Chez les mammifères, l’alternance des états de vigilance nécessite la mise en jeu de mécanismes spéci ques qui facilitent les transitions entre l’éveil, le sommeil lent (SL) et le sommeil paradoxal (SP). L’objectif de cette thèse s’inscrit dans l’optique de disséquer chez la souris les processus neuronaux contrôlant l’alternance physiologique entre ces trois états de vigilance. Au cours de cette thèse, nous avons tout d’abord démontré par des approches complémentaires ex vivo et in vivo que le glucose peut favoriser l’endormissement par son action excitatrice directe sur les neurones promoteurs du SL localisés dans l’aire préoptique ventrolatérale (VLPO). Nous avons ensuite, par deux approches méthodologiques di érentes et complémentaires, contribué à préciser le rôle physiologique des neurones exprimant l’hormone de mélano-concentration (MCH) dans la régulation du cycle veille-sommeil, démontrant ainsi qu’en plus de faciliter le déclenchement et le maintien du SP lorsqu’ils sont activés, ils contrôlent certains aspects du SL en favorisant, au cours SL, un SL plus profond ainsi que la terminaison des épisodes de SL. Forts de ces nouveaux résultats supportant une contribution des neurones MCH à la régulation du SL, nous avons déterminé une voie potentielle pouvant sous-tendre cette fonction physiologique à travers leurs projections efférentes sur le VLPO. Nos résultats préliminaires indiquent que la stimulation optogénétique des axones des neurones MCH dans le VLPO favorise le déclenchement d’un état de transition entre SL et SP sans pour autant conduire au SP / In mammals, alternating between vigilance states requires some speci c processes that facilitate transitions between wake, Slow-Wave Sleep (SWS), and Paradoxical Sleep (PS). The objective of this thesis was to decipher, in mice, the neuronal mechanisms that control the alternation between these three vigilance states. During thus thesis, we first demonstrated using complementary ex vivo and in vivo approaches that glucose can facilitate sleep induction by directly exciting sleep- promoting neurons located within the ventrolateral preoptic nucleus (VLPO). Then, by developing two different and complementary approaches, we contributed to clarify the physiological role of melanin-concentrating hormone (MCH)-expressing neurons in sleep-wake regulation. Indeed, in addition to their PS-promoting effect when activated, we found that MCH neurons also contribute to the regulation of some aspects of SWS regulation by favouring the appearance of a deeper SWS and facilitating SWS episodes termination. These new results supporting a role of MCH neurons to SWS regulation led us to investigate a putative pathway underlying such an effect through efferent projections from MCH neurons to the VLPO. Preliminary results suggest that the optogenetic stimulation of axons from MCH neurons within the VLPO could facilitate the appearance of a transition state between SWS and PS without triggering PS onset

La schizophrénie découle d’une modification du fonctionnement du cerveau et entraîne divers symptômes qui ont pour conséquence une altération de la perception de la réalité, des troubles cognitifs, et des dysfonctionnements sociaux et comportementaux. En plus des observations cliniques de jour, la schizophrénie montre également des signes nocturnes qui peuvent se manifester durant le rêve. Cette thèse vise à caractériser les rêves dans la schizophrénie et cherche à explorer les relations qui existent entre les caractéristiques du contenu onirique des personnes atteintes de schizophrénie et les symptômes de cette maladie. Pour ce faire, nous avons comparé diverses mesures de l’activité onirique recueillies auprès de 14 participants atteints de schizophrénie traités sous antipsychotiques atypiques et 15 participants témoins par le biais de questionnaires et de collectes de rêves en laboratoire à la suite d’éveils provoqués en sommeil paradoxal (SP) et en sommeil lent (SL). Les résultats obtenus au questionnaire révèlent que les participants atteints de schizophrénie rapportent un nombre de cauchemars plus élevé comparativement aux participants témoins. Les collectes en laboratoire démontrent une fréquence de rappel de rêves équivalente au sein des deux groupes de participants, indépendamment du stade de sommeil durant lequel elles sont effectuées. Les récits de rêves du SL des deux groupes de participants sont généralement plus courts et comprennent un nombre moins élevé d’items quantifiables comparativement à ceux du SP. Les récits de rêves recueillis en SP et en SL chez les participants atteints de schizophrénie s’avèrent plus courts que ceux des participants témoins et, lorsque le nombre de mots est pondéré, la plupart des différences observées dans le contenu de rêve entre les deux groupes tendent à disparaître. En comparaison aux participants témoins, ceux atteints de schizophrénie évaluent leurs rêves comme étant moins bizarres, en dépit d’un nombre équivalent d’éléments bizarres dans leurs récits. Finalement, bien qu’il n’y ait pas de différence dans la densité des mouvements oculaires