La alteración de la motilidad intestinal que se detecta con frecuencia en la cirrosis puede facilitar la presencia de sobrecrecimiento bacteriano intestinal (SBI). Este, a su vez, puede conducir a la aparición de translocación bacteriana (TB). El objetivo principal del estudio fue evaluar el efecto de la administración de cisapride sobre el SBI y la TB en la cirrosis. Se utilizó el modelo de cirrosis experimental en ratas mediante la administración de tetracloruro de carbono. Dos grupos de ratas cirróticas recibieron cisapride o placebo durante 7 días y se evaluaron en ellas la presencia de SBI y de TB. Por otra parte se se obtuvo y se cultivó fluido yeyunal de un total de 46 pacientes cirróticos a fin de determinar la presencia de SBI por gérmenes gram-negativos. Aquellos pacientes en los que se detectó SBI por gram-negativos fueron aleatorizados para recibir o no cisapride por vía oral (20 mg / 12 h) durante una semana. En las ratas cirróticas, la administración de cisapride redujo significativamente la presencia de SBI. En 23 de los 46 pacientes cirróticos evaluados se detectó SBI, que en 10 casos fue causado por gérmenes gramnegativos. En los pacientes tratados con cisapride se observó un descenso significativo en el tiempo de tránsito orocecal, así como una desaparición del SBI por gram-negativos en la mayoría de ellos (4/5). Por el contrario en los en todos los pacientes no tratados persistió el SBI por gram-negativos. En las ratas cirróticas la administración de cisapride se acompañó de una reducción significativa tanto del SBI como de la TB. En conclusión, estos resultados sugieren que los agentes procinéticos pueden ser útiles en la prevención de la TB en la cirrosis. / Deranged intestinal motility, which occurs in cirrhosis, may facilitate the development of intestinal bacterial overgrowth (IBO), which can lead to bacterial translocation (BT). To asses the effect of cisapride on IBO and BT in cirrhosis, cirrhotic rats received cisapride or a placebo for 7 days and measurements of jejunal bacterial content and BT studies were performed. In addition, jejunal fluid from 46 cirrhotic patients was obtained for quantitative bacterial culture. Those patients in whom garm-negative IBO was detected were randomised to receive or not to receive cisapride (20 mg twice par day) for 1 week. Cisapride significantly reduced IBO in cirrhotic rats. Total IBO was documented in 23 of 46 cirrhotic patients, which was caused by gram-negative organisms in 10 cases. Orocecal transit time (OCT) significantly decreased after cisapride therapy, and was associated with the abolishment of bacterial overgrowth caused by gram-negative organisms in 4 out of 5 treated patients, whereas it persisted in non-treated cases. Cisapride administration to cirrhotic rats resulted in a reduction of the IBO, which is associated with a marked decrease in BT. These results suggest that prokinetic agents may be useful in preventing BT in cirrhosis.

En la presente tesis doctoral se ha realizado un estudio de investigación encaminado a definir los genes responsables que causan hipercrecimiento en humanos, así como la identificación y caracterización de las mutaciones de pacientes españoles con síndromes de hipercrecimiento, con especial atención a los afectos de síndrome de Sotos. Los resultados obtenidos han permitido definir el espectro mutacional en un considerable número de pacientes con síndrome de Sotos, caracterizar en detalle estas mutaciones así como muchos polimorfismos intragénicos, en ambos casos, algunos cambios no han sido previamente descritos y otros son recurrentes. Se ha verificado la escasez de microdeleciones en población española, como en otros estudios europeos, y en los casos en los que se han identificado, se han caracterizado en detalle el tamaño y origen parental de las mismas. Se ha corroborado la validez de los criterios clínicos como indicación para estudio molecular. Se han diseñado estudios para buscar grandes reordenamientos genómicos en pacientes sin mutación previamente identificada, llegándose a caracterizar de estar manera varios reordenamientos genómicos en pacientes con sobrecremiento. / This doctoral thesis presents a research study designed to identify genes causing overgrowth in humans. The indentification and the characterization of mutations in spanish patients with overgrowth syndromes, mainly focusing on the patients with Sotos syndrome, were permormed. The obtained results helped to define the mutational spectrum in considerable amount of patients with Sotos syndrome, the detailed characterization of these mutations and, also, many intragenic polymorphisms. In both cases some of the identified changes were not previously reported and others were recurrent. It was verified that in spanish population the ratio of microdeletions is low, being similar to those previously reported in other european studies. In the cases that were identified, the detailed analysis of the size and the parental origin of mutations was carried out. The validity of clinical criteria as indicators for molecular study was confirmed. For the patients without known mutations, the experiments exploring large genomic rearrangements were designed and, consiquently, several genomic rearrangements in the patients with overgrowth were discovered.