La cytotoxicité impressionnante des subérosanes d’origine marine, découverts dès 1996 dans Subergorgia suberosa, comparée à celle d'un analogue d'origine terrestre, la quadrone, a renouvelé l’intérêt pour cette famille de sesquiterpènes tricycliques. Cet intérêt s'est renforcé par l'isolement en 2000 à partir d’une autre gorgone Isis hippuris de la (-)-subérosanone et du (-)-subérosénol A qui sont extrèmement actifs contre des lignées cellulaires de tumeurs solides humaines. Leurs activités impressionnantes ainsi que leur mécanisme d'action inconnu, couplés à une biodisponibilité très limitée ont motivé l'équipe pour entreprendre l'étude de cette famille et leur synthèse totale en vue d’une utilisation à des fins thérapeutiques. Nous décrivons dans ce manuscrit les premières synthèses asymétriques concises de trois subérosanes ayant permis de déterminer la configuration absolue des produits naturels de façon inambiguë par diffraction des rayons X: la subérosénone, la subérosanone et le subérosénol A, ainsi que leur évaluation biologique. La stratégie développée permet : - le contrôle du centre quaternaire et du centre tertiaire adjacent par réaction de Michael asymétrique, - une alpha-alkylation chimiosélective par cyclisation d’iodure promue au trifluoroacétate d’argent, - une nouvelle synthèse quantitative d’énones exocycliques. Avant de développer ces résultats, la diversité des sesquiterpènes tricycliques non halogénés d'origine marine et les synthèses totales de quadranoïdes sont présentées. / The impressive cytotoxicity of marine tricyclic sesquiterpene suberosanes, discovered since 1996 in soft coral Subergorgia suberosa, compared to the terrestrial analogue quadrone has renewed interest in this family. In 2000, the isolation from another gorgonian Isis hippuris, of (-)-suberosanone and (-)-suberosenol A, which are even more active against human solid tumors, reinforced this interest. Their biological activities and their unknown mechanism of action, coupled with a limited bioavailability motivated the team to study this family and therefore to undertake their total synthesis in view of their therapeutic use. We describe in this manuscript the first concise asymmetric syntheses of three potent suberosanes whose 1S absolute configuration was determined unambiguously by X-ray diffraction analysis: suberosenone, suberosanone and suberosenol A, allowing the absolute configuration assignments of the natural products. The developped strategy allowed: -the simultaneous control of the adjacent quaternary carbon atom and teriary one, - chemoselective alpha-alkylation of an alkyl iodide promoted by silver trifluoroacetate, - quasi quantitative synthesis of exoyclic enones. We also investigate their biological properties. Before developing these results, the diversity of marine non-halogenated tricyclic sesquiterpenes and the total syntheses of quadranoides published to date were analyzed.

Notre équipe est l’un des partenaires du projet international PoMaRé (« Invertébrésbenthiques de Polynésie, Martinique et de la Réunion »). Nous travaillons encollaboration directe avec le Dr Cécile Debitus de l’IRD en Polynésie française, sonéquipe étant notamment en charge de collecter des échantillons d’éponges marinesdans différents atolls du Pacifique.Au laboratoire, nous nous sommes intéressés particulièrement à deux espècesabondantes en Polynésie : Dactylospongia metachromia et Dactylospongia elegans.Notre travail a consisté à isoler leurs métabolites spécialisés majoritaires : lesilimaquinones, puis à réaliser diverses études autour de ces deux sesquiterpènesquinoniques épimériques. Le travail s’est organisé de la façon suivante :- Extraction des ilimaquinones : les ilimaquinones ont été isolées de l’éponge Dactylospongia metachromia avec un rendement > 3 %. Une étude de la variation de leur pourcentage respectif par rapport à la géographie de collecte de l’éponge a été entreprise. Impliquant plus d’une centaine d’échantillons, c’est la première fois qu’une étude d’une telle ampleur est réalisée. L’éponge D. elegans a également été étudiée, nos études ont révélé la présence de l’ilimaquinone mais aussi d’une structure proche : l’isospongiaquinone.- Modifications structurales autour des ilimaquinones : Par voie chimique : des modifications ont été étudiées sur les ilimaquinones afin de cerner leur réactivité, divers analogues ont ainsi été obtenus. Entre autres, les substances naturelles isospongiaquinone, 5-epi-isospongiaquinone et néomamanuthaquinone ont pu être hémisynthétisées. Lors de ces études, une nouvelle réaction a été découverte modifiant la quinone de façon surprenante dans des conditions oxydantes. Par voie enzymatique : des micro-organismes ont été utilisés pour réaliser des biotransformations sur le squelette de l’ilimaquinone, trois composés ont été obtenus. Ces modifications ont touché à la fois la décaline et la quinone de notre substrat. Une réaction de fonctionnalisation originale a d’ailleurs pu être observée pour la première fois.- Modélisation moléculaire et électrochimie : une étude de modélisation moléculaire nous a permis de calculer l’énergie de formation des ilimaquinones en nous basant sur les hypothèses de biosynthèse que nous pouvons maintenant mieux appréhender. Finalement une étude d’électrochimie nous a permis d’évaluer les propriétés oxydo-réductrices de ces molécules naturelles à fortes potentialités en termes d’activités biologiques. / Our team is one of the partners of the international project PoMaRe ("Benthic Invertebrates of Polynesia, Martinique and Reunion"). We worked directly with Dr. Cécile Debitus from the IRD in French Polynesia, her team was in charge of collecting samples of marine sponges in different atolls of the Pacific.In the laboratory, we focused particularly on two abundant species in Polynesia: Dactylospongia metachromia and Dactylospongia elegans. Our job was to isolate their major metabolites: the ilimaquinones and perform various studies around these two epimeric sesquiterpene quinones.The work was organized as follows:- Extraction of ilimaquinones: ilimaquinones were isolated from the sponge Dactylospongia metachromia with a yield > 3%. A study of the variation of their respective percentage in relation with the geography of collection was undertaken, involving more than one hundred samples. This is the first study of this scale to be achieved. The sponge D. elegans was also studied, our results revealed the presence of ilimaquinone but also a nearby structure: isospongiaquinone.- Structural modifications of ilimaquinones:* Chemical modifications: structural changes were studied on ilimaquinones to delimit their reactivity: various analogues have been obtained. Among others, natural substances isospongiaquinone, 5-epi-isospongiaquinone and neomamanuthaquinone have been obtained. In these studies, a new reaction was discovered modifying the quinone surprisingly under oxidizing conditions.* Enzymatic modifications: micro-organisms were used to carry out biotransformations on the skeleton of ilimaquinone, three compounds were obtained. These changes have affected both the decalin and the quinone of our substrate. An original reaction has also been observed for the first time.- Molecular modeling and electrochemistry: a molecular modeling study has allowed us to calculate the energy of formation of ilimaquinones based on biosynthesis assumptions that we can now better understand. Finally an electrochemistry study evaluated the redox properties of these natural molecules with high potential in terms of biological activity.

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