Comme tout évènement géophysique, la transformation de la pluie en débit dans les rivières est caractérisée par la complexité des processus engagés et par l'observation partielle, parfois très limitée, de la réponse hydrologique du bassin versant ainsi que du forçage atmosphérique auquel il est soumis. Il est donc essentiel de comprendre, d'analyser et de réduire les incertitudes inhérentes à la modélisation hydrologique (analyse de sensibilité, assimilation de données, propagation d'incertitudes). Les méthodes variationnelles sont très largement employées au sein d'autres disciplines (ex. météorologie, océanographie ...) confrontés aux mêmes challenges. Dans le cadre de ce travail, nous avons appliqué ce type de méthodes à des modèles représentant deux types de fonctionnement des hydrosystèmes à l'échelle du bassin versant. Le potentiel et les limitations de l'approche variationnelle pour la modélisation hydrologique sont illustrés avec un modèle faisant du ruissellement par dépassement de la capacité d'infiltration le processus prépondérant pour la genèse des écoulements superficiels (MARINE) ainsi qu'avec un modèle basé sur le concept des zones contributives d'aire variable (TOPMODEL). L'analyse de sensibilité par linéarisation ou basée sur la méthode de l'état adjoint permet une analyse locale mais approfondie de la relation entre les facteurs d'entrée de la modélisation et les variables pronostiques du système. De plus, le gradient du critère d'ajustement aux observations calculé par le modèle adjoint permet guider de manière très efficace un algorithme de descente avec contraintes de bornes pour l'estimation des paramètres. Les résultats obtenus sont très encourageants et plaident pour une utilisation accrue de l'approche variationnelle afin d'aborder les problématiques clés que sont l'analyse de la physique décrite dans les modèles hydrologiques et l'estimation des variables de contrôle (calibration des paramètres et mise à jour de l'état par assimilation de données).

De nos jours, la préservation de l'environnement constitue un enjeu prioritaire. La compréhension des phénomènes environnementaux passe par l'étude et la combinaison d'un nombre croissant de données hétérogènes. De nombreuses initiatives internationales (INSPIRE, GEOSS) visent à encourager le partage et l'échange de ces données. Dans ce sujet de recherche, nous traitons de l'intérêt de mettre à disposition des modèles scientifiques sur le web. Nous montrons l'intérêt d'utiliser des applications s'appuyant sur des données géoréférencées et présentons des méthodes et des moyens répondant aux exigences d'interopérabilité. Nous illustrons notre approche par l'implémentation de modèles d'estimation des besoins en eau agricoles et domestiques fonctionnant à diverses échelles spatiales et temporelles. Un prototype basé sur une architecture entièrement orientée services web a été développé. L'outil s'appuie sur les standards Web Feature Service (WFS), Sensor Observation Service (SOS) et Web Processing Service (WPS) de l'OGC. Enfin, la prise en compte des imperfections des données est également abordée avec l'intégration de méthodes d'analyse de sensibilité et de propagation de l'incertitude.

La relation mère-enfant a une influence sur le développement de l’enfant. Cette étude vise principalement à vérifier si la sensibilité maternelle modère l’expression du tempérament difficile de l’enfant à 9 mois. Elle vise également à vérifier si la relation d’attachement sécurisante / insécurisante modère le développement de comportements perturbateurs chez les enfants de 24 mois. Les données de l’étude La mère veille ont été employées. L’échantillon compte 96 mères adolescentes, âgées entre 14 et 19 ans, provenant de deux (2) milieux distincts : une école spécialisée pour mères adolescentes et un foyer de groupe. Des analyses de régression multiple n’ont pas confirmé l’effet modérateur de la sensibilité maternelle sur l’expression du tempérament difficile de l’enfant à 9 mois. Les analyses ont cependant montré un effet prédictif de l’attachement sécurisant / insécurisant sur le développement des comportements perturbateurs à 24 mois. En effet, un enfant qui a développé un attachement sécurisant envers sa mère est moins à risque d’émettre des comportements perturbateurs à l’âge de 24 mois. Les résultats ne permettent cependant pas de confirmer que l’effet observé est modérateur. / Mother-child relationship has an influence on children’s development. This study aims to verify if maternal sensitivity moderates the expression of a difficult temperament at 9 months, and if a secure or insecure attachment relationship with the mother moderates the development of disruptive behaviors in 24 month-old children. Data come from the study «La mère veille». The sample includes 96 teenage mothers (14-19 years old) recruited from two different resources: A specialized school for teenage mothers and a group home. Multiple regression analyses did not confirm the moderating role of maternal sensitivity in the expression of child difficult temperament at 9 months. Analyses nevertheless demonstrated a predictive relation between secure/insecure attachment and disruptive behaviors at 24 months: Children who had developed a secure attachment relationship with their mother were less likely to exhibit disruptive behaviors at 2 years. The current results did not support the hypothesis of a moderating role of attachment security.

