS patients; and (Part 3) Study of QTc interval in HCM. Objectives of each of these sections were: • Part 1. (a) To analyze the clinical, electrocardiographic, and genetic characteristics of a group of patients diagnosed with LQTS at Virgen de la Arrixaca University Hospital (Murcia-Spain), and specifically (b) to describe for the first time the phenotype of the KCNH2-H562R missense mutation in a large family with LQTS. • Part 2. (a) To evaluate the QT interval response to standing in a cohort of LQTS patients with mutations in different potassium channels and in a group of patients with unidentified-genotype; and (b) to asses if the phenomenon of QT maladaptation with the standing, returns to normal on beta-blocker therapy. • Part 3. (a) To study in a population of patients with HCM, the association of QTc interval prolongation with clinical variables or morphologic parameters, (b) to establish a possible cut-off which could be useful to stratify the severity of the disease, and (c) to assess whether a prolonged QT interval is associated with an increased risk of arrhythmic events in this population. Methods The objectives outlined above, were performed using the following study protocol: • Part 1. Between 1/01/2004 and 1/01/2014, we consecutively included 18 probands of LQTS (diagnosis of LQTS was based on the presence of a Schwartz score punctuation ≥ 4 and/or a pathogenic mutation in LQTS genes and/or a positive response in epinephrine provocative test). A pedigree was drawn for each patient and first-degree relatives were screened using the same protocol. The evaluation of probands and relatives included medical history, physical examination, 12-lead electrocardiogram (ECG), echocardiography, 24h-Holter ECG, exercise test when possible, and epinephrine provocative test if was needed for diagnosis. A screening of the most common LQTS genes (KCNQ1, KCNH2 and SCN5A) was performed in probands after giving written consents. If no responsible genetic variant was found, others susceptible genes such as KCNE1, KCNE2, KCNJ2 were investigated. Relatives from positive probands were offered genetic testing. Specifically, the KCNH2-H562R mutation is described in detail in this document. This mutation was identified in a 65 year-old male with a history of syncope that suffered a resuscitated SD in the setting of hypokalemia and treatment with clarithromycin; after family screening, a total of 13 family members (including the proband) were carriers of the mutation (aged 48 ± 26 years; 46% males). • Part 2. Between 1/09/2010 and 1/01/2014, we consecutively included 36 newly diagnosed LQTS patients [6 (17%) LQT1, 20 (56%) LQT2, 3 (8%) LQT7, 7 (19%) with unidentified-genotype] and 41 controls. Both groups underwent to baseline ECG after resting supine for 10 minutes and then, they were asked to get up quickly. The QT interval was measured at baseline (QTc supine) and immediately after movement-related standing artifacts disappeared (QTc standing); the QTc interval change from baseline (ΔQTc) was calculated as QTc standing - QTc supine. The test was repeated in 26 patients after beta-blocker therapy. • Part 3. Between 1/01/2005 and 1/01/2011, 292 patients with HCM (aged 48.6 ± 18.5 years, 63% males) were consecutively included and followed up for 3.5 years (range 1 to 6 years). The diagnosis of HCM was based on the demonstration of a hypertrophied, non-dilated left ventricle (maximal wall thickness ≥ 15 mm in adult index patients or ≥ 13 mm in adult relatives of a HCM patient) by echocardiography in the absence of other causes that might lead to LVH. Patients under treatment of Vaughan-Williams Class I or III antiarrhythmic drugs, with ventricular pacing or with isolated apical hypertrophy were excluded from the analysis. ECG and echocardiogram were performed in each patient, 232 also underwent to 24-hour ECG-recording and 80 to cardiac magnetic resonance. A screening of cardiac β-myosin heavy chain (MYH7) and cardiac myosin binding protein C (MYBPC3) genes was performed after giving written consents, and when no mutation was found, other genes were analyzed depending on the patient phenotype. We established two classifications to compare what was better for the risk-stratification of our HCM population: group I/II for a QTc ≤ or > 450 ms (460 ms for females) and group A/B for a QTc ≤ or > 480 ms (group I n = 188; group II n = 104; group A n = 262; group B n = 30). In all study populations, QT intervals were manually measured from the onset of the QRS complex to the end of the T wave, and the end of the T wave was defined as an intersecting point of the tangent line of the maximal slope on the terminal T wave and the isoelectric line. The QT interval was measured in II and V5 or V6, using the longest value, and was corrected by Bazett´s formula (QTc=QT/RR0.5). We considered long QTc interval in the group of LQTS patients and relatives, a value > 450 ms in adult males or > 460 ms in adult females. In HCM population, JT and JT corrected (JTc) intervals were obtained by substracting the QRS duration from the QT and the QTc respectively. Results Part 1 In the study period, 53 patients were diagnosed with LQTS (18 probands and 35 patients diagnosed in the family screening). The mean age was 36 ± 25 years old, and 26 (49%) were females. The most common reason for diagnosis was the presence of symptoms in 15 (83.3%) probands (8 syncope, 5 resuscitated SD and 2 SD); 3 (16.7%) probands were asymptomatic at the time of the initial evaluation and showed a prolonged or borderline QTc interval. 5 of the 8 (62.5%) patients who suffered SD or resuscitated SD had a previous history of syncope. 8 (23%) affected relatives reported episodes of syncope before the diagnosis and 1 (2.8%) suffered a SD (she had refused BB treatment). In the overall LQTS population, the mean QTc interval was 474 ± 48 ms (491 ± 64 ms in probands vs 466 ± 35 ms in relatives, p = 0.07), 34 (64.1%) patients showed prolonged QTc [16 (88.9%) of probands vs 18 (51.4%) of relatives, p = 0.007] and 14 (26.4%) had abnormal T-waves morphology [7 (38.9%) of probands vs 7 (20%) of relatives, p = 0.1]. The genetic study of probands revealed that 4 (22.2%) patients carried mutations in KCNQ1 gene, 4 (22.2%) in KCNH2 gene, 1 (5.6%) in KCNE2 gene, 2 (11.1%) in KCNJ2 gene and in 7 (38.9%) probands the genotype was unidentified. The total of patients with mutations in LQTS genes after family screening was: 10 (18.9%) KCNQ1, 19 (35.8%) KCNH2, 1 (1.9%) KCNE2, 6 (11.3%) KCNJ2 gene. In 17 (32.1%) patients the genotype was unidentified. Beta-blocker (BB) therapy was recommended in all patients, and 45 (90%) of surviving patients initiated this treatment. Implantable cardioverter defibrillator (ICD) was no implanted in patients who suffered resuscitated SD because they had severe neurological damage and/or they refused the implant. In a mean follow-up of 4.3 ± 2.6 years, 2 patient had SD (one of them had refused BB therapy and the other was under BB, both cardiac autopsies were normal) and 1 patient underwent left cardiac sympathetic denervation. The other patients have remained asymptomatic under treatment with BB. The c.1685A>G, p.H562R heterozygous variant was detected in exon 7 of the KCNH2 gene of a proband with history of syncope that suffered a resuscitated SD. This variation causes an amino acid change histidine 562 to arginine in the S5 transmembrane domain, involved in the pore region of the channel. This amino acid is located in a highly conserved region between the species. Bioinformatic study of the mutation was performed, resulting in a pathogenic variant. A total of 13 carriers of the mutation were identified in the family. The mean QTc in carriers was 493 ± 42ms (QTc 517 ± 57 ms in symptomatic carriers vs 477 ± 33 ms in asymptomatic carriers, p = 0.28). 3 (23%) carriers presented a normal QTc, and 6 (46%) had symptoms [4 syncope, 1 SD and 1 aborted SD (proband)]. 3 (23%) carriers showed typical bifid T-waves of LQT2. After treatment with BB, 11 out of 12 carriers (92%) remained asymptomatic at 4.7 years follow-up (a patient required left cardiac sympathetic denervation). There was a SD in a patient who refused treatment. The QTc shortening with BB was 50 ± 37ms (QTc 493 ± 46 ms before treatment vs 442 ± 19 ms under treatment; p = 0.002). Part 2 Changing from supine to standing position caused a significant increase in the QTc in LQTS group compared with controls (QTc standing LQTS 528 ± 46 vs controls 420 ± 15 ms, p < 0.0001; ΔQTc LQTS 78 ± 40 vs controls 8 ± 13 ms, p<0.0001). This response was observed in all types of LQTS, and no significant differences were noted between LQT1 and LQT2 groups (QTc standing LQT1 526 ± 17 vs LQT2 536 ± 50 ms, p = 0.6; ΔQTc LQT1 65 ± 16 vs LQT2 78 ± 42 ms, p = 0.5). Typical ST-T-wave patterns appeared with the standing in all LQTS patients, even in those with morphologically normal repolarization at baseline. In contrast, in most subjects of the control group the normal T-waves of supine position remained unchanged with the standing [10 (24%) controls developed