rapides (MORs) entre les deux groupes de participants, seuls les participants témoins montrent une corrélation positive entre les MORs et certaines variables du contenu onirique. Les résultats de la présente thèse suggèrent que les caractéristiques du contenu onirique des personnes atteintes de schizophrénie peuvent refléter certaines des manifestations psychopathologiques de cette maladie. / Schizophrenia is a chronic, severe, and disabling brain disease which is characterized by symptoms which cause altered reality perception, cognitive deficits, and impairment in social or vocational functioning. In addition to clinical symptoms, schizophrenia can be accompanied with nocturnal characteristics which could manifest during dreaming. Using both questionnaire-based measures and laboratory REM sleep and non-REM sleep awakenings, we sought to characterize the dream content of 14 participants with schizophrenia under atypical antipsychotic medication. Results were compared with those from 15 healthy individuals. The relationship between dream content and daytime functioning in schizophrenia was also explored. Questionnaire data revealed that when compared to controls, patients with schizophrenia report experiencing a greater number of nightmares. Laboratory awakenings revealed that there was no significant difference between the two groups in the number of dream reports with reportable content, regardless of the sleep stage in which dreams were collected. In addition, when compared to their REM dream counterparts, both groups’ non-REM dream reports were shorter and included significantly fewer reportable items on several content scales. Laboratory REM and non-REM dream narratives from the patients were shorter and, after controlling for report length, most significant differences in dream content between the two groups disappeared. Patients with schizophrenia spontaneously rated their dream reports as being less bizarre than did controls, despite a similar density of bizarre elements as scored by external judges. Finally, both groups had a comparable density of rapid eye movements during REM sleep but a significant positive correlation between eye-movement density and dream content variables was only found in controls. Taken together, these findings suggest that dream content characteristics in schizophrenia may reflect psychopathological parameters specific to this disorder.

Les avancées techniques et méthodologiques de la neuroscience ont permis de caractériser le sommeil comme un état actif et dynamique où des événements neuronaux cohésifs organisent les fonctions cérébrales. Les fuseaux de sommeil et les ondes lentes sont les marqueurs électroencéphalographiques de ces événements, et la mesure de leurs paramètres reflète et nuance les interactions neuronales à l’oeuvre pendant le sommeil lent. Considérant leur implication dans les fonctions hypniques et cognitives, les événements du sommeil lent sont particulièrement pertinents à l’étude du vieillissement, où l’intégrité de ces fonctions est mise au défi. Le vieillissement normal s’accompagne non seulement de réductions importantes des paramètres composant les événements du sommeil lent, mais aussi de modifications précises de l’intégrité anatomique et fonctionnelle du cerveau. Récemment, les études ont souligné la régulation locale des événements du sommeil lent, dont l’évolution avec l’âge demeure toutefois peu explorée. Le présent ouvrage se propose de documenter les liens unissant la neurophysiologie du sommeil, le vieillissement normal et l’activité régionale du cerveau par l’évaluation topographique et hémodynamique des événements du sommeil lent au cours du vieillissement. Dans une première étude, la densité, la durée, l’amplitude et la fréquence des fuseaux de sommeil ont été évaluées chez trois groupes d’âge au moyen de l’analyse topographique et paramétrique de l’électroencéphalogramme. Dans une seconde étude, les variations hémodynamiques associées à l’occurrence et modulées par l’amplitude des ondes lentes ont été évaluées chez deux groupes d’âge au moyen de l’électroencéphalographie combinée à l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle. Globalement, les résultats obtenus ont indiqué : 1) une dichotomie des aires corticales antérieures et postérieures quant aux effets d’âge sur les paramètres des fuseaux de sommeil; 2) des variations de la réponse hémodynamique associées aux ondes lentes dans une diversité de régions corticales et sous-corticales chez les personnes âgées. Ces résultats suggèrent la réorganisation fonctionnelle de l’activité neuronale en sommeil lent à travers l’âge adulte, soulignent l’utilité et la sensibilité des événements du sommeil lent comme marqueurs de vieillissement cérébral, et encouragent la recherche sur l’évolution des mécanismes de plasticité synaptique, de récupération cellulaire et de consolidation du sommeil avec l’âge. / As demonstrated by recent advancements in the field of neuroscience, sleep is an active and dynamic state in which cohesive neural oscillations organize brain functions. Sleep spindles and