Dans ce mémoire nous allons présenter une méthode de diffusion d’erreur originale qui peut reconstruire des images en demi-ton qui plaisent à l’œil. Cette méthode préserve des détails fins et des structures visuellement identifiables présentes dans l’image originale. Nous allons tout d’abord présenter et analyser quelques travaux précédents afin de montrer certains problèmes principaux du rendu en demi-ton, et nous allons expliquer pourquoi nous avons décidé d’utiliser un algorithme de diffusion d’erreur pour résoudre ces problèmes. Puis nous allons présenter la méthode proposée qui est conceptuellement simple et efficace. L’image originale est analysée, et son contenu fréquentiel est détecté. Les composantes principales du contenu fréquentiel (la fréquence, l’orientation et le contraste) sont utilisées comme des indices dans un tableau de recherche afin de modifier la méthode de diffusion d’erreur standard. Le tableau de recherche est établi dans un étape de pré-calcul et la modification est composée par la modulation de seuil et la variation des coefficients de diffusion. Ensuite le système en entier est calibré de façon à ce que ces images reconstruites soient visuellement proches d’images originales (des aplats d’intensité constante, des aplats contenant des ondes sinusoïdales avec des fréquences, des orientations et des constrastes différents). Finalement nous allons comparer et analyser des résultats obtenus par la méthode proposée et des travaux précédents, et démontrer que la méthode proposée est capable de reconstruire des images en demi-ton de haute qualité (qui préservent des structures) avec un traitement de temps très faible. / In this work we present an original error-diffusion method which produces visually pleasant halftone images while preserving fine details and visually identifiable structures present in original images. We first present and analyze the previous work to show the major problems in halftoning, and explain why we decided to use an error diffusion algorithm to solve the problems. Then we present our method which is conceptually simple and computationally efficient. The source image is analyzed, and its local frequency content is detected. The main components of the frequency content (main frequency, orientation, and contrast) serve as lookup table indices in a pre-computed database of modifications to a standard error diffusion. The modifications comprise threshold modulation and variation of error-diffusion coefficients. The whole system is calibrated in such a way that the produced halftone images are visually close to original images (patches of constant intensity, patches containing sinu- soidal waves of different frequencies/orientations/contrasts, as well as natural images of different origins). Finally, we compare and analyze the results obtained by our method and previous work, and show that our method can produre high-quality halftone image (which is struc- ture aware) within very short time.

Les biocapteurs sont utilisés quotidiennement pour déterminer la présence de molécules biologiques dans une matrice complexe, comme l’urine pour les tests de grossesses ou le sang pour les glucomètres. Les techniques courantes pour la détection des autres maladies nécessitent fréquemment le marquage de l’analyte avec une autre molécule, ce qui est à éviter pour fin de simplicité d’analyse. Ces travaux ont pour but la maximisation de la sensibilité d’une surface d’or ou d’argent nanotrouée, afin de permettre la détection de la liaison de molécules biologiques par résonance des plasmons de surface localisés (LSPR), en utilisant la spectroscopie de transmission. Un biocapteur portable, rapide et sans marquage pour quantifier des analytes d’intérêt médical ou environnemental pourrait être construit à partir de ces travaux. Dans l’objectif d’étudier de nombreuses configurations pour maximiser la sensibilité, le temps et le coût des méthodes de fabrication de nanostructures habituelles auraient limité le nombre de surfaces nanotrouées pouvant être étudiées. Un autre objectif du projet consiste donc au développement d’une technique de fabrication rapide de réseaux de nanotrous, et à moindres coûts, basée sur la lithographie de nanosphères (NSL) et sur la gravure au plasma à l’oxygène (RIE). La sensibilité à la variation d’indice de réfraction associée aux liaisons de molécules sur la surface du métal noble et la longueur d’onde d’excitation du plasmon de surface sont influencées par les caractéristiques des réseaux de nanotrous. Dans les travaux rapportés ici, la nature du métal utilisé, le diamètre ainsi que la périodicité des trous sont variés pour étudier leur influence sur les bandes LSPR du spectre en transmission pour maximiser cette sensibilité, visant la fabrication d’un biocapteur. Les surfaces d’argent, ayant un diamètre de nanotrous inférieur à 200 nm pour une périodicité de 450 nm et les nanotrous d’une périodicité de 650 nm démontre un potentiel de sensibilité supérieur. / Biosensors are used daily to determine the presence of biomolecules in a complex matrix, like urine for pregnancy test or blood with a glucometer. The usual biodetection