Les chiffres mondiaux estiment l’incidence du cancer du sein, cancer féminin le plus fréquent, à 1.3 millions de cas par an, dont près d’un tiers a une issue fatale.La polarité est indispensable à l’organisation cellulaire, ses défauts peuvent mener au cancer. Notre projet est focalisé sur une protéine de la polarité, Lano, et son influence sur le cancer du sein et les CSC. L’Institut Paoli-Calmettes dispose d’environ 10000 échantillons de cancer du sein dont l’analyse montre que la perte de Lano est corrélée à des cancers du sein plus graves et à une augmentation des CSC. Nos résultats in vitro, sur des cellules de cancer du sein humain et in vivo montrent aussi que Lano est un régulateur du nombre de CSC. Les CSC sont une ces causes principales de rechute des patients. La suite de nos travaux pourrait déterminer si Lano est un facteur pronostique de la maladie ou une cible thérapeutique possible. / Breast cancer is the most common cancer in women. Worldwide figures estimate the incidence of breast cancer at 1.3 million cases per year, nearly one third of them has a fatal outcome.Our project focuses on the study of Lano, a polarity protein, in breast cancer and stem cells. The hospital “Institute Paoli-Calmettes” gathered 10,000 breast cancer samples whose analysis shows that the loss of Lano has a role in breast cancer and stem cells. Our in vitro results on human breast cancer cells and in vivo also show that Lano is a regulator of the number of cancer stem cells. Cancer stem cells are one of the major causes of relapse in patients. The rest of our work could determine if Lano could be a prognostic factor of the disease or a possible therapeutic target.

Pas de résumé en français / One of the hallmarks of cancer cells is to exhibit increased uptake and consumption of glucose.3-5% of the glucose entering into the cell leads to a minor pathway of the glucose metabolismknown as the hexosamine biosynthetic pathway (HBP). UDP-N-acetylglucosamine is the endproduct of HBP and is used as substrate by OGT (O-GlcNAc transferase) to modify diverserange of nuclear and cytoplasmic proteins with a recently characterized post-translationalmodification called O-GlcNAcylation. It corresponds to the addition of sugar moiety O-linked β-N-acetylglucosamine (O-GlcNAc) on serine or threonine residue of proteins. This process isantagonized by another enzyme called O-GlcNAcase (OGA). Recent studies indicated thepresence of increased O-GlcNAcylation level in several cancer cells. Moreover, inhibition ofOGT has been shown to reduce in vivo and in vitro tumor growth of breast cancer cells.However, the relationship between O-GlcNAcylation and the response to anti-cancer therapy hasnot been studied. Tamoxifen is the oldest and most prescribed selective-estrogen receptormodulator (SERM) for patients with estrogen receptor (ER)-positive breast cancer. Tamoxifen isknown to reduce tumor growth and invasion. Despite its beneficial effects de novo and acquiredresistance are great obstacles in its clinical effectiveness. We found that O-GlcNAc elevation inMCF-7 cells protected them from tamoxifen-induced cell death. Increased O-GlcNAc alsoincreased PI3-K/Akt signaling. However, the protective effect of PUGNAc+glucosamine fromtamoxifen-induced cell death is independent of PI3K/Akt pathway. Increased O-GlcNAcylationalso led to reduced ESR1 promoter activity and decreased expression of ERα at mRNA andprotein levels. The decrease in ERα expression is correlated with a reduced expression of twotamoxifen regulated genes i.e. early growth response 1 and p21 Waf1/Cip1. In conclusion, thisstudy showed for the first time the involvement of O-GlcNAcylation in reducing tamoxifen142sensitivity in MCF-7 cells. Thus, OGT can act as a novel therapeutic target for treatment oftamoxifen resistant cells.