slow waves are hallmarks of non-rapid eye movement (NREM) sleep and are used as markers on the electroencephalogram to characterize the underlying neural activity. Because of their implication in sleep and cognitive processes, these oscillations are particularly relevant in aging research, as functional challenges to sleep and memory are well known among this population. Normal aging not only reduces the characteristics of NREM sleep oscillations, but it also modifies anatomical and functional measures of brain integrity. Local regulation of NREM sleep oscillations have recently been described, yet few evidence is currently available on this process in aging. The present work aims to characterize the relationship between sleep neurophysiology, normal aging and regional brain activity with the assessment of the topography and hemodynamics of NREM sleep oscillations throughout adulthood. In a first study, sleep spindle density, duration, amplitude and frequency will be assessed in three age groups in relation to brain topography using electroencephalography. In a second study, hemodynamic responses to slow wave events and their modulation by amplitude will be assessed in two age groups using electroencephalography combined with functional magnetic resonance imaging. Our results can be summarized as follows: 1) age effects on sleep spindle characteristics showed an intriguing dichotomy between anterior and posterior cortical areas; 2) hemodynamic variations related to slow waves were observed in a wide array of cortical and subcortical regions in older individuals. These results suggest the functional reorganization of neural activity during NREM sleep throughout adulthood, support NREM sleep oscillations as useful and sensible biomarkers of brain aging, and promote further research on age-related changes in synaptic plasticity, cell restoration and sleep maintenance.

Le sommeil constitue un comportement vital complexe, identifié chez la quasi-totalité des animaux étudiés. Sur la base d’études princeps dans les années 50 chez le chat et l’homme, le sommeil a pu être séparé clairement en deux états distincts : le sommeil lent et le sommeil paradoxal. Ces deux états ont ainsi été caractérisés sur la base de critères électroencéphalographiques, physiologiques et comportementaux. Basé sur une définition mammalienne, il a ainsi été montré que les mammifères terrestres et les oiseaux, tous deux homéothermes, possédaient ces deux états de sommeil. Cependant, l'origine évolutive de ces deux états reste inconnue et nous ne savons toujours pas s’ils ont évolué de façon indépendante ou s’ils ont été hérités d'un ancêtre commun. Les amphibiens et les reptiles, positionnés à la base des tétrapodes et des amniotes constituent par conséquent, des taxons clés dans la compréhension de l'évolution de ces deux états de sommeil. Afin de mieux comprendre la phylogénie de ces deux états, nous avons réalisé dans un premier temps une revue et méta-analyse de la littérature du sommeil chez ces espèces. Dans un second temps, et dans le but de pouvoir conduire des approches comparatives et ainsi mieux décrire la plasticité du sommeil, nous avons développé un dispositif miniature sans fil permettant d’enregistrer simultanément l’électrophysiologie, la physiologie, la température et le comportement en laboratoire et en milieu naturel. Enfin, nous avons conduit une étude électrophysiologique, physiologique, pharmacologique et comportementale chez deux espèces de squamates (Salvator merianae et Pogona vitticeps). Cette étude nous a permis de montrer que deux états électroencéphalographiques de sommeil existaient chez ces espèces. Cependant, elles ont aussi révélé des divergences phénotypiques importantes au sein même des lézards, ainsi qu’avec le sommeil des mammifères et des oiseaux, démontrant ainsi une origine commune mais complexe des deux états de sommeil / Sleep is a vital and complex behavior, identified in nearly all animals. Based on studies on cats and humans conducted in the 50’s, sleep was separated into two distinct sleep states: slow wave sleep and paradoxical sleep (or REM sleep). Those two states were identified based on electroencephalographic, physiological and behavioral parameters. Based on this mammalian definition, it has been demonstrated that those two states exist in terrestrial mammals and birds, both homeotherms. However, the evolutive origin of these sleeps states remains unknown and we do not know whether they evolved independently or if they were inherited from a common ancestor. Amphibians and reptiles are respectively positioned at the base of the tetrapod and the amniote tree. Therefore, they constitute key taxa in the understanding of the origin of these states. In order to understand the phylogeny of these states, we first performed an exhaustive review and meta-analysis of the sleep literature in these groups. Next, in order to be able to conduct comparative approaches and better understand the sleep plasticity, we developed a standalone miniature device to record electrophysiology, physiology, temperature, and behavior simultaneously and this under both lab and field conditions. Finally, we conducted an electrophysiological, physiological, pharmacological and behavioral study of two squamates species (Salvator merianae and Pogona vitticeps). This study revealed that two electro-encephalographical sleep states exist in these species. However, they also showed that the phenotype of these states diverged between the two lizards and between the lizards on the one hand and mammals and birds on the other hand. This would suggest a common, but complex, origin of these two sleep states