methods require the addition of a tag on the analyte, which is to be avoided to design a simple analytical method. The objective of this work is to maximize the sensitivity of a gold or silver nanohole arrays to detect the biomolecules liaisons close to the metal surface by localized surface plasmon resonance (LSPR) in transmission spectroscopy. A portable and effective biosensor to quantify analytes could be built based on this work, without a tagging step. To achieve the objective of evaluating numerous configurations for maximal sensitivity, the time and cost of the usual nanostructures fabrication methods would have limited the number of nanohole arrays in metal surface that could have been studied in this project. This fact motivated another objective of this project, the development of a fast and low cost fabrication method for nanohole arrays using nanospheres lithography (NSL) followed by reactive ions etching (RIE). The plasmon sensitivity and wavelength excitation are influenced by the nanohole arrays characteristics. In the work presented here, the chemical composition of the metal surface, the diameter and the periodicity of the nanohole arrays are shown to the influence the LSPR bands. The transmission maximum and minimum position of some LSPR bands are sensitive to refractive index change, which can be exploited in a biosensor format to detect biomolecules. The optimization of these nanohole arrays characteristics allows the maximization of this sensitivity to build a biosensor. The best index refraction sensitive results were with silver surfaces, with nanohole diameters smaller than 200 nm for a periodicity of 450 nm and the nanoholes with a periodicity of 650 nm show a potential for an increased sensitivity.

La présente étude porte sur les aspects Nature-Culture relatifs à l’émergence de variations interindividuelles quant à la capacité universelle de régulation d’une émotion primaire, la tristesse. Cette problématique représente un exemple du lien entre la conception évolutionniste d’une nature humaine universelle, innée et génétiquement prescrite, mais susceptible de variation dans son expression en fonction d’expériences individuelles liées aux processus de socialisation et d’enculturation. À l’aide du devis génétiquement informatif des jumeaux, nous nous sommes d’abord penchés sur l’étiologie gènes-environnement de la dépression à l’enfance, une dysfonction du système de régulation émotionnelle de la tristesse. Puis, nous nous sommes interrogés quant à l’influence du traitement et de l’état psychique maternels sur cet aspect du développement émotionnel de l’enfant. Nos analyses de la symptomatologie dépressive indiquent une absence d’influence génétique dans le développement de ce trouble de l’humeur. Les variations individuelles de la régulation de la tristesse reposent ainsi uniquement sur les effets de l’environnement. Nos résultats révèlent également l’existence d’une relation importante entre l’état psychique de la mère, évalué lorsque les jumeaux avaient cinq mois, et la présence de symptômes dépressifs chez ces derniers mesurés huit ans plus tard. L’état psychique de la mère est considéré comme l’un des meilleurs indicateurs de la qualité du traitement maternel en bas âge. Nos mesures directes des comportements maternels envers le nourrisson et le développement ultérieur du trouble de dépression indiquent également l’existence de tendances statistiques allant dans le sens de notre hypothèse d’un traitement maternel sous-optimal contribuant au développement de dysfonctions émotionnelles ultérieures. / The present study explores the Nature-Nurture aspects pertaining to the emergence of interindividual variation in the emotional regulation of a primary emotion, sadness. This question is an example of the more encompassing issue of a universal human nature, biologically evolved and genetically underwritten, being nevertheless variable in its expression depending on individual experiences linked to socialization and enculturation. Using a genetically informative twin design, we explored the genetic-environmental aetiology of child depression, which is understood to be a dysfunction in the emotional regulation system of sadness. We then assessed the influences of maternal behavior and mental state on the development of children’s depressive symptoms. Our analysis of child depression shows an absence of genetic influence in the emergence of this mood disorder. Thus, individual variation in sadness regulation appears to be solely generated by environmental influences. Our results also show a strong and significant relation between maternal psychological state, assessed when the twins were 5 months of age, and children’s depressive symptoms measured 8 years later. Maternal psychological state is considered to be one of the most reliable indicators of the quality of maternal treatment in childhood. Our direct measures of maternal behavior toward the infant and the subsequent development of depressive disorder also point to statistical trends supporting our hypothesis of suboptimal maternal treatment contributing to the development of later emotional dysfunction.

