Identification of signatures of positive selection has long been a major issue for understanding the unique features of any given species. However, only a fraction of human genes have been interrogated. Genes within segmental duplications are usually omitted due to the limitations of draft genome assemblies and the methodological reliance on accurate gene trees. In this work, we show the feasibility of a new method that does not need accurate gene trees or individual high-quality assemblies. We applied the concept to study exon evolution in the human genome, identifying 74 exons with evidence for rapid coding sequence evolution during human and Old World monkey evolution. Our results suggest abundant accelerated coding sequence evolution within duplicated regions of the genome and provide a more comprehensive view of the role of selection on the human genome. / La identificación de señales debidas a la acción de la selección positiva es de gran relevancia para desvelar características únicas de las especies. A pesar de ello, solo una fracción de genes humanos han sido analizados. Los genes incluidos en duplicaciones segmentarias son normalmente ignorados debido a limitaciones impuestas por la naturaleza preliminar de los genomas distintos al humano, así como por la dependencia en adecuados árboles filogenéticos. En este proyecto, demostramos la viabilidad de un nuevo método que no necesita árboles filogenéticos correctos ni ensamblajes de genomas de alta calidad. Hemos aplicado el concepto al genoma humano y hemos identificado 74 exones que muestran evidencia de haber evolucionado más rápidamente desde la separación de los humanos y los monos del viejo mundo. Nuestros resultados sugieren que ha habido abundante evolución acelerada dentro de las regiones duplicadas y ofrece una visión más esclarecedora del rol de la selección en la evolución del genoma humano.

La tesi que teniu a les mans recull quatre treballs amb un objectiu comú; determinar si els patògens (virus, bacteris, paràsits.) han exercit pressions selectives sobre els genomes dels seus hostes (com per exemple els humans).Sabent que la detecció de l'empremta de la selecció permet identificar aquelles regions del genoma que han estat rellevants al llarg de l'evolució d'una espècie, ja que a nivell local és la variació funcional qui acaba essent objecte de la selecció, ens hem disposat a estudiar els possibles senyals de selecció en gens relacionats amb la interacció hoste-patògen. En concret, hem analitzat gens que codifiquen per: a) components del sistema immunitari innat i, b) enzims de glicosilació, la majoria dels quals s'inclouen en quatre de les principals rutes biosintètiques de glicans, en diferents poblacions humanes.Com a conclusió principal; ambdós conjunts de gens mostren clars senyals de selecció. A més hem vist que segons el context biològic on és troben certs gens és veuen més afectats per l'acció de la selecció natural. / The present thesis includes four studies with a common objective: determining whether pathogens (virus, bacteria, parasites.) have exerted selective pressures on the genome of their hosts (for example, humans).Detecting signatures of positive selection is a useful tool to identify functionally relevant genomic regions since selection locally shapes the functional variation. Based on this premise, we have studied the possible signatures of selection in genes related to host-pathogen interactions. Specifically, we have analyzed those genes encoding: a) components of the innate immunity response; and ii) glycosylation enzymes most of them involved in four major glycan biosynthesis pathways, in different human populations.The main conclusion obtained from these studies is that both studied gene categories show clear signatures of selection. Moreover, we have determined that according to their biological context certain genes are more prone to the action of selection.

Actualment, degut a la disponibilitat d’un gran nombre de genomes seqüenciats, el camp de la genòmica comparativa està experimentant grans avenços. Ara són possibles una àmplia gama d’estudis que fins fa poc eren inimaginables. En aquesta tesi hem volgut estudiar les innovacions evolutives en els genomes de mamífers. Hem escollit centrar l’estudi en mamífers degut a que els seus genomes tenen bona qualitat i hi ha més informació disponible, a més el fet d’incloure l’espècie humana afegeix interès. Ens hem centrat en tres qüestions interessants en el camp de l’evolució. Primer hem volgut determinar quina és la fracció de gens ortòlegs de mamífers que presenten desviacions específiques de llinatge en les tasses evolutives. Hem obtingut que al voltant del 25% dels gens tenen evidencies d’haver estat sotmesos a acceleracions i deceleracions específiques de branca. Hem trobat que sorprenentment, els gens accelerats normalment no solapen amb els gens amb evidencia de selecció positiva, demostrant que els tests emprats per detectar selecció positiva són massa conservadors. En segon lloc, hem aprofundit en quins són els determinants de l’evolució proteica, centrant-nos en l’edat d’origen i en les característiques estructurals. Per estudiar-ho hem utilitzat tant dominis com estructures proteiques i principalment hem trobat que l’edat d’origen és un dels determinants més importants. Finalment, hem investigat les característiques i els mecanismes d’origen d’un grup de gens molt joves: els gens específics de primats. Hem trobat que els gens específics de primats evolucionen ràpid, són curts i específics de teixit. Pel que fa al seu mecanisme d’origen, al voltant d’un 53% dels gens presenten evidencies d’haver-se originat a través de l’exaptació de transposons, 24% a partir de duplicacions parcials o totals i sorprenentment, 5.5% de novo a partir de regions no codificants de mamífers. / With the availability of a high number of sequenced genomes the comparative genomics field has experienced a great advance. A wide range of studies that some years ago were unconceivable are now possible. In this thesis we aimed to study evolutionary innovations in mammalian genomes. We chose to centre our studies in mammalian species because at that moment were the genomes with higher quality and also more additional information was available for them, and of course, the inclusion of human species added a point of interest. We wished to give insights into three exciting questions in the field of evolution. First we wanted to assess which is the fraction of mammalian orthologous genes that present lineage-specific deviations in the rate of evolution. We obtained that around 25% of the genes had evidence of accelerations and decelerations specific of a branch and, surprisingly, accelerated cases did not usually overlap with cases of genes experiencing positive selection, showing that tests to detect positive selection are excessively conservative. Secondly, we wanted to deepen into the determinants driving protein evolution, centering on age of origin and structural characteristics. We used protein domains and structures to study them and we mainly found that age of origin seems to be one of the most important determinants. And finally, we investigated the characteristics and mechanisms of origin of a group of very young genes: primate-specific genes. We report that primate-specific genes evolve fast, are short and highly tissue specific. Regarding their mechanism of origin, about 53% of them showed evidence of transposable elements exaptation, 24% of partial or total duplication and surprisingly 5.5% of de novo origination from mammalian noncoding regions.