unspecific low-amplitude T-waves with the postural change]. Receiver-operating-characteristic (ROC) curves of QTcstanding and ΔQTc showed a significant increase in the diagnosis value respect to baseline QTc interval (AUC 0.99 vs 0.85; p < 0.001). For a cutoff point of 90% sensitivity, the specificity increased from 58% for QTc supine to 100% for both QTc standing and ΔQTc. On the other hand, QTc standing and ΔQTc decreased significantly under BB treatment (QTcstanding 538 ± 48 ms before treatment vs 440 ± 32 ms under treatment, p < 0.0001; ΔQTc 77 ± 40 ms before treatment vs 14 ± 16 ms after treatment, p < 0.0001). The decrease in QT measurements under BB therapy was observed in all types of LQTS and in patients with unidentified genotype. Part 3 Global HCM population showed the following ECG intervals: QTc 446 ± 29ms, JTc 340 ± 28ms and QRS 101 ± 19ms. 104 (35.6%) patients presented QTc > 450 ms (> 460 ms females) (group II), and 30 (10.3%) patients had a QTc > 480 ms (group B). Both JTc and QRS, in a multivariate linear regression model, showed an independent correlation with QTc interval (p<0.001). Group B patients were significantly more symptomatic (40 vs 23%, p = 0.045) and had worse NYHA functional class at diagnosis (1.9 ± 0.7 vs 1.6 ± 0.8, p = 0.007) than group A. However, differences did not reach statistical significance when compared groups I and II. Groups II and B had higher maximum left ventricular hypertrophy (MLVH) compared with I and A respectively (group II/I 21.4 ± 4.8 vs 19.1 ± 5 mm, p < 0.001; group B/A 23.3 ± 5.3 vs 19.5 ± 4.9 mm, p = 0.001) but only group B patients were more likely to be obstructive (60.0 vs 33.6%, p = 0.004). There was a positive correlation of QTc with MLVH (r = 0.24, p < 0.001) and left ventricular outflow tract basal gradient (r = 0.11, p = 0.005). Group II and B were more likely to have atrial fibrillation (AF) than group I and A respectively (group II/I 30 vs 20%, p = 0.05; group B/A 37 vs 22%, p = 0.05). When stratified by left atrium (LA) size, in the subgroup of patients with LA diameter > 45 mm, there was a higher prevalence of AF in patients with QTc > 480 ms [80% (4 of 5 patients) in group B vs 29% (19 of 65 patients) in group A, p=0.045]. In the multivariate logistic regression model the MLVH and the presence of obstruction remained significant in predicting a QTc > 480ms (p = 0.001 and p = 0.027 respectively). In the overall cohort, 27 patients (9.2%) underwent ICD implantation (2 in secondary prevention and 25 in primary prevention). In the follow-up period, 5 patients received appropriate ICD discharges, and 2 patients anti-tachycardia pacing, presenting all patients with ICD therapies a QTc < 480 ms. No differences in the presence of non-sustained ventricular tachycardia (NSVT) on Holter or ICD monitoring were observed between groups. Our study showed an annual mortality from any cause of 2.6% (0.4% for SD, 1.2% for heart failure, 0.2% for stroke and 0.8% for non-cardiac cause). No differences in the overall mortality, HCM-related death or stroke were observed between groups according to the QT interval. Cardiac magnetic resonance was performed in 79 (27%) patients, and 43 (54%) had positive late gadolinium enhancement (LGE). In group A, 72 of 36 (50%) patients showed fibrosis compared to 7 of 7 (100%) in group B (p = 0.01) (no significant differences were observed between groups I and II). Patients with fibrosis had higher MLVH than those without LGE (21.2 ± 6.0 vs 17.7 ± 3.1 mm, p = 0.002). Prevalence of NSVTs on Holter was higher in patients with fibrosis (82.3% vs 9.1%, p = 0.013) and all patients who had NSVTs in ICD monitoring (78%) showed fibrosis. A total of 109 of 292 (37,3%) patients were genotype positive. Of these, 83 (76,1%) had mutations in the MYBPC3 gene, 23 (21,1%) in the MYH7 gene and 3 (2.8%) in the troponin T type 2 cardiac gene (TNNT2). Genotype-positive patients had longer QTc interval (451,0 ± 31,5 vs 443,5 ± 28,0 ms, p = 0,03) and MLVH (21,0 ± 6,0 vs 19,2 ± 4,3 mm, p = 0,004). Por lo tanto, los pacientes con QTc > 480 ms tenían más frecuentemente genotipo positivo (p = 0,05). Conclusions A comprehensive family study is essential in suspected LQTS patients to complete the diagnosis, and in the evaluation of patients with diagnosed LQTS to identify relatives susceptible to receive treatment. The KCNH2-H562R missense mutation was associated to LQTS in the large family studied. The phenotype of this mutation is heterogeneous and variable, and its localization at the pore region of the channel confers to carriers a high risk of arrhythmic events. Evaluation of QTc prolongation with the simple maneuver of standing, showed high sensitivity and specificity for the identification of LQTS patients. In addition, the QTc response to standing could be important in monitoring the effect of beta-blocker therapy in LQTS patients. Finally, HCM patients have an increased QTc interval compared to overall healthy adults. The limit of QTc >480ms, and not the cut-off established for individuals without structural disease, was associated with more severe structural involvement and worse functional class. However, a prolonged QTc was not related with increased arrhythmic risk or adverse clinical outcomes in the population studied. References (1) Hedley PL, Jorgensen P, Schlamowitz S, Wangari R, Moolman-Smook J, Brink PA, et al. The genetic basis of long QT and short QT syndromes: a mutation update. Hum Mutat 2009 Nov;30(11):1486-511. (2) Tester DJ, Will ML, Haglund CM, Ackerman MJ. Compendium of cardiac channel mutations in 541 consecutive unrelated patients referred for long QT syndrome genetic testing. Heart Rhythm 2005 May;2(5):507-17. (3) Sanguinetti MC. HERG1 channelopathies. Pflugers Arch 2010 Jul;460(2):265-76. (4) Moss AJ, Zareba W, Kaufman ES, Gartman E, Peterson DR, Benhorin J, et al. 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Determinar la factibilidad de la medida del área valvular aórtica anatómica mediante la ecocardiografía transesofágica tridimensional en tiempo real en pacientes con estenosis valvular aórtica moderada y severa. Determinar los predictores de la factibilidad. Determinar la concordancia y las desviaciones sistemáticas de las técnicas tridimensionales para la cuantificación del área valvular aórtica respecto al método ecocardiográfico habitual si las hubiere. Describir la concordancia en los criterios de severidad de la estenosis aórtica entre el área anatómica medida mediante la planimetría en el ecocardiograma transesofágico tridimensional y los gradientes de presión transvalvular obtenidos por técnicas Doppler. Describir las características demográficas, clínicas y ecocardiográficas de los pacientes con estenosis aórtica severa confirmada con planimetría en ecocardiograma transesofágico tridimensional, y que presenten gradiente sistólico transvalvular bajo pese a fracción de eyección preservada. Describir la consistencia de la clasificación de la estenosis aórtica severa en función del flujo y el gradiente transvalvular, empleando la información anatómica proporcionada por el ecocardiograma transesofágico tridimensional. Explorar el valor pronóstico de los datos del ecocardiograma transesofágico tridimensional obtenidos en los pacientes con estenosis aórtica. Metodología: Para todos los objetivos salvo el último se llevó a cabo un estudio clínico de observación con diseño transversal que incluyó a 307 pacientes con estenosis valvular aórtica moderada o severa que fueron sometidos a ecocardiograma transtorácico convencional y asimismo a ecocardiograma transesofágico tridimensional en tiempo real para llevar a cabo la planimetría del área valvular aórtica. Se practicó análisis estadístico de concordancia y análisis de regresión multivariable. Para el último de los objetivos se empleó un diseño longitudinal con seguimiento prospectivo del mismo grupo de pacientes, con estimación de las tasas de mortalidad y sus predictores con el método de Kaplan-Meier y regresión de Cox. Resultados y conclusiones: En una población que representa a la de la práctica clínica habitual con estenosis valvular aórtica moderada o severa en nuestro medio, el área valvular aórtica anatómica pudo ser cuantificada mediante planimetría a partir de las imágenes del ecocardiograma transesofágico tridimensional en el 92% de los casos. El grado de calcificación valvular aórtica fue el único predictor independiente del fracaso de la técnica de medida. La planimetría directa del área valvular aórtica tiene buena concordancia con el método transtorácico habitual, e infraestima levemente el valor del orificio valvular respecto al estándar clínico. Por otra parte, el cálculo del área valvular aórtica mediante la ecuación de continuidad empleando el área del tracto de salida del ventrículo izquierdo medida en el ecocardiograma transesofágico tridimensional tiene una buena concordancia con el método clínico habitual, pero sobreestima el valor del área respecto a éste. La determinación de la severidad de la estenosis valvular aórtica mediante el área planimetrada en