Etre témoin de son temps, transmettre la connaissance du passé et restituer le lien entre un présent et un passé rompu par un grand événement tel que la Révolution est un travail auquel s’est astreint Mme de Genlis pendant plus de la moitié de sa vie. Dans ses romans comme dans ses contes et ses Mémoires, la notion de temps et d’histoire se développe dans le récit à travers les thèmes abordés et crée la forme narrative. L’articulation des différents niveaux temporels est encore plus sensible dans les romans historiques étudiés : Mademoiselle de Clermont, La Duchesse de La Vallière, Madame de Maintenon, Mademoiselle de La Fayette, Jeanne de France et Inès de Castro. L’hypothèse est de mettre en évidence, sur la base de la « référence croisée » telle que définie par Paul Ricoeur, « la fiction emprunterait autant à l’histoire que l’histoire emprunte à la fiction ». Madame de Genlis la romancière nous entraîne dans des époques révolues plus ou moins proches, en suivant le destin d’une héroïne englobé dans un temps plus ample, celui de l’Histoire. La conviction de l’auteur étant que le roman historique est la forme de roman la plus favorable au développement des conceptions morales, c’est une véritable étude du coeur humain et des moeurs d’une époque qui sont proposées dans ces romans. La vie de cour met à nu, à travers le comportement des courtisans, les passions, les vertus et les vices des hommes. Mme de Genlis la narratrice construit des structures narratives où, par un jeu subtil entre le temps du raconter et le temps du raconté, se succèdent narration au passé et commentaire au présent ; récit cadre et récit enchâssé. Le sujet des six romans est emprunté à l’Histoire sur lequel vient se superposer un temps historique plus récent, échappant parfois inconsciemment à l’auteur. C’est le temps de l’univers mental de Mme de Genlis, reflet des préoccupations de son temps : le rapport des femmes au pouvoir, la liberté de choisir son mari, la tentation du couvent, le bonheur dans la vertu. Malgré l’adjectif « historique », ses romans racontent un passé glorifié mais restent tendus vers le présent. / To be a witness of one’s era, to transmit the knowledge of the past and to restore the bond between a present and a past broken by a great event such as the French Revolution is a work to which Mme de Genlis devoted more than half of her life. In her novels as in her tales and her Memoirs, the notion of time and history develops in the narrative through the topics approached and creates the narrative form. The articulation of the various temporal levels is even more sensitive in the historical novels: Miss de Clermont, The Duchess of The Vallière, Madam de Maintenon, Miss of The La Fayette, Jeanne of France and Inès de Castro. The assumption is to bring to light, on the basis of the "cross reference" such as defined by Paul Ricoeur, " the fiction would borrow as much from history as history borrows from fiction " Mame de Genlis, the novelist, carries us away in bygone times that seem more or less close to us, we follow the destiny of a heroin encompassing a time much larger than her own, that of History. The conviction of the author is that the historical novel is the most favorable one to the development of moral concepts; it is a true study of the human heart and one time moral standards which are proposed in these novels. The life at court exposes, through the behavior of the courtiers, the passions, the virtues and the defects of Men. Mme de Genlis, the narrator, builds narrative structures where, by a subtle play between the time of telling and the time of what is told, follow one another narration of the past and comment at the present; a narrative framework and an embedded narrative. The subject of the six novels is borrowed from History on which are superimposed a more recent historical time, that sometimes unconsciously escapes from the author. It is the time of the mental universe of Mme de Genlis, a reflection of the concerns of her era: the women’s relation with power, the freedom to choose one’s husband, the temptation of the convent, and the happiness in virtue. In spite of the “historical” adjective that her novels do have since they tell the story of a glorified past yet they remain very much related to our present time.