La schizophrénie découle d’une modification du fonctionnement du cerveau et entraîne divers symptômes qui ont pour conséquence une altération de la perception de la réalité, des troubles cognitifs, et des dysfonctionnements sociaux et comportementaux. En plus des observations cliniques de jour, la schizophrénie montre également des signes nocturnes qui peuvent se manifester durant le rêve. Cette thèse vise à caractériser les rêves dans la schizophrénie et cherche à explorer les relations qui existent entre les caractéristiques du contenu onirique des personnes atteintes de schizophrénie et les symptômes de cette maladie. Pour ce faire, nous avons comparé diverses mesures de l’activité onirique recueillies auprès de 14 participants atteints de schizophrénie traités sous antipsychotiques atypiques et 15 participants témoins par le biais de questionnaires et de collectes de rêves en laboratoire à la suite d’éveils provoqués en sommeil paradoxal (SP) et en sommeil lent (SL). Les résultats obtenus au questionnaire révèlent que les participants atteints de schizophrénie rapportent un nombre de cauchemars plus élevé comparativement aux participants témoins. Les collectes en laboratoire démontrent une fréquence de rappel de rêves équivalente au sein des deux groupes de participants, indépendamment du stade de sommeil durant lequel elles sont effectuées. Les récits de rêves du SL des deux groupes de participants sont généralement plus courts et comprennent un nombre moins élevé d’items quantifiables comparativement à ceux du SP. Les récits de rêves recueillis en SP et en SL chez les participants atteints de schizophrénie s’avèrent plus courts que ceux des participants témoins et, lorsque le nombre de mots est pondéré, la plupart des différences observées dans le contenu de rêve entre les deux groupes tendent à disparaître. En comparaison aux participants témoins, ceux atteints de schizophrénie évaluent leurs rêves comme étant moins bizarres, en dépit d’un nombre équivalent d’éléments bizarres dans leurs récits. Finalement, bien qu’il n’y ait pas de différence dans la densité des mouvements oculaires rapides (MORs) entre les deux groupes de participants, seuls les participants témoins montrent une corrélation positive entre les MORs et certaines variables du contenu onirique. Les résultats de la présente thèse suggèrent que les caractéristiques du contenu onirique des personnes atteintes de schizophrénie peuvent refléter certaines des manifestations psychopathologiques de cette maladie. / Schizophrenia is a chronic, severe, and disabling brain disease which is characterized by symptoms which cause altered reality perception, cognitive deficits, and impairment in social or vocational functioning. In addition to clinical symptoms, schizophrenia can be accompanied with nocturnal characteristics which could manifest during dreaming. Using both questionnaire-based measures and laboratory REM sleep and non-REM sleep awakenings, we sought to characterize the dream content of 14 participants with schizophrenia under atypical antipsychotic medication. Results were compared with those from 15 healthy individuals. The relationship between dream content and daytime functioning in schizophrenia was also explored. Questionnaire data revealed that when compared to controls, patients with schizophrenia report experiencing a greater number of nightmares. Laboratory awakenings revealed that there was no significant difference between the two groups in the number of dream reports with reportable content, regardless of the sleep stage in which dreams were collected. In addition, when compared to their REM dream counterparts, both groups’ non-REM dream reports were shorter and included significantly fewer reportable items on several content scales. Laboratory REM and non-REM dream narratives from the patients were shorter and, after controlling for report length, most significant differences in dream content between the two groups disappeared. Patients with schizophrenia spontaneously rated their dream reports as being less bizarre than did controls, despite a similar density of bizarre elements as scored by external judges. Finally, both groups had a comparable density of rapid eye movements during REM sleep but a significant positive correlation between eye-movement density and dream content variables was only found in controls. Taken together, these findings suggest that dream content characteristics in schizophrenia may reflect psychopathological parameters specific to this disorder.