el ecocardiograma transesofágico tridimensional muestra discordancias importantes con la severidad establecida según los gradientes transvalvulares. La inconsistencia de criterios en la valoración de la severidad de la estenosis valvular aórtica existe tanto en los pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo normal como deprimida. Los pacientes con estenosis aórtica severa confirmada con planimetría en el ecocardiograma transesofágico tridimensional y con gradiente bajo pese a fracción de eyección normal tienen mayores valores de área valvular aórtica dentro del rango severo y peor acoplamiento ventrículo-arterial. La clasificación de la estenosis aórtica severa en función del flujo y gradiente transvalvular valorada con ecocardiograma transesofágico tridimensional tiene una consistencia sólo moderada respecto al estándar clínico. El área valvular aórtica anatómica medida directamente mediante planimetría de las imágenes del ecocardiograma transesofágico tridimensional se relaciona de forma independiente con el riesgo de muerte en los pacientes con estenosis aórtica moderada o severa. / To study the feasibility of planimetry of aortic valve area by means of real-time three-dimensional transesophageal echocardiography in patients with moderate and severe aortic stenosis. To determine the predictors of feasibility. To study the reliability and concordance of aortic valve planimetry by three-dimensional echocardiography in comparison with transthoracic echocardiography. To describe the consistency in the severity criteria of aortic stenosis by means of both three-dimensional planimetry and mean systolic gradient. To describe demographic, clinical and echocardiographic characteristics of patients with paradoxical low-gradient severe aortic stenosis as confirmed with planimetry. To describe the reliability of the new proposed classification of severe aortic stenosis regarding systolic flow and transvalvular gradient if anatomical assessment by real-time three-dimensional transesophageal echocardiography were performed. Least, to explore the prognostic value of the information obtained with tested technique. Methods: For all objectives but the last one, we performed a clinical observational study with cross-sectional design that included 307 patients with moderate or severe aortic stenosis who underwent both conventional transthoracic echocardiography and real-time three-dimensional transesophageal echocardiography. Planimetry of aortic valve area from three-dimensional datasets was carried out. Statistical analysis of concordance and multivariate regression analysis was performed. For the last of the objectives, a longitudinal prospective design was used to follow the same group of patients, with estimates of mortality and its predictors with the Kaplan-Meier and Cox regression methods. Results and conclusions: Aortic valve area planimetry by means of three-dimensional echocardiography was achieved in 92% of patients with moderate or severe aortic stenosis. The sample was obtained from actual clinical practice. Valvular calcification grade was the only single independent predictor of non-feasibility. Planimetry of aortic valve area shows good agreement with the transthoracic method, and it slightly underestimates the value in comparison with the diagnostic clinical standard. On the other hand, aortic valve area by means of continuity equation (but using the cross-sectional area o left ventricle outflow tract as obtained from three-dimensional datasets) has fair reliability as compared with the clinical standard, but it overestimates the measurement. Aortic stenosis severity grading by three-dimensional planimetry and transvalvular mean systolic gradient showed clinically significant discordances; such disagreement was found both in patients with normal and depressed systolic function. Patients with paradoxical low-gradient severe aortic stenosis (as confirmed by three-dimensional planimetry) show higher aortic valve area values (within severity range) and worse ventricular-arterial coupling parameters. The classification of severe aortic stenosis depending on both flow and transvalvular gradient assessed by three-dimensional transesophageal echocardiography shows only moderate consistency as compared with the clinical standard. The anatomic aortic valve area measured directly by planimetry of the images of three-dimensional transesophageal echocardiography is associated independently with the risk of death in patients with moderate or severe aortic stenosis.