Liberação transdérmica de fármacos apresenta várias vantagens na terapêutica quando comparada com administração oral ou parenteral. Não existe até o momento nenhum método previsto na Farmacopéia Brasileira para realizar testes de liberação de fármacos em adesivos transdérmicos, outros compêndios oficiais como Farmacopéia Americana, Britânica e Européia, descrevem o aparato de pás sobre disco, o cilindro rotatório e o suporte recíproco. Atualmente a literatura descreve diversos tipos de células de difusão para liberação transdérmica das quais a célula de difusão de Franz tem sido a mais empregada tanto para adesivos transdérmicos como formas semi-sólidas, utilizada no desenvolvimento farmacotécnico, caracterização biofarmacêutica e controle de qualidade. A proposta deste estudo tem por objetivo estipular critérios para a escolha mais adequada do equipamento e metodologias in vitro na avaliação da liberação transdérmicas de fármacos, utilizando a nicotina como fármaco modelo. Para tal, foram empregados ensaios in vitro de liberação e retenção cutânea utilizando métodos de pás sobre disco e método de célula de difusão de Franz modificada em sistema estático e fluxo contínuo. A validação dos fatores que influenciam a taxa de liberação in vitro da nicotina foram fundamentais para escolha do meio receptor, escolha da velocidade de agitação que promoveu mais semelhança no perfil de liberação em diferentes equipamentos assim como a escolha da membrana biológica mais adequada para o método proposto. Os resultados mais promissores foram selecionados para os ensaios in vitro de liberação, permeação e retenção cutânea. Os dados de liberação, tanto em quantidades de nicotina liberada como seu fluxo, demonstraram semelhança no uso de diferentes equipamentos, indicando possíveis intercambialidades entre os métodos propostos para liberação de nicotina transdérmica. Ensaios in vitro de permeação cutânea em célula de difusão vertical de Franz não demonstraram diferenças significativas em diferentes modelos de membranas biológicas utilizadas, as quais foram pele de orelha de porco, pele de camundongo sem pelo e pele de cobra cascavel hidratada por 24 horas. A quantidade de nicotina permeada em até 8 horas, assim como o fluxo de permeação foram significativamente menor para o método de pás sobre disco (FDA) quando comparado com os resultados obtidos utilizando célula de difusão vertical de Franz tanto em sistema estático com em fluxo contínuo. Estes resultados podem estar relacionados com a estrutura física do equipamento de célula de difusão vertical de Franz, uma vez que oferece um sistema oclusivo, dificultando o contato do adesivo com o meio receptor. Desta forma, os resultados deste projeto podem indicar o uso da célula de difusão vertical de Franz para ensaios in vitro de liberação e permeação cutânea da nicotina em formas farmacêuticas transdérmicas, podendo ser aplicado em pesquisas de desenvolvimento de formulações, controle da qualidade e testes de Equivalência Farmacêutica para produtos genéricos. Os resultados desta pesquisa apresentam-se podem ter importante influência nas discussões em torno dos medicamentos genéricos no Brasil, bem como na elaboração de diretrizes para testes de Equivalência Farmacêutica e Controle de Qualidade de medicamentos transdérmicos. Poderão ainda fornecer dados para indicações de protocolos para Farmacopéia Brasileira e pesquisa científica em torno dos sistemas de liberação transdérmicas de fármacos. / The aim of this work was to compare in vitro release and permeation of nicotine from transdermal patch (TDS) using three different methods such as, FDA paddle method and both Vertical Diffusion Cell (VCD) static and continuous flux. We evaluated different kinds of membrane (hairless mouse, porcine ear skin and snake skin), different composition and pH of acceptor phases (0.01N isotonic phosphate buffer pH 7.4 (± 0.2), water, and HCL 0.025N), agitation of acceptor phase and batches of the transdermal patches. Profiles of release and permeation from all methods evaluated were linked statistically using linear regression and one-way ANOVA nonparametric assay. The 0.01N isotonic phosphate buffer pH 7.4 (± 0.2) improved greater release rate of nicotine than those obtained using HCL and water as acceptor phase. Cumulative released and permeated amounts of nicotine were almost equal for all methods evaluated and there is not significantly different (one-way ANOVA p 0.05) were observed after 8 h. However nicotine permeated fluxes (J) after 8 h were significantly higher using VDC than those obtained using FDA paddle method. Cumulative permeated amounts (reported to the effective surface area of the cells) were overestimated when skin permeation experiments were prolonged to 12 h, indicating that the actual diffusion surface area of NiQuitinTM exceeded the effective diffusion surface area of the cells. Reducing the trimmed TDS surface area led not only to a reduction of the cumulative permeated amounts, but also to a reduction of the flux at 12 h. In order to evaluate the edge effect on drug release flux studies were performed using static VDC. In vitro penetration studies using different membranes showed not significantly difference for ear pig skin, hairless mouse and snake skin at 8 h. However data obtained without membrane were about 1.25 times smaller than those obtained with biological membranes. These results demonstrated that NiQuitinTM TDS had dependent release of membrane at 8 h of permeation. In conclusion there is not significantly different for in vitro release and permeation amounts of nicotine from NiQuitinTM using VDC and FDA method. In term of release efficiency all methods released up to 80% of nicotine after 8 h. The results suggested the use of VDC as potential method to evaluate both in vitro release and skin permeation of nicotine in transdermal patches.

Nanopartículas lipídicas têm sido desenvolvidas para aplicação tópica de fármacos e ativos cosméticos. Neste trabalho, foi proposta a primeira aplicação de um lipídeo natural não-refinado biodegradável e biocompatível - manteiga de cupuaçu (Theobroma grandiflorum) - para a preparação de nanopartículas lipídicas, as quais foram denominadas teosferas. As teosferas foram preparadas por emulsificação-evaporação do solvente (EES) e por homogeneização à alta pressão (HAP), apresentando tamanho nanométrico e distribuição granulométrica estreita quando preparadas por ambos os métodos. O trabalho teve continuidade com a preparação de teosferas pelo método de EES utilizando manteiga de cupuaçu ou sua mistura com óleo de castanha do Brasil (Bertholletia excelsa) - também derivado da biodiversidade Amazônica - visando a incorporação de antioxidantes. Idebenona (IDB) foi selecionada por sua conhecida ação antioxidante e pela sua utilização em formulações cosméticas antienvelhecimento. IDB foi incorporada nas teosferas com eficiência de encapsulação superior a 99%, sendo que os estudos de liberação in vitro mostraram que a liberação de IDB a partir das teosferas foi mais lenta em comparação à IDB livre. Estes experimentos foram capazes ainda de demonstrar as características elásticas das teosferas. Além disso, foi evidenciada in vitro a atividade antioxidante superior das teosferas contendo IDB em relação ao ativo livre. Visando possibilitar a aplicação tópica de teosferas contendo IDB, em um trabalho subseqüente, suspensões de teosferas preparadas por HAP foram incorporadas em géis hidrofílicos. As formulações apresentaram características pseudoplásticas e demonstraram efeito oclusivo in vitro, o qual foi dependente da composição dos colóides. Finalmente, os estudos de permeação in vitro utilizando pele humana demonstraram que teosferas e nanocápsulas de núcleo lipídico, utilizadas neste estudo de modo comparativo, modificaram a permeção da IDB, permitindo a acumulação do ativo nas camadas superficiais da pele. / Lipid nanoparticles have been developed for administration of active substances to the skin, both for pharmaceutical and cosmetic uses. In the present work, we proposed the first use of a none-refined natural biodegradable and biocompatible lipid – Cupuaçu seed butter (Theobroma grandiflorum) – for the preparation of lipid nanoparticles, which were called theospheres. Theospheres were prepared by emulsification-solvent evaporation (ESE) and by high pressure homogenization technique (HPH), presenting size in nanometrical range and narrow particle size distribution for both methods. Taking these results into account, the next step of this work was the preparation of theospheres by ESE method using Cupuaçu seed butter with or without Brazil nut (Bertholletia excelsa) seed oil - another ingredient derived from an Amazonian fruit - intending the encapsulation of an antioxidant. Idebenone (IDB) has been selected due to its known antioxidant action and because it has been used in antiaging cosmetic formulations. IDB was incorporated in the theospheres presenting encapsulation efficiency higher than 99%. The in vitro release evaluation demonstrated that the release of IDB from theospheres was lower than that of free drug. Besides, the in vitro release study highlighted the elastic characteristics of theospheres. Additionally, IDB-loaded theospheres showed higher antioxidant activity compared to free IDB. Viewing the cutaneous administration, theosphere suspensions prepared by HPH technique were incorporated into hydrogels. The rheograms of the semi-solid formulations exhibited a non-Newtonian behavior presenting pseudoplastic characteristics. In vitro occlusion study highlighted the dependence of the occlusive effect on the lipidic composition of the theospheres. Finally, in vitro human skin permeation studies showed that theospheres and lipid-core nanocapsules, used in this study in a comparative way, changed the permeation of IDB, increasing the accumulative amount of IDB in the upper skin layer.

Nanopartículas lipídicas têm sido desenvolvidas para aplicação tópica de fármacos e ativos cosméticos. Neste trabalho, foi proposta a primeira aplicação de um lipídeo natural não-refinado biodegradável e biocompatível - manteiga de cupuaçu (Theobroma grandiflorum) - para a preparação de nanopartículas lipídicas, as quais foram denominadas teosferas. As teosferas foram preparadas por emulsificação-evaporação do solvente (EES) e por homogeneização à alta pressão (HAP), apresentando tamanho nanométrico e distribuição granulométrica estreita quando preparadas por ambos os métodos. O trabalho teve continuidade com a preparação de teosferas pelo método de EES utilizando manteiga de cupuaçu ou sua mistura com óleo de castanha do Brasil (Bertholletia excelsa) - também derivado da biodiversidade Amazônica - visando a incorporação de antioxidantes. Idebenona (IDB) foi selecionada por sua conhecida ação antioxidante e pela sua utilização em formulações cosméticas antienvelhecimento. IDB foi incorporada nas teosferas com eficiência de encapsulação superior a 99%, sendo que os estudos de liberação in vitro mostraram que a liberação de IDB a partir das teosferas foi mais lenta em comparação à IDB livre. Estes experimentos foram capazes ainda de demonstrar as características elásticas das teosferas. Além disso, foi evidenciada in vitro a atividade antioxidante superior das teosferas contendo IDB em relação ao ativo livre. Visando possibilitar a aplicação tópica de teosferas contendo IDB, em um trabalho subseqüente, suspensões de teosferas preparadas por HAP foram incorporadas em géis hidrofílicos. As formulações apresentaram características pseudoplásticas e demonstraram efeito oclusivo in vitro, o qual foi dependente da composição dos colóides. Finalmente, os estudos de permeação in vitro utilizando pele humana demonstraram que teosferas e nanocápsulas de núcleo lipídico, utilizadas neste estudo de modo comparativo, modificaram a permeção da IDB, permitindo a acumulação do ativo nas camadas superficiais da pele. / Lipid nanoparticles have been developed for administration of active substances to the skin, both for pharmaceutical and cosmetic uses. In the present work, we proposed the first use of a none-refined natural biodegradable and biocompatible lipid – Cupuaçu seed butter (Theobroma grandiflorum) – for the preparation of lipid nanoparticles, which were called theospheres. Theospheres were prepared by emulsification-solvent evaporation (ESE) and by high pressure homogenization technique (HPH), presenting size in nanometrical range and narrow particle size distribution for both methods. Taking these results into account, the next step of this work was the preparation of theospheres by ESE method using Cupuaçu seed butter with or without Brazil nut (Bertholletia excelsa) seed oil - another ingredient derived from an Amazonian fruit - intending the encapsulation of an antioxidant. Idebenone (IDB) has been selected due to its known antioxidant action and because it has been used in antiaging cosmetic formulations. IDB was incorporated in the theospheres presenting encapsulation efficiency higher than 99%. The in vitro release evaluation demonstrated that the release of IDB from theospheres was lower than that of free drug. Besides, the in vitro release study highlighted the elastic characteristics of theospheres. Additionally, IDB-loaded theospheres showed higher antioxidant activity compared to free IDB. Viewing the cutaneous administration, theosphere suspensions prepared by HPH technique were incorporated into hydrogels. The rheograms of the semi-solid formulations exhibited a non-Newtonian behavior presenting pseudoplastic characteristics. In vitro occlusion study highlighted the dependence of the occlusive effect on the lipidic composition of the theospheres. Finally, in vitro human skin permeation studies showed that theospheres and lipid-core nanocapsules, used in this study in a comparative way, changed the permeation of IDB, increasing the accumulative amount of IDB in the upper skin layer.

Nanopartículas lipídicas têm sido desenvolvidas para aplicação tópica de fármacos e ativos cosméticos. Neste trabalho, foi proposta a primeira aplicação de um lipídeo natural não-refinado biodegradável e biocompatível - manteiga de cupuaçu (Theobroma grandiflorum) - para a preparação de nanopartículas lipídicas, as quais foram denominadas teosferas. As teosferas foram preparadas por emulsificação-evaporação do solvente (EES) e por homogeneização à alta pressão (HAP), apresentando tamanho nanométrico e distribuição granulométrica estreita quando preparadas por ambos os métodos. O trabalho teve continuidade com a preparação de teosferas pelo método de EES utilizando manteiga de cupuaçu ou sua mistura com óleo de castanha do Brasil (Bertholletia excelsa) - também derivado da biodiversidade Amazônica - visando a incorporação de antioxidantes. Idebenona (IDB) foi selecionada por sua conhecida ação antioxidante e pela sua utilização em formulações cosméticas antienvelhecimento. IDB foi incorporada nas teosferas com eficiência de encapsulação superior a 99%, sendo que os estudos de liberação in vitro mostraram que a liberação de IDB a partir das teosferas foi mais lenta em comparação à IDB livre. Estes experimentos foram capazes ainda de demonstrar as características elásticas das teosferas. Além disso, foi evidenciada in vitro a atividade antioxidante superior das teosferas contendo IDB em relação ao ativo livre. Visando possibilitar a aplicação tópica de teosferas contendo IDB, em um trabalho subseqüente, suspensões de teosferas preparadas por HAP foram incorporadas em géis hidrofílicos. As formulações apresentaram características pseudoplásticas e demonstraram efeito oclusivo in vitro, o qual foi dependente da composição dos colóides. Finalmente, os estudos de permeação in vitro utilizando pele humana demonstraram que teosferas e nanocápsulas de núcleo lipídico, utilizadas neste estudo de modo comparativo, modificaram a permeção da IDB, permitindo a acumulação do ativo nas camadas superficiais da pele. / Lipid nanoparticles have been developed for administration of active substances to the skin, both for pharmaceutical and cosmetic uses. In the present work, we proposed the first use of a none-refined natural biodegradable and biocompatible lipid – Cupuaçu seed butter (Theobroma grandiflorum) – for the preparation of lipid nanoparticles, which were called theospheres. Theospheres were prepared by emulsification-solvent evaporation (ESE) and by high pressure homogenization technique (HPH), presenting size in nanometrical range and narrow particle size distribution for both methods. Taking these results into account, the next step of this work was the preparation of theospheres by ESE method using Cupuaçu seed butter with or without Brazil nut (Bertholletia excelsa) seed oil - another ingredient derived from an Amazonian fruit - intending the encapsulation of an antioxidant. Idebenone (IDB) has been selected due to its known antioxidant action and because it has been used in antiaging cosmetic formulations. IDB was incorporated in the theospheres presenting encapsulation efficiency higher than 99%. The in vitro release evaluation demonstrated that the release of IDB from theospheres was lower than that of free drug. Besides, the in vitro release study highlighted the elastic characteristics of theospheres. Additionally, IDB-loaded theospheres showed higher antioxidant activity compared to free IDB. Viewing the cutaneous administration, theosphere suspensions prepared by HPH technique were incorporated into hydrogels. The rheograms of the semi-solid formulations exhibited a non-Newtonian behavior presenting pseudoplastic characteristics. In vitro occlusion study highlighted the dependence of the occlusive effect on the lipidic composition of the theospheres. Finally, in vitro human skin permeation studies showed that theospheres and lipid-core nanocapsules, used in this study in a comparative way, changed the permeation of IDB, increasing the accumulative amount of IDB in the upper skin layer.

Submitted by Cássia Santos (cassia.bcufg@gmail.com) on 2016-10-18T13:45:31Z No. of bitstreams: 2 Tese - Lorena Maione Silva - 2016.pdf: 2670473 bytes, checksum: 1799734a5c9cb4a8d11804bbf32a24a5 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Approved for entry into archive by Jaqueline Silva (jtas29@gmail.com) on 2016-10-18T16:43:26Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Tese - Lorena Maione Silva - 2016.pdf: 2670473 bytes, checksum: 1799734a5c9cb4a8d11804bbf32a24a5 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2016-10-18T16:43:26Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Tese - Lorena Maione Silva - 2016.pdf: 2670473 bytes, checksum: 1799734a5c9cb4a8d11804bbf32a24a5 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2016-02-29 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Skin aging involves events that lead to the reduction of its structural integrity and loss of biological functions. The reactive oxygen species (ROS) are potentially able to generate damage of tissues and are related with the cutaneous photoaging. Antioxidant molecules like vitamin C (VC) are capable of fighting these ROS. Besides, VC acts in the synthesis of collagen in the skin, the primary protein responsible for supporting its connective tissues. However, beneficial skin effects are only obtained when the VC is applied topically. In this work, liposomes containing VC for topical administration were developed and characterized. For quantification of VC in different matrixes, including pharmaceutical products, cosmetics, and porcine ear skin, a quantitative analytical method was developed and validated by high performance liquid chromatography with diode array detection (HPLC-DAD) using ion-pair reversed phase. The developed analytical method was capable of quantifying VC without the interference of the various components of the pharmaceutical formulations and the endogenous compounds of the biological matrix. The diluent chosen to extract and dilute VC was a mixture of water and methanol (4:1, v/v) acidified to pH 3.0 with phosphoric acid, with additional 0.02% sodium thiosulfate. This diluent was the most efficient to stabilize VC compared with other pH conditions and compositions, maintaining the amount of VC close to 100% after 10 days at 4°C. In this way, a method for quantification of VC that could be widely used by pharmaceutical companies and research laboratories was developed. It was precise and accurate in the evaluation of the content of VC in biological matrixes and different pharmaceutical formulations, making it advantageous towards other methods. Liposomes with VC were prepared by dehydration-rehydration vesicles method (DRV). Liposomes containing phosphatidylcholine (PC) or a mixture of PC and cholesterol and other electrically charged lipids were prepared, and liposomes with positive, negative and neutral charges were obtained. All formulations presented mean size inferior to 200 nm and low polydispersity index (<0.2). Encapsulation efficiency of VC was directly influenced by the amount of liposomes that were formed. In skin permeation studies, the association of VC in the liposomes only allowed greater retention in the dermis when negatively charged liposomes were used. After 6 hours, the application of this formulation promoted high skin retention of VC, with an accumulation of 37.9 ± 12.02 μg/cm2 and 73.95± 23.23 μg/cm2 in the epidermis and dermis, respectively. Liposomes were capable of increasing the flow of VC through the skin. The presence of cholesterol and negative charge in the liposomes promoted an increase in VC flow of 4 and 7 times, respectively, when compared to free drug (FD). The interaction of liposomes with live biological membranes was simulated in keratinocytes (HaCat) and fibroblasts (3T3) through the analysis of cell internalization of liposomes. For this assay, during the preparation of liposomes, fluorescent lipids were used to label the lipid membrane (coumarin and rhodamine). After treatment, the groups treated with negatively charged liposomal formulation presented superior fluorescence than the groups treated with other formulations and control, suggesting a higher interaction between the negatively charged liposomes and keratinocytes and fibroblasts. Thus, this negatively charged formulation was compared with free VC in the cell regeneration of keratinocytes after exposure to UVA radiation and in the production of collagen type I in fibroblasts. In both cases, the beneficial effect was only observed when VC was encapsulated in the liposomes. Therefore, the technological development of a liposomal formulation containing VC generated a formulation with a stability of at least 30 days and with characteristics that favored its retention and skin flow. Besides, the encapsulation of VC in negatively charged liposomes promoted an enhancement in the efficacy of regeneration of keratinocytes and the synthesis of collagen in fibroblasts. / O envelhecimento da pele envolve eventos que levam à redução da integridade estrutural e perda das suas funções biológicas. As espécies reativas de oxigênio (EROs) são potencialmente capazes de gerar danos teciduais e estão relacionadas com o fotoenvelhecimento cutâneo. Moléculas antioxidantes como a vitamina C (VC) são capazes de combater estes compostos. Além disso, a VC atua na síntese de colágeno na pele, proteína fundamental à sua sustentação. No entanto, efeitos benéficos cutâneos só são obtidos quando a VC é aplicada topicamente. Neste trabalho, foram desenvolvidos e caracterizados lipossomas contendo VC para a aplicação tópica. Para a quantificação da VC em diferentes matrizes, incluindo produtos farmacêuticos, cosméticos e pele de orelha de porco, foi desenvolvido e validado um método quantitativo por cromatografia líquida de alta eficiência acoplada à detector de arranjo de diodos (HPLC-DAD) por pareamento iônico em fase reversa. O método analítico desenvolvido foi capaz de quantificar a VC sem sofrer interferência dos diversos componentes das formulações farmacêuticas e dos compostos endógenos da matriz biológica. O diluente escolhido para extrair e diluir a VC foi a mistura contendo água e metanol (4:1, v/v) acidificada com ácido fosfórico para pH 3,0 com a adição de 0,02% de tiossulfato de sódio. Este diluente foi o mais eficaz na estabilização da VC, comparando-se com outras condições de pH e composição, com a manutenção da quantidade de VC próximo a 100% depois de 10 dias a 4ºC. Desta forma, foi desenvolvido um método de quantificação da VC que pode ser amplamente utilizado por indústrias farmacêuticas e laboratórios de pesquisa, uma vez que foi preciso e exato na avaliação do teor da VC em matriz biológica e em diferentes preparações farmacêuticas. Os lipossomas contendo VC foram produzidos pela técnica de dehydrationrehydration vesicles (DRV). Foram produzidos lipossomas contendo fosfatidilcolina (PC) ou mistura de PC com colesterol e outros lipídeos eletricamente carregados, obtendo-se assim lipossomas com carga elétrica neutra, positiva ou negativa. Todas as formulações apresentaram tamanho médio inferior a 200 nm e baixo índice de polidispersão (< 0,2). A eficiência de encapsulação da VC foi diretamente influenciada pela quantidade de lipossomas formados. Nos estudos de permeação cutânea, a associação da VC aos lipossomas só permitiu maior retenção na derme quando foram utilizados os lipossomas carregados negativamente. Após 6 horas, a aplicação desta formulação proporcionou alta retenção cutânea da VC, com acúmulo de 37,19 ± 12,02 μg/cm2 e 73,95 ± 23,23 μg/cm2 na epiderme e derme, respectivamente. Os lipossomas foram capazes de aumentar o fluxo de VC através da pele. A presença de colesterol e carga superficial negativa nos lipossomas provocaram aumento do fluxo de VC de 4 e 7 vezes, respectivamente, em relação ao fármaco livre (FL). A interação dos lipossomas com membranas biológicas vivas foi simulada em linhagens de queratinócitos (HaCat) e fibroblastos (3T3) através da análise da internalização celular dos lipossomas. Neste caso, durante o preparo dos lipossomas foram adicionados marcadores de membrana lipídica fluorescentes (rodamina e cumarina). Após tratamento, os grupos que receberam formulação lipossomal com carga superficial negativa apresentaram fluorescência superior aos grupos tratados com as outras formulações e o controle, sugerindo maior interação entre os lipossomas negativos e os queratinócitos e fibroblastos. Assim, a formulação com carga negativa foi comparada com a VC livre na regeneração celular de queratinócitos após exposição à radiação UVA e na produção de colágeno tipo I em fibroblastos. Nos dois casos, os efeitos benéficos só foram observados com a encapsulação da VC nos lipossomas. Desta forma, o desenvolvimento tecnológico de uma formulação lipossomal contendo VC, permitiu a obtenção de uma formulação com estabilidade de pelo menos 30 dias e com características que favoreceram sua retenção e fluxo cutâneo. Além disso, a encapsulação da VC em lipossomas negativos proporcionou aumento da sua eficácia na regeneração de queratinócitos e na síntese de colágeno em fibroblastos.

Les neurotoxiques organophosphorés sont des agents chimiques qui font partie de la menace NRBC (nucléaire, radiologique, biologique, chimique). Ces agents peuvent pénétrer l'organisme par inhalation, ingestion ou absorption cutanée. La principale voie d'absorption des agents chimiques peu volatils (persistants), tels que le VX et l'ypérite, est la voie cutanée. La décontamination des surfaces cutanées non protégées est donc cruciale pour empêcher une absorption trop importante du toxique et une intoxication. Ce travail s'est attaché à évaluer la capacité de nanoparticules d'oxyde de cérium à adsorber et à dégrader les composés organophosphorés, en utilisant un pesticide organophosphoré, le Paraoxon, et un modèle d'étude in vitro, la peau d'oreille de porc. Les résultats ont montré que la cérine, sous forme de poudre de nanoparticules, dégrade le Paraoxon mais ne permet pas de réduire son absorption à travers la peau. Des formes liquides contenant la cérine (suspension aqueuse, émulsi on de Pickering) ont été développées, pour éviter la dispersion des nanoparticules dans l'air lors de l'utilisation. Elles permettent une élimination plus efficace du Paraoxon, mais l'activité de dégradation de la cérine est très faible. L'influence des conditions de synthèses sur les propriétés physico-chimiques de la cérine en relation avec l'efficacité de dégradation a été étudiée. Les résultats montrent que la surface spécifique est un paramètre clé et que le protocole d'application des décontaminants doit être adapté / The organophosphorus nerve agents form part of chemical agents which pose the NRBC threat (nuclear, radio, biological, chemical). These agents can get into the body by inhalation, ingestion or skin absorption. The main route of chemical agent absorption which are low volatile, as VX or yperite, is the dermal route. Decontamination of unprotected skin areas is crucial to prevent excessive absorption of toxic. This work aimed at evaluating the ability of cerium oxide nanoparticles to adsorb and degrade organophosphorus compounds by using an organophosphorus pesticide, Paraoxon, and an in vitro model, pig-ear skin. The results showed that ceria, in powder form, degraded the Paraoxon but did not allow reducing its absorption through the skin. Liquid forms containing ceria (aqueous suspension, Pickering emulsion) have been formulated in order to avoid the dispersion of particles in the air during its use. While liquid formulations allow more efficient removal of Paraoxon during decontamin ation process, the degradation activity of ceria was low. The influence of the synthesis conditions on the physicochemical properties of ceria linked to degradation efficiency of nanoparticles has been studied. The results showed that specific surface area is the key parameter and that the application protocol of decontaminants must be adapted

Cetoconazol é um fármaco antimicótico largamente utilizado e veiculado por diversas formas farmacêuticas. Apesar de ser comprovadamente eficaz, é uma substância muito hepatotóxica quando administrado por via oral. Por esse motivo justifica-se o seu emprego em preparações tópicas e sistemas transdérmicos. Essa substância apresenta razoáveis níveis de penetração elou permeação cutânea, mas esses níveis podem ser melhorados através da incorporação, às formulações, de substâncias denominadas promotores de permeação/penetração (enhancers). Essas substâncias têm a função de modificar a difusão dos fármacos através da pele. Neste trabalho, foi estudada a liberação/permeação do cetoconazol de cremes O/A contendo os promotores de permeação/penetração, propilenoglicol e uma solução alcóolica de mentol, empregados em associação e isoladamente na concentração de 0 a 5% p/p. O estudo foi conduzido in vitro, utilizando célula de Franz modificada com o emprego de membrana sintética de acetato de celulose. Foram preparadas e testadas dez formulações, a partir de uma fórmula de creme O/A não-iônico. Dentre as dez formulações estudadas aquela que apresentou melhores resultados quanto aos parâmetros de fluxo e coeficiente de permeabilidade, após uma hora do início do experimento, foi uma formulação que apresenta 1% p/p de propilenoglicol e 1% p/p de solução alcoólica de mentol. / Ketoconazole is an antifungal drug and is largely employed in many delivery systems and dosage forms. Oral administration is not recommended because of its hepatotoxic effects, so topical preparations are employed. This drug shows skin penetration and/or permeation levels, but these levels may be enhanced by the addition of enhancers. These substances modify the diffusion of drugs through skin. In this work, the liberation/permeation of ketoconazole from, O/W creams was studied. These creams have propylene glycol and na alcoholic menthol solution as enhancers, in a range from 0 to 5%w/w. It was an in-vitro experiment, employing Franz modified cells and synthetic cellulose membrane Ten nonionic O/W creams were made and tested. Among the ten tested formulations the one which showed best results in flux and permeability coefficient, after 1 hour, was a formulation which has 1 % w/w of menthol alcoholic solution concentrations.

Cetoconazol é um fármaco antimicótico largamente utilizado e veiculado por diversas formas farmacêuticas. Apesar de ser comprovadamente eficaz, é uma substância muito hepatotóxica quando administrado por via oral. Por esse motivo justifica-se o seu emprego em preparações tópicas e sistemas transdérmicos. Essa substância apresenta razoáveis níveis de penetração elou permeação cutânea, mas esses níveis podem ser melhorados através da incorporação, às formulações, de substâncias denominadas promotores de permeação/penetração (enhancers). Essas substâncias têm a função de modificar a difusão dos fármacos através da pele. Neste trabalho, foi estudada a liberação/permeação do cetoconazol de cremes O/A contendo os promotores de permeação/penetração, propilenoglicol e uma solução alcóolica de mentol, empregados em associação e isoladamente na concentração de 0 a 5% p/p. O estudo foi conduzido in vitro, utilizando célula de Franz modificada com o emprego de membrana sintética de acetato de celulose. Foram preparadas e testadas dez formulações, a partir de uma fórmula de creme O/A não-iônico. Dentre as dez formulações estudadas aquela que apresentou melhores resultados quanto aos parâmetros de fluxo e coeficiente de permeabilidade, após uma hora do início do experimento, foi uma formulação que apresenta 1% p/p de propilenoglicol e 1% p/p de solução alcoólica de mentol. / Ketoconazole is an antifungal drug and is largely employed in many delivery systems and dosage forms. Oral administration is not recommended because of its hepatotoxic effects, so topical preparations are employed. This drug shows skin penetration and/or permeation levels, but these levels may be enhanced by the addition of enhancers. These substances modify the diffusion of drugs through skin. In this work, the liberation/permeation of ketoconazole from, O/W creams was studied. These creams have propylene glycol and na alcoholic menthol solution as enhancers, in a range from 0 to 5%w/w. It was an in-vitro experiment, employing Franz modified cells and synthetic cellulose membrane Ten nonionic O/W creams were made and tested. Among the ten tested formulations the one which showed best results in flux and permeability coefficient, after 1 hour, was a formulation which has 1 % w/w of menthol alcoholic solution concentrations.