Introduction : L’évaluation des programmes de dépistage du cancer du sein se fait à l’aide d’indicateurs de performance. Ces indicateurs sont liés directement ou indirectement à la sensibilité ou la spécificité. Les limites de chacun de ces indicateurs ne sont pas toujours explicites et, de plus, les liens existants entre ces indicateurs et la sensibilité ou la spécificité ne sont pas bien connus. Cette étude vise à clarifier ces liens. Méthode : Les liens entre les indicateurs de performance et la sensibilité ou la spécificité ont été étudiés premièrement sur le plan théorique, deuxièmement en utilisant les données du Programme Québécois de Dépistage du Cancer du Sein et, finalement, en utilisant une microsimulation développée à cette fin. Résultats : La sensibilité cumulative augmente tandis que la sensibilité moyenne diminue lorsque le dépistage est plus fréquent. Ces deux sensibilités semblent plus élevées chez les tumeurs à croissance rapide. Deux méthodes (d’incidence et de détection) sont utilisées pour estimer la sensibilité du dépistage. Ces sensibilités estimées sont différentes lors des mammographies initiales, tandis qu’elles sont comparables lors des mammographies subséquentes. Peu importe la méthode d’estimation, les rapports dans ces mesures de sensibilité peuvent s’interpréter non pas comme des rapports de sensibilité, mais bien comme des rapports de sensibilité pour les tumeurs avec un temps de devancement potentiel court, mais à la condition que la structure du programme soit similaire entre les groupes comparés. Les cancers d’intervalle semblent être presque tous déjà présents lors du dépistage précédent. Les rapports dans les mesures indirectes de sensibilité (taux de détection et de cancer d’intervalle) sont plus près des rapports dans les mesures de sensibilité ou de manque de sensibilité respectivement lorsque : seulement les cancers infiltrants sont considérés, le suivi post-dépistage est le plus long possible, la caractéristique à l’étude n’est pas associée à la prévalence de la maladie et un ajustement est fait pour les facteurs associés à cette prévalence. Pour les mammographies subséquentes, les mesures indirectes de sensibilité sont affectées par la sensibilité lors des dépistages précédents. Conclusions : Cette étude permet d’améliorer les approches utilisées pour mieux évaluer les programmes de dépistage.

Objectif: L'étude des coûts du cancer du sein a surtout porté sur les coûts pour le système de santé. Les coûts que doivent assumer les femmes et leurs proches ont rarement été évalués. L'objectif du projet dans lequel s'inscrit cette thèse est d'estimer les coûts directs (dépenses) et indirects (pertes de salaire) pour les femmes et leurs proches au cours des 12 mois suivant le diagnostic d'un cancer du sein non-métastatique. Méthode: Cette étude comporte deux phases. La Phase 1 avait pour objectif de développer des entrevues téléphoniques et des stratégies d'analyse pour estimer les coûts. Ces entrevues ont été développées à partir de la littérature et ont été validées dans la perspective des femmes et des proches dans des groupes de discussion. Les stratégies d'analyse ont été testées dans une cohorte restreinte. La Phase II avait pour objectif d'estimer les coûts pour une cohorte prospective de 800 femmes et 427 proches. Les informations sur les coûts ont été collectées à l'aide des entrevues développées lors de la Phase I et conduites 1, 6 et 12 mois suivant l'initiation des traitements. Résultats: Les résultats obtenus à ce jour indiquent que la perte médiane pour les femmes est de 19% de leur salaire annuel habituel au cours de la première année en raison des absences pour cancer du sein. Une proportion du salaire perdu plus élevée est associée à un faible niveau de scolarité, au lieu de résidence éloigné, à un faible niveau de soutien social, à une maladie infiltrante, à la chimiothérapie, au statut de travailleuse autonome, à moins d'ancienneté et au travail à temps partiel. Ces résultats corroborent ce qui a été appris des groupes de discussion alors que les participantes ont mentionné que les pertes de salaire pouvaient représenter un coût important tributaire de la durée d'absence et de la couverture par les assurances. Des observations issues des différentes étapes de l'étude supportent également la validité des informations recueillies