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SUMMARY Non Rapid Eye Movement (NREM) sleep in humans is defined by spontaneous neural activities organized by specific rhythms or oscillations. The aim of this thesis is to characterize, by means of neuroimaging techniques, the shaping of brain function by these physiological rhythms. The studied oscillations are sleep spindles, delta waves and slow oscillation, representing the main identifiable neurophysiological events of human NREM sleep. Sleep spindles are a hallmark of light NREM sleep. They are commonly described on electroencephalographic (EEG) recordings as 11-15 Hz oscillations, lasting more than 0.5 sec and with a typical waxing-and-waning waveform. During deeper stages of NREM sleep, spindles are progressively replaced by a slow wave activity (SWA; 0.5-4 Hz), which encompasses delta waves (1-4 Hz) and slow oscillations (0.5-1 Hz). In combination with EEG, we studied these rhythms using two different functional brain imaging techniques : positron emission tomography (PET) and functional magnetic resonance imaging (fMRI). These studies originally contribute to the understanding of the generating mechanisms and functional roles of NREM sleep oscillations, which are a hallmark of sleep architecture in healthy humans. Neural correlates of NREM sleep oscillations assessed by EEG / PET In this section, we report the analyses of PET data devoted to the study of NREM sleep oscillations. We characterized the brain areas in which activity, measured in terms of regional cerebral blood flow (rCBF), was correlated with EEG spectral power in the spindle (11-15 Hz), delta waves (1-4 Hz) and slow oscillation (0.5-1 Hz) frequency bands, in 23 non-sleep-deprived young healthy volunteers. EEG activity in the spindle frequency band was negatively correlated with rCBF in the thalamus. This result was in agreement with data suggesting the generation of spindles within cortico-thalamo-cortical loops (Steriade, 2006). Spectral power in the delta band was negatively correlated with rCBF in the medial prefrontal cortex, striatum, insula, anterior cingulate cortex, precuneus and basal forebrain, which are structures potentially involved in the modulation of cortical delta waves (Dang-Vu et al., 2005b). The functional brain mapping of slow oscillations was highly similar to the one of delta waves, in keeping with the hypothesis that both types of oscillations share common physiological mechanisms. These results consisted in negative correlations, which means that the cerebral blood flow in these areas was lower when the power in the corresponding frequency band was higher. The different rhythms of NREM sleep are synchronized by the slow oscillation, which alternates a hyperpolarization phase during which cortical neurons remain silent, and a depolarization phase associated with important neuronal firing. The prominent effect of hyperpolarization phases could account for the decrease in blood flow found in PET studies. Indeed, PET has a limited temporal resolution, around one minute, and therefore averages brain activity over relatively long periods, during which hyperpolarization phases predominate. Thus PET imaging does not allow to directly study brief events, lasting one second or so, such as NREM sleep oscillations. Besides, the spectral power values used in PET studies are just an indirect reflection of the appearance of these rhythms during sleep. These considerations justify the use of fMRI because, together with improved spatial resolution, its temporal resolution around one second allows to assess brain responses associated to the occurrence of NREM sleep oscillations, taken as identifiable events. Neural correlates of NREM sleep oscillations assessed by EEG / fMRI The largest section of the thesis is devoted to the use of fMRI in the study of NREM sleep oscillations. We characterized the brain areas in which activity, measured in terms of blood oxygen level dependent (BOLD) signal, was correlated with the occurrence of NREM sleep oscillations. Compared to EEG with PET, EEG recording with simultaneous fMRI was technically much more challenging. In particular, the analