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Hyperacute renal failure is rarely the initial presentation of systemic lupus erythematosus (SLE). Pregnancy can predispose untreated lupus nephritis to acute renal failure. Collapsing glomerulopathy (CG) type of renal failure is not a new clinicopathological entity. There have been documented cases prior to 1979. It is thought that detection bias coupled with the predilection for HIV has caused this form of glomerulopathy to be incorrectly named or diagnosed as 'malignant focal segmental glomerulosclerosis (FSGS)'. This is a case of CG described in lupus nephritis. We present a case of untreated lupus in a female in whom pregnancy triggered the exacerbation of lupus nephritis that presented as collapsing glomerulopathy.

Systemisk lupus erythematosus (SLE) är en kronisk autoimmun sjukdom där immunförsvaret angriper kroppens egen vävnad och förorsakar inflammation. Den drabbar främst kvinnor i fertil ålder och antalet nya fall av SLE är 2–8 per 100 000 invånare årligen i Sverige. Sjukdomens orsak är okänd men tros bero på ett samspel mellan genetiska faktorer, miljöfaktorer och hormonpåverkan. Ökad risk för hjärtinfarkt och stroke syns hos SLE patienter. Markörer som är förknippade med SLE och kardiovaskulär sjukdom och presenterades i detta arbete är IFN-α2a, vaskulär celladhesionsmolekylen (VCAM-1) och S100A8/A9. Sjukdomen kännetecknas av bildandet av stora mängder autoantikroppar mot proteiner med nukleärt ursprung och dubbelsträngat DNA. Anti-fosfolipidantikroppar (aPL) är autoantikroppar som binder till strukturer på fosfolipider eller till komplex av proteiner och fosfolipider. Antikroppar mot kardiolipin (aCL) och mot β2-glykoprotein (aβ2GP1) är exempel på aPL och förekommer hos 20–30 % av SLE patienterna. En ytterligare aPL är anti-fosfatidylserin/protrombin (aPS/PT). aPL förknippas med högre risk för kardiovaskulär sjukdom. Syftet med arbetet var att mäta koncentrationen av IFN-α2a, VCAM-1, S100A8/A9 och aPL, och därefter analysera hur de förhåller sig till varandra samt förekomst av kardiovaskulär sjukdom. Koncentrationer av nämnda markörer och aPL mättes med olika immunoassays i 199 prover som tagits vid olika tidpunkter från 66 patienter, och korrelation analyserades med icke-parametriska metoder. Resultatet visar förväntade signifikanta korrelationer mellan sjukdomsaktivitet och IFN-α2a, VCAM-1 samt S100A8/A9. Alla undersökta aPL korrelerade med varandra. IgG antikroppar korrelerade bättre än IgM med IFN-α2a, VCAM-1, S100A8/A9 och sjukdomsaktiviteten. IFN-α2a hade en signifikant korrelation med VCAM-1, aCL-IgG och aPS/PT-IgG. VCAM-1 korrelerade däremot med IFN-α2a, aCL-IgG, aβ2GP1-IgG och aPS/PT-IgG. Ingen association mellan kardiovaskulär sjukdom och de undersökta markörerna samt aPL i patienternas första prov kunde påvisas. / Systemic lupus erythematosus (SLE) is a chronical autoimmune disease in which the body’s immune system attacks healthy tissue and causes inflammation. The disease affects mainly women of childbearing age with 2 to 8 new cases per 100 000 inhabitants yearly in Sweden. One main feature of SLE is the expression of autoantibodies specific to autoantigens with nuclear origin. The cause of SLE is unknown but it is thought to involve a combination of genetic factors, environmental factors, and hormonal influence. Risk of myocardial infarction and stroke is increased in SLE. Markers that are associated with SLE and cardiovascular disease and got presented in this paper are IFN-α2a, Vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) and the complex S100A8/A9. Antiphospholipid antibodies (aPLs) are a type of antibodies which binds to structures on phospholipids or to complex of proteins and phospholipids. Antibodies against cardiolipin (aCL) and β2-glycoprotein (aβ2GP1) are two aPLs which can be found in 20-30 % of SLE patients. Another example of aPLs is antiphosphatidylserine/prothrombin (aPS/PT). aPLs are associated with higher risk for CVD. The aim of this study was to study mentioned markers and aPLs to acquire better understanding of how they relate to each other and to CVD. The concentrations of these markers and aPLs were measured in 199 different samples which were taken from 66 patients and correlations were analyzed with non-parametric statistical methods. Results have shown as expected significant correlations for the biomarkers IFN-α2a, VCAM-1 and S100A8/A9 with disease activity. All aPLs have shown strong correlation to each other. IgG correlated better than IgM with the different biomarkers and disease activity. IFN-α2a had strong correlation to VCAM-1, aCL-IgG, and aPS/PT-IgG. VCAM-1 on the other hand had significant correlation to IFN-α2a, aCL-IgG, aβ2GP1-IgG and aPS/PT-IgG. No association could be found in this study between CVD and the studied markers, and aPLs in the first sample of each patient.

Infektiöse Erreger sind in die Pathogenese vieler entzündlich-rheumatologischer Erkrankungen involviert. Zugleich können sie die Mortalität dieser Erkrankungen durch potentiell schwerwiegende Infektionen erheblich beeinflussen. Eine erhöhte Suszeptibilität für Infektionen im Allgemeinen aber auch für spezifische Erreger tragen dazu bei. Diese Arbeit widmet sich der Untersuchung von Impfprävention, Immunität, der individuellen Auswirkungen bestimmter Infektionen sowie des Wechselspiels zwischen immunsuppressiver Medikation und der induzierbaren Impfantwort bei Patienten mit rheumatologischen Erkrankungen. Die Ergebnisse zeigen (trotz eindeutiger offizieller Empfehlungen) primär eine unzureichende Immunisierung gegen wichtige Erreger, z.B. Influenza und Streptokokkus pneumoniae, die durch verstärkte Aufklärung im zeitlichen Verlauf jedoch deutlich gesteigert werden konnte. Gleichzeitig erbrachte ein Vergleich zwischen Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) und Kontrollen eine deutlich erhöhte Sepsis-Letalität im Arm der RA-Patienten. Im Hinblick auf das für den Herpes Zoster verantwortliche Varizella-Zoster-Virus scheint die humorale Immunität bei RA-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen und Patienten mit einem systemischen Lupus erythematodes (SLE) verändert zu sein: es zeigen sich nicht nur quantitative (Antikörpertiter), sondern auch qualitative (Antikörperavidität) Einschränkungen. Eine denkbare Ursache ist die vorzeitige Alterung des Immunsystems dieser Patienten („Immunosenescence“), da der Unterschied insbesondere ältere RA-Patienten ab dem sechsten Lebensjahrzehnt betrifft. Bei SLE-Patienten hingegen spielt die humorale Immunität möglicherweise eine geringere Rolle. Für das Cytomegalovirus konnte bei Patienten mit einem SLE ein positiver Zusammenhang zwischen einer Virusreaktivierung unter Immunsuppression und der Aktivität des SLEs gezeigt werden. Leider sind CMV-Impfstoffe derzeit noch in Entwicklung, so dass hier bisher keine Impfprävention möglich ist. Im Gegensatz zur geringen Impfquote für bekannte Erreger respiratorischer Infekte fand sich eine sehr hohe Immunisierungsrate von > 80 % gegen SARS-CoV-2. Aufgrund der klinischen Implikationen wurde zusätzlich die humorale Immunität bei > 300 Patienten mit verschiedenen rheumatologischen Erkrankungen und unterschiedlicher Therapie untersucht. Im Ergebnis zeigten 78,5 % nach Grundimmunisierung eine Serokonversion. Die Impfantwort war von der eingesetzten Medikation abhängig und die Wahrscheinlichkeit eines Ansprechens insbesondere unter Rituximabtherapie deutlich reduziert. Weiterführende Untersuchungen zeigten bei 50 % der vermeintlichen Impfversager eine T-zelluläre Antwort, so dass zumindest ein gewisser zellulärer Schutz gemutmaßt werden kann.:Inhaltsverzeichnis 1 Einführung in die Thematik 1.1. Veränderungen des Immunsystems 1.1.1. Immunosenescence 1.1.2. Immundysfunktion 1.2. Aktivität der Grunderkrankung 1.3. Komorbiditäten 1.4. Immunsuppressive Therapie 1.5. Impfungen 1.5.1. Impfempfehlungen 1.5.2. Impfantwort unter immunsuppressiver Therapie 2 Publikationen 2.1 Low vaccination rates among patients with rheumatoid arthritis in a German outpatient clinic 2.2. Insufficient vaccination rates in patients with systemic lupus erythematosus in a German outpatient clinic 2.3. Unpublizierte Daten 2.4. Humoral immunity to varicella zoster virus is altered in patients with rheumatoid arthritis 2.5. Humoral immunity to varicella zoster virus in patients with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis compared to healthy controls 2.6. Mortality of sepsis in patients with rheumatoid arthritis: a single- center retrospective analysis and comparison with a control group 2.7. Relationship between cytomegalovirus prevalence and markers of disease activity in systemic lupus erythematosus 2.8. COVID-19 vaccination coverage in patients with rheumatic diseases in a German outpatient clinic: an observational study 2.9. Humoral and cellular response to COVID-19 vaccination in patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases under real-life conditions 3 Zusammenfassung und Schlussfolgerungen 4 Referenzen 5 Lebenslauf 6 Publikationsverzeichnis 7 Abkürzungsverzeichnis 8 Erklärung 9 Danksagungen

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京都大学 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第23790号 / 医博第4836号 / 新制||医||1057(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 山本 洋介, 教授 佐藤 俊哉, 教授 柳田 素子 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

Cette thèse porte sur les relations entre les processus SLE, les ensembles CLE et le champ libre Gaussien. Dans le chapitre 2, nous donnons une construction des processus SLE(k,r) à partir des boucles des CLE(k) et d'échantillons de restriction chordale. Sheffield et Werner ont prouvé que les CLE(k) peuvent être construits à partir des processus d'exploration symétriques des SLE(k,r).Nous montrons dans le chapitre 3 que la configuration des boucles construites à partir du processus d'exploration asymétrique des SLE(k,k-6) donne la même loi CLE(k). Le processus SLE(4) peut être considéré comme les lignes de niveau du champ libre Gaussien et l'ensemble CLE(4) correspond à la collection des lignes de niveau de ce champ libre Gaussien. Dans la deuxième partie du chapitre 3, nous définissons un paramètre de temps invariant conforme pour chaque boucle appartenant à CLE(4) et nous donnons ensuite dans le chapitre 4 un couplage entre le champ libre Gaussien et l'ensemble CLE(4) à l'aide du paramètre de temps. Les processus SLE(k) peuvent être considérés comme les lignes de flot du champ libre Gaussien. Nous explicitons la dimension de Hausdorff de l'intersection de deux lignes de flot du champ libre Gaussien. Cela nous permet d'obtenir la dimension de l'ensemble des points de coupure et des points doubles de la courbe SLE, voir le chapitre 5. Dans le chapitre 6, nous définissons la mesure de restriction radiale, prouvons la caractérisation de ces mesures, et montrons la condition nécessaire et suffisante de l'existence des mesures de restriction radiale. / This thesis focuses on various relations between SLE, CLE and GFF. In Chapter 2, we give a construction of SLE(k,r) processes from CLE(k) loop configuration and chordal restriction samples. Sheffield and Werner has proved that CLE(k) can be constructed from symmetric SLE(k,k-6) exploration processes. We prove in Chapter 3 that the loop configuration constructed from the asymmetric SLE(k,k-6) exploration processes also give the same law CLE(k). SLE(4) can be viewed as level lines of GFF and CLE(4) can be viewed as the collection of level lines of GFF. We define a conformally invariant time parameter for each loop in CLE(4) in the second part of Chapter 3 and then give a coupling between GFF and CLE(4) with time parameter in Chapter 4. SLE(k,r) can be viewed as flow lines of GFF. We derive the Hausdorff dimension of the intersection of two flow lines in GFF. Then, from there, we obtain the dimension of the cut and double point set of SLE curve in Chapter 5. In Chapter 6, we define the radial restriction measure, prove the characterization of these measures, and show the if and only if condition for the existence of radial restriction measure.

Le point de départ de cette thèse est la conjecture de Bieberbach : sa démonstration par De Branges utilise deux ingrédients, à savoir la théorie de Loewner des domaines plans croissants et une inégalité de Milin qui concerne les coefficients logarithmiques. Nous commençons par étudier les coefficients logarithmiques du whole-plane SLE en utilisant une méthode combinatoire, assistée par ordinateur. Nous retrouvons les résultats en utilisant une équation aux dérivées partielles analogue à celle obtenue par Beliaev et Smirnov. Nous généralisons ces résultats en définissant le spectre généralisé du whole-plane SLE, que nous calculons par la même méthode, à savoir en dérivant, par le calcul d’Itô, une EDP parabolique satisfaite par les quantités que nous moyennons. Cette famille à deux paramètres d’EDP admet une riche structure algébrique que nous étudions en détail. La dernière partie de la thèse concerne l’opérateur de Grunsky et ses généralisations. Plus expérimentale, nous y mettons à jour, grâce à un logiciel de calcul formel, une structure assez complexe dont nous avons commencé l’exploration. / The starting point of this thesis is Bieberbach’s conjecture: its proof, given by De Branges, uses two ingredients, namely Loewner’s theory of increasing plane domains and an inequality from Milin about the logarithmic coefficients. We start with a study of the logarithmic coefficients of the whole-plane SLE by using a combinatorial method, assisted by computer. We find the results by using a partial differential equation similar to that obtained by Beliaev and Smirnov. We generalize these results by defining the generalized spectrum of the whole-plane SLE, that we calculate by the same method, namely by deriving, thanks to Itô calculus, a parabolic PDE satisfied by the quantities of which we take the average. This two-parameter family of PDEs admits a rich algebraic structure that we study in detail. The last part of this thesis is about the Grunsky operator and its generalizations. In this part that is more experimental we update, thanks to a computer algebra system, a rather complex structure of which we began the exploration.