En el gen de la proteïna priònica, o PRNP, hem observat que el particular patró de variació que hem trobat basant-nos en dades de seqüenciació en humans es deu a selecció positiva, i que el mètode utilitzat per detectar selecció és crític. Utilitzant dades basades en SNPs es pot introduir un biaix al aplicar tests de neutralitat basats en diversitat de seqüències, i això pot portar a conclusions errònies. A més, hem vist que els polimorfismes en els codons 129 i 219 presenten gran diferències de freqüència en diferents poblacions humanes i també hem vist que aquestes posicions estan fixades en ximpanzés. La variació trobada en controls ha estat comparada amb el patró de variació existent en pacients per la mateixa regió. La reseqüenciació del gen PRNP en un gran nombre de mostres humanes i de ximpanzés ens ha permès obtenir un gran nombre d´informació d´aquest gen. / In the prion gene or PRNP, we have observed that the particular pattern of variation that we have found in this gene based on sequencing data in humans is due to positive selection, and that the method and the approach used to detect this selection critical. Ascertainment bias can be introduced by using SNP data and applying neutrality tests based on sequence diversity, therefore leading to anomalous conclusions being drawn. Moreover, we have seen that polymorphisms in codon 129 and 219 have big differences in frequency in different human populations and we have also seen that these positions are fixed in chimpanzees. The normal variation that we found in controls have been then compared with patients for the same region. The resequencing of PRNP in a very large sample of humans and chimpanzees has provided a great deal of information on this gene.

Una de les forces selectives més fortes que han afectat a les poblacions humanes en la història més recent és el paràsit de la malària: Plasmodium falciparum, que és la causa de varis exemples d'adaptació induïda per patògens en els éssers humans. Una forma especial de malària és l'associada a l'embaràs, que es caracteritza per l'acumulació d'eritròcits infectats en la placenta, i que pot arribar a causar fins a 200.000 morts maternoinfantils cada any. L'objectiu d'aquest treball és descriure com aquesta forma peculiar de malària ha afectat la variació genètica humana. Amb aquesta finalitat, hem utilitzat mètodes tant de la genètica evolutiva com de l'epidemiologia molecular, resultant en la primera investigació a gran escala de la base genètica de la malària placentària. Els resultats ofereixen una nova visió sobre els gens que modulen el risc d'infecció, ,així com de la selecció natural actuant sobre les vies cel·lulars implicades en la patogènesi de la malaltia. Finalment, també aportem noves dades sobre l'estructura genètica de les poblacions sub-saharianes analitzades. / One of the strongest selective forces affecting human populations in recent history is the malaria parasite Plasmodium falciparum, which is the cause of a variety of well-established examples of pathogen-induced adaptation in humans. A special form of malaria is pregnancy-associated malaria, which is characterised by the accumulation of infected erythrocytes in the placenta, and causes up to 200,000 maternal and infant deaths every year. The aim of this work is to characterise how this particular form of malaria has shaped human genetic variation. To that end we use methods of both evolutionary genetics and molecular epidemiology, reporting the first large-scale investigation of the genetic basis of placental infection. Our results provide new insights into genes modulating the risk of infection, as well as natural selection acting on cellular pathways involved in the pathogenesis of the disease. Finally, we also provide new data on the genetic structure of affected populations in Sub-Saharan Africa.