par les outils développés. Conclusion: Bien que partiel, le portrait du fardeau économique dressé jusqu'à maintenant indique que les conséquences économiques de la maladie pourront être importantes pour certaines femmes. / Objective: Assessment of economic burden of breast cancer has mainly concentrated on costs for the healthcare System. Costs to patient and family has generally been overlooked in evaluating the impact of this disease. This thesis was conducted within a study designed to assess direct (out-of-pocket) and indirect (wage losses) costs for breast cancer patients and their caregivers in the year after a diagnosis of early breast cancer. Methods: Two main phases were conducted. Phase 1 was designed to develop and validate telephone interviews and analytic strategies to estimate costs. Interviews were developed based on published literature and validated from the perspective of women and their caregivers in focus groups. Analytic strategies were pre-tested in a small cohort conducted with 47 women and 27 caregivers. Phase II aimed to estimate costs for a prospective cohort of 800 women and 427 caregivers. Information on costs was collected by telephone interviews developed during Phase I and conducted 1, 6 and 12 months after initiation of definitive treatment. Results: Work absences because of breast cancer resulted in a median loss of 19% of women's usual annual salary. Subgroups of women who were more likely to loose higher proportions of their annual wages were women with lower levels of education, living further from the hospital, with a low level of social support, who were self-employed, working part-time, had shorter tenure in the job held at diagnosis, who had invasive disease and chemotherapy. These results are in agreement with findings from focus groups where some participating women mentioned that wage losses were the most important cost depending on absence duration and access to compensation. Results from each step of the study provided evidence supporting the validity of information on costs collected by the instruments developed. Conclusion: Even if based only on indirect costs for the moment, analysis of the financial burden experienced by women indicates that the economic consequences of the illness could be important for some of them.

Les cancers du sein peuvent être classifiés selon le statut de récepteur d’estrogène (RE), de récepteur de progestérone (RP), de récepteur HER2, ou selon quatre sous-types (Luminal A, Luminal B, HER2-enrichi, Triple-négatif) ayant des propriétés biologiques et cliniques différentes. La sensibilité du dépistage par mammographie pourrait varier selon ces types de cancers mais ceci n’est pas encore clair. L’agressivité de la tumeur, mesurée par le grade histologique pourrait expliquer cette association. Les types de cancers d’intervalle ont été comparés à ceux de cancers détectés par dépistage parmi 1536 cas infiltrants provenant d’un centre de référence de Québec. Les tumeurs RE-négatif, RP-négatif, HER2-positif, Luminal B, HER2-enrichi et TPN étaient tous plus fréquentes chez les femmes avec cancers d’intervalle que chez celles avec cancers détectés par dépistage. À l’exception des tumeurs HER2-positif et HER2-enrichi, le grade histologique expliquait en grande partie la variabilité observée entre les types de cancer et la sensibilité. / Breast cancers can be classified according to tumour estrogen (ER) and progesterone (PR) receptors, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2), and according to four subtypes (Luminal A, Luminal B, HER2-enriched, Triple-negative), each with different biological and clinical profiles. These tumour types may also influence screening mammography sensitivity but this is still not clear. Tumour aggressiveness, measured by the histological grade, may also play a role in explaining this association. Interval cancer types were compared to screen-detected cancer types in 1536 invasive cases obtained from a reference center in Quebec. ER-negative, PR-negative and HER2-positive, Luminal B, HER2-enriched and TPN tumours were all more frequent in women with interval cancers than in women with screen-detected cancers. Except for HER2-positive and HER2-enriched tumours, histological grade explained most of the variability observed between tumour receptor status, subtypes and sensitivity.

Depuis de nombreuses années, le dépistage est reconnu comme étant l'un des moyens les plus efficaces pour lutter contre le cancer du sein. De ce fait de nombreuses ressources sont employées dans le but de favoriser la prévention de cette maladie. Le Programme québécois de dépistage du cancer du sein (PQDCS) fait partie intégrante de cette démarche. Depuis 2011, le Ministère de la Santé et des Services sociaux s'est employé à mettre en place une nouvelle approche dans ce programme. Surnommée décision éclairée, cette approche prône la mise en avant des avantages et des inconvénients d'une pratique, laissant la patiente seule maître de sa décision. Les professionnels de la santé se voient alors insuffler les rôles d'informateur et de soutien auprès de leurs patientes. Le cadre théorique de cette étude a été élaboré dans le but de nous donner une vision globale sur l'intégration de la décision éclairée auprès des infirmières dans le cadre du PQDCS. Il s'organise en deux visions, l'une étant une vision organisationnelle et l'autre étant une vision individuelle. La vision organisationnelle met en lumière les différentes étapes de l'institutionnalisation d'une nouvelle approche et permet donc de comprendre l'intégration organisationnelle de la décision éclairée. La vision individuelle retrace les étapes de l'appropriation individuelle et permet d'observer comment les infirmières s'approprient cette nouvelle approche. Certains facteurs d'influences telles que les obstacles et les facilitateurs sont aussi présentés dans ce cadre théorique. Dès lors, cette étude a pour objectif de cerner l'appropriation des infirmières impliquées en pratique clinique préventive. Il s'agira aussi de faire ressortir les obstacles, les facilitateurs, mais aussi les besoins préconisés par ces professionnels de santé quant à l'intégration de la décision éclairée et de ses outils de communication. Pour ce faire nous avons réalisé des entrevues semi-dirigées (n=13) composées de cinq responsables PQDCS de la Direction de santé publique de Montréal, mais aussi de huit infirmières, dont quatre infirmières conseil en prévention clinique préventive et quatre infirmières PQDCS. Concernant les outils de communication, une analyse de contenu, comparant un dépliant utilisant la décision éclairée à un autre, a été élaborée. Les résultats de cette recherche mettent en lumière l'engouement des infirmières quant à l'intégration de la décision éclairée. Bien que l'approche soit encore à un stade peu avancé de son intégration, les infirmières semblent commencer à se l'approprier. On remarque tout de même certains obstacles liés au manque de temps, au manque de formation et au manque d'adaptabilité des femmes et des professionnels de la santé. Les besoins sont en accord avec ces obstacles et résident en un besoin d'information, de formation continue, mais aussi en une adaptation par rapport aux femmes et aux professionnels de santé. En ce qui concerne les outils, et en particulier le dépliant proposé par le Ministère, on remarque un fort désaccord et un manque de confiance évident envers ces outils. L'appropriation de ces documents demeure donc beaucoup plus complexe. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Dépistage, cancer du sein, décision éclairée, infirmières.

Le présent mémoire doctoral avait pour objectif d'examiner le rôle du perfectionnisme comme facteur de vulnérabilité sous-jacent aux difficultés psychosociales rencontrées par les personnes atteintes de cancer. Par le biais de groupes de discussion et d'entrevues téléphoniques individuelles, cette étude qualitative a récolté de l'information afin de mieux comprendre comment le perfectionnisme influence l'adaptation au cancer et les interactions avec les proches. Dans un premier temps, 10 femmes atteintes d'un cancer du sein non métastatique et qui se disaient perfectionnistes ont été recrutées après la fin de leurs traitements de radiothérapie. Deux groupes de discussion, comprenant un total de cinq et deux femmes, respectivement, ont d'abord été menés. Puis, trois femmes ont pris part à une entrevue téléphonique individuelle. Un guide d'entrevue avec un ensemble de questions prédéterminées a été créé pour assurer l'uniformité des thèmes abordés. L'analyse thématique hybride inductive et déductive a révélé les thèmes suivants : (1) présence de l'ensemble des dimensions du perfectionnisme; (2) faible autocompassion; (3) recherche de contrôle; (4) faible dévoilement de soi; (5) faible recherche de soutien social; (6) diversité des stratégies d'adaptation utilisées; (7) relative stabilité du perfectionnisme suite au cancer; (8) besoin d'être une patiente parfaite; (9) effets psychologiques négatifs; et (10) faible intérêt envers une intervention ciblant le perfectionnisme. Cette étude a permis de mieux comprendre le rôle du perfectionnisme comme facteur de vulnérabilité psychosocial en contexte de cancer en identifiant des médiateurs potentiels et de fournir des pistes d'intervention adaptées à cette population.

Une réduction de la mortalité liée au cancer du sein, la première cause de cancer et la deuxième cause de mortalité par cancer, nécessite l'adhésion des femmes aux mammographies de dépistage répétées qui reste à ce jour la meilleure prévention secondaire. L'objectif de cette étude transversale était de mesurer et d'identifier les facteurs associés à l'intention d'adhésion des femmes aux mammographies de dépistage aux 2 ans du Programme Québécois de Dépistage du Cancer de Sein (PQDCS). Un questionnaire de satisfaction adressé par voie postale à 2 170 femmes de la région 03 (taux de participation de 73%) a permis d'évaluer leur intention d'adhésion. La régression logistique multiple a été utilisée pour identifier les facteurs. Cette étude a mis en évidence le rôle important des recommandations du médecin de famille (RC=0,12; IC à 95%= [0,09-0,17]). Plusieurs facteurs liés à l'organisation du PQDCS (accessibilité, transfert d'information), l'inquiétude des femmes en regard du cancer du sein et de la mammographie influençaient l'intention d'adhésion aux mammographies répétées. Cependant, d'autres études évaluant l'adhésion réelle des participantes du PQDCS permettra de confirmer ces résultats.

Objectif: L’objectif de ce mémoire est d’évaluer les pertes de salaire occasionnées aux conjoints des femmes atteintes d’un cancer du sein non-métastatique et ce, au cours des six mois suivant le début du premier traitement à visée curative. Méthodologie: Ce mémoire s’inscrit dans l’étude « Coûts du cancer du sein pour la patiente et sa famille : ampleur, déterminants et relation avec la qualité de vie » incluant 829 femmes ayant eu un cancer du sein non-métastatique recrutées dans huit hôpitaux du Québec ainsi que 427 de leurs proches. Pour répondre à l’objectif de ce mémoire, nous avons retenu les proches étant les conjoints des femmes et ayant un emploi au diagnostic. Les informations pour le calcul des pertes de salaire des conjoints (salaire habituel, durée des absences, compensations reçues) ont été recueillies à partir d’entrevues téléphoniques réalisées avec les conjoints 1 et 6 mois après le début du premier traitement à visée curative de la femme. Résultats: Parmi les 279 conjoints ayant un emploi au moment du diagnostic, 219 (78,5%) ont eu au moins une absence du travail ou ont diminué leurs heures habituellement travaillées en raison du cancer du sein. En moyenne, les conjoints ont été compensés à 66,3% de leur salaire pendant ces absences et périodes de diminution d’heures (écart-type = 43,5%; médiane = 100%). En tentant compte de ces compensations, la valeur médiane des pertes de salaire durant les six mois suivant le diagnostic était de 0$ CAN 2003 (moyenne = 1 819$; écart-type = 5 247$). Conclusion: Les absences du travail touchent la plupart des conjoints des femmes atteintes d’un cancer du sein non-métastatique. Cependant, les pertes de salaire demeurent modestes pour la majorité d’entre eux en raison des compensations reçues. / Objective: The objective of this master’s thesis is to evaluate the wage losses incurred among spouses of women diagnosed with non-metastatic breast cancer in the six months following start of treatment. Methods: This master’s thesis is part of the study “Costs of breast cancer: extent, determinants and relation with quality of life”, which includes 829 women with non-metastatic breast cancer recruited in 8 Quebec hospitals and 427 of their relatives. To meet the objective of this thesis, we retained the relatives who were the spouse of the woman and who were employed in the month prior to diagnosis. Information to calculate wage losses (usual salary, absence duration, compensation received) was collected by telephone interviews conducted 1 and 6 months after the start of the woman’s treatments. Results: Among the 279 employed spouses, 219 (78.5%) experienced at least one absence or reduction in work hours because of breast cancer. Spouses were compensated an average of 66.3% of their salary during these absences or reductions in work hours (standard deviation = 43.5%; median = 100%). Considering all sources of compensation received, the median wage loss in the six months after diagnosis was $0 CAN 2003 (mean = $1,819; standard deviation = $5,247). Conclusion: Work absences affected the majority of spouses of woman diagnosed with non-metastatic breast cancer. However, wage losses were modest for most spouses because of compensation received.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles / L'hormonothérapie adjuvante (HA) quotidienne prescrite pour 5 à 10 ans à la suite d'un cancer du sein est associée à une réduction du risque de récidive et de mortalité. Une équipe multidisciplinaire a développé le programme SOIE (Soutien, Outils, Information, Entraide) afin d'améliorer l'expérience des femmes avec l'HA et l'adhésion à ce traitement. Le programme a été testé dans une étude-pilote quant à sa faisabilité, son acceptabilité et son potentiel d'efficacité. Ce mémoire a pour objectif d'évaluer les effets du programme sur l'intention et les autres facteurs psychosociaux susceptibles d'influencer l'adhésion à l'HA qu'il cible, 3 mois après l'entrée à l'étude. L'étude-pilote est un essai contrôlé randomisé à deux bras parallèles. Au total, 106 femmes ayant reçu une première prescription d'HA ont été recrutées, 52 assignées au groupe intervention et 54 au groupe contrôle. Des modèles d'équation d'estimation généralisée ont permis de comparer les patrons de changement des scores des facteurs psychosociaux entre les groupes dans le temps. La valeur-p de l'interaction groupe*temps a été utilisée pour tester les différences entre les deux groupes. Le calcul du d de Cohen a permis d'estimer la taille d'effet. Les analyses à 3 mois indiquent que le programme SOIE n'a pas d'effet sur l'intention d'adhérer mais a le potentiel d'améliorer les connaissances des femmes sur l'HA (différence des moyennes dans le temps: 1,23; valeur-p groupe*temps=0,01; d de Cohen=0,42) et de les préparer à mieux planifier la gestion des difficultés liées à l'HA (0,48; valeur-p=0,02; d=0,45). Une tendance dans l'amélioration de leur perception du soutien social (0,34; valeur-p=0,08; d=0,28), notamment celui des professionnels de la santé (0,33; valeur-p=0,10; d=0,24) a également été observée. Les analyses après 12 mois de suivi et un volet qualitatif en cours guideront les décisions quant à l'évaluation à plus large échelle du programme. / Daily adjuvant endocrine therapy (AET) prescribed for 5 to 10 years following breast cancer is associated with a reduced risk of recurrence and mortality. A multidisciplinary team developed the SOIE (Soutien, Outils, Information, Entraide) program to improve women's experience with AET and treatment adherence. The program was first pilot-tested to assess its feasibility, acceptability, and potential efficacy. The purpose of this master thesis is to assess the program effects on intention to adhere and other psychosocial factors hypothesized to influence AET adherence, 3 months after study entry. This is a pilot two-arm parallel randomized controlled trial. Overall, 106 women were recruited, 52 randomly assigned to the intervention group and 54 to the control group. Generalized estimating equation models were used to compare patterns of change in psychosocial factors scores between two groups over time with a p-value estimate of the group-by-time interaction. Cohen's d was used to estimate the effect size. 3-month analyses indicate that, early in their treatment trajectory, the SOIE program did not have an effect on intention. However, the program has the potential to improve women's knowledge about AET (difference in means over time: 1.23; group*time p-value=0.01; Cohen's d=0.42) and prepare them to cope with AET-related difficulties through better coping planning (0.48; p-value=0.02; d=0.45). Tendency of improvement in perception of social support (0.34; p-value=0.08; d=0.28), especially support from health professionals (0.33; p-value=0.10; d=0.24) was also observed. 12-month follow-up analysis and an ongoing qualitative study will help guide decisions regarding a larger-scale evaluation of the program