Ce travail présente une méthodologie de Conception Optimale Intégrée (COI) d'un système éolien entièrement passif pour offrir un compromis coût-fiabilité–performance très satisfaisant. En l'absence d'électronique de puissance et de contrôle par MPPT, le dispositif n'est efficace que si l'adaptation des constituants est optimale. L'extraction de vent ainsi que les pertes globales du système sont donc optimisées à l'aide d'un algorithme génétique multicritère pour augmenter l'efficacité énergétique et minimiser la masse pour un profil de vent donné. La globalité du système (turbine – génératrice – redresseur - stockage) a été modélisée pour parvenir aux résultats d'optimisation et à la réalisation d'un prototype correspondant à une solution particulière. Les résultats obtenus montrent, d'une part, la cohérence entre modèles et expérience. D'autre part, il est possible, pour un profil de vent donné, d'obtenir une configuration optimale de l'ensemble génératrice – pont redresseur présentant des caractéristiques analogues à celles d'architectures « actives" plus complexes, associées à des lois de contrôle par MPPT. Suite à une analyse de sensibilité des performances aux paramètres, une de nos contributions concerne une approche de conception intégrant les questions de robustesse au sein même du processus d'optimisation. / This work deals with an Integrated Optimal Design (IOD) methodology of a full passive wind turbine system offering very good tradeoff in terms of cost, reliability and performance. Without active electronic device (power and MPPT control), efficiency of such architecture can only be obtained if all devices are mutually adapted: this can be achieved through an Integrated Optimal Design (IOD) approach. Wind energy extraction as whole losses are then optimized from a multiobjective genetic algorithm which aims at concurrently optimizing the energy efficiency while reducing the weight of the wind turbine system given a wind cycle. The whole system (turbine, generator, diode reducer, battery DC bus) has been modeled to obtain optimization results and finally to select a particular solution for an experimental validation. On the one hand, the obtained results put forward coherency between models and experience. On the other hand, given a reference wind cycle, it is possible to obtain optimal devices (generator – reducer – DC bus) whose energy efficiency is nearly equivalent to the ones obtained with active and more complex systems with MPPT control. Based on a sensitivity analysis of performance versus parametric uncertainties, one major contribution deals with a design methodology integrating robustness issues inside the optimization process.

Le besoin pour des biocapteurs à haute sensibilité mais simples à préparer et à utiliser est en constante augmentation, notamment dans le domaine biomédical. Les cristaux colloïdaux formés par des microsphères de polymère ont déjà prouvé leur fort potentiel en tant que biocapteurs grâce à l’association des propriétés des polymères et à la diffraction de la lumière visible de la structure périodique. Toutefois, une meilleure compréhension du comportement de ces structures est primordiale avant de pouvoir développer des capteurs efficaces et polyvalents. Ce travail propose d’étudier la formation et les propriétés des cristaux colloïdaux résultant de l’auto-assemblage de microsphères de polymère en milieu aqueux. Dans ce but, des particules avec différentes caractéristiques ont été synthétisées et caractérisées afin de corréler les propriétés des particules et le comportement de la structure cristalline. Dans un premier temps, des microsphères réticulées de polystyrène anioniques et cationiques ont été préparées par polymérisation en émulsion sans tensioactif. En variant la quantité de comonomère chargé, le chlorure de vinylbenzyltriméthylammonium ou le sulfonate styrène de sodium, des particules de différentes tailles, formes, polydispersités et charges surfaciques ont été obtenues. En effet, une augmentation de la quantité du comonomère ionique permet de stabiliser de façon électrostatique une plus grande surface et de diminuer ainsi la taille des particules. Cependant, au-dessus d’une certaine concentration, la polymérisation du comonomère en solution devient non négligeable, provoquant un élargissement de la distribution de taille. Quand la polydispersité est faible, ces microsphères chargées, même celles non parfaitement sphériques, peuvent s’auto-assembler et former des cristaux colloïdaux diffractant la lumière visible. Il semble que les répulsions électrostatiques créées par les charges surfaciques favorisent la formation de la structure périodique sur un grand domaine de concentrations et améliorent leur stabilité en présence de sel. Dans un deuxième temps, le besoin d’un constituant stimulable nous a orientés vers les structures cœur-écorce. Ces microsphères, synthétisées en deux étapes par polymérisation en émulsion sans tensioactif, sont formées d’un cœur de polystyrène et d’une écorce d’hydrogel. Différents hydrogels ont été utilisés afin d’obtenir des propriétés différentes : le poly(acide acrylique) pour sa sensibilité au pH, le poly(N-isopropylacrylamide) pour sa thermosensibilité, et, enfin, le copolymère poly(N-isopropylacrylamide-co-acide acrylique) donnant une double sensibilité. Ces microsphères forment des cristaux colloïdaux diffractant la lumière visible à partir d’une certaine concentration critique et pour un large domaine de concentrations. D’après les changements observés dans les spectres de diffraction, les stimuli ont un impact sur la structure cristalline mais l’amplitude de cet effet varie avec la concentration. Ce comportement semble être le résultat des changements induits par la transition de phase volumique sur les interactions entre particules plutôt qu’une conséquence du changement de taille. Les interactions attractives de van der Waals et les répulsions stériques sont clairement affectées par la transition de phase volumique de l’écorce de poly(N-isopropylacrylamide). Dans le cas des microsphères sensibles au pH, les interactions électrostatiques sont aussi à considérer. L’effet de la concentration peut alors être mis en relation avec la portée de ces interactions. Finalement, dans l’objectif futur de développer des biocapteurs de glucose, les microsphères cœur-écorce ont été fonctionnalisées avec l’acide 3-aminophénylboronique afin de les rendre sensibles au glucose. Les effets de la fonctionnalisation et de la complexation avec le glucose sur les particules et leur empilement périodique ont été examinés. La structure cristalline est visiblement affectée par la présence de glucose, même si le mécanisme impliqué reste à élucider. / The need for biosensors with high sensibility but simple preparation and use has been increasing, especially in the biomedical field. Crystalline colloidal arrays (CCAs) formed by polymer microspheres have already demonstrated great potential for biosensing applications, combining the polymer properties to the visible light diffraction caused by their periodic structure. However, a better understanding of the behavior of such structures is essential in the objective to develop efficient and versatile biosensors. This work proposes to investigate the formation and properties of CCAs created by the self-assembly of polymer microspheres in aqueous medium. For that purpose, particles with different features have been synthesized and studied to highlight the correlation between the properties of the particles and the behavior of the CCAs. First, anionic and cationic cross-linked polystyrene microspheres have been prepared by surfactant-free emulsion polymerization. Different sizes, shapes, polydispersities and surface charge densities have been obtained by the use of various amounts of charged comonomers, either vinylbenzyltrimethylammonium chloride or sodium styrenesulfonate. Indeed, an increasing amount of the ionic comonomer leads to a decreasing particle size because of the ability to electrostatically stabilize more surfaces. However, above a certain concentration, the polymerization of the comonomer in solution increases the polydispersity of the particle size. When allowed by a low polydispersity, the charged microspheres can self-assemble into CCAs with intense visible light diffraction, even for particles not quite spherical. It appears that the electrostatic repulsions created by the charges help in the formation of the periodic structure over a wide range of particle concentrations and improve their stability towards ionic strength. Secondly, the need for a sensitive component brought us to investigate core-shell structures. These microspheres, synthesized by a two-step surfactant-free emulsion polymerization, are made of a polystyrene core and a hydrogel shell. Different hydrogels have been used to achieve different properties: poly(acrylic acid) for pH-sensitivity, poly(N-isopropylacrylamide) for thermosensitivity and poly(N-isopropylacrylamide-co-acrylic acid) for double sensitivity to both stimuli. Above a certain critical concentration, and over a wide range of concentrations, these microspheres also form CCAs with visible light diffraction. The resulting crystalline structures also display a response to the stimuli, visible through changes in the diffraction spectra, but the response appears to be dependent on the microsphere concentration. This behavior seems to be the result of a change in the interactions between particles rather than the outcome of the volume change of the particles. Attractive van der Waals and repulsive steric interactions are clearly affected by the temperature-induced volume phase transition of poly(N-isopropylacrylamide) microspheres. In the case of pH-sensitive, electrostatic interactions are also to be considered. The effect of concentration can then related to the range of the interactions. Finally, in the objective to develop glucose sensors, the previous microspheres have been functionalized with 3-aminophenylboronic acid to make them responsive to glucose. The effects of the functionalization and complexation with glucose on the particles and their CCAs have been investigated. The crystalline structure is clearly affected by the presence of glucose, even though the mechanism involved remains to be clarified.

Les propriétés pharmacocinétiques d’un nouveau médicament et les risques d’interactions médicamenteuses doivent être investigués très tôt dans le processus de recherche et développement. L’objectif principal de cette thèse était de concevoir des approches prédictives de modélisation du devenir du médicament dans l’organisme en présence et en absence de modulation d’activité métabolique et de transport. Le premier volet de recherche consistait à intégrer dans un modèle pharmacocinétique à base physiologique (PBPK), le transport d’efflux membranaire gouverné par les glycoprotéines-P (P-gp) dans le cœur et le cerveau. Cette approche, basée sur des extrapolations in vitro-in vivo, a permis de prédire la distribution tissulaire de la dompéridone chez des souris normales et des souris déficientes pour les gènes codant pour la P-gp. Le modèle a confirmé le rôle protecteur des P-gp au niveau cérébral, et a suggéré un rôle négligeable des P-gp dans la distribution tissulaire cardiaque pour la dompéridone. Le deuxième volet de cette recherche était de procéder à l’analyse de sensibilité globale (ASG) du modèle PBPK précédemment développé, afin d’identifier les paramètres importants impliqués dans la variabilité des prédictions, tout en tenant compte des corrélations entre les paramètres physiologiques. Les paramètres importants ont été identifiés et étaient principalement les paramètres limitants des mécanismes de transport à travers la membrane capillaire. Le dernier volet du projet doctoral consistait à développer un modèle PBPK apte à prédire les profils plasmatiques et paramètres pharmacocinétiques de substrats de CYP3A administrés par voie orale à des volontaires sains, et de quantifier l’impact d’interactions médicamenteuses métaboliques (IMM) sur la pharmacocinétique de ces substrats. Les prédictions des profils plasmatiques et des paramètres pharmacocinétiques des substrats des CYP3A ont été très comparables à ceux mesurés lors d’études cliniques. Quelques écarts ont été observés entre les prédictions et les profils plasmatiques cliniques mesurés lors d’IMM. Cependant, l’impact de ces inhibitions sur les paramètres pharmacocinétiques des substrats étudiés et l’effet inhibiteur des furanocoumarins contenus dans le jus de pamplemousse ont été prédits dans un intervalle d’erreur très acceptable. Ces travaux ont contribué à démontrer la capacité des modèles PBPK à prédire les impacts pharmacocinétiques des interactions médicamenteuses avec une précision acceptable et prometteuse. / Early knowledge of pharmacokinetic properties of a new drug candidate and good characterization of the impact of drug-drug interaction (DDI) on those properties is of crucial importance in the process of drug research and development. The main objective of this thesis consisted in the conception of PBPK models able to predict the drug disposition in the absence and presence of metabolic and transport activity modulation. The first part of this work aimed to develop a PBPK model that incorporates the efflux function of P-gp expressed in various tissues, in order to predict the impact of P-gp activity modulation on drug distribution. This approach, based on in vivo-in vitro extrapolation for estimating the transport-related parameters, allowed the prediction of domperidone distribution in heart and brain of wild-type mice and P-gp deficient mice. The model pointed out the protective function of P-gp in brain whereas it showed the negligible protective effect of P-gp in heart. The second part of the project aimed to perform the global sensitivity analysis of the previous PBPK model, in order to investigate how the uncertainly and variability of the correlated physiological parameters influence the outcome of the drug distribution process. While a moderate variability of the model predictions was observed, this analysis confirmed the importance for a better quantitative characterization of parameters related to the transport processes trough the blood-tissue membrane. Accounting for the input correlation allowed the delineation of the true contribution of each input to the variability of the model outcome. The last part of the project consisted in predicting the pharmacokinetics of selected CYP3A substrates administered at a single oral dose to human, alone or with an inhibitor. Successful predictions were obtained for a single administration of the CYP3A substrates. Some deviations were observed between the predictions and in vivo plasma profiles in the presence of DDI. However, the impact of inhibition on the PK parameters of the selected substrates and the impact of grapefruit juice-mediated inhibition on the extent of intestinal pre-systemic elimination were predicted within a very acceptable error range. Overall, this thesis demonstrated the ability of PBPK models to predict DDI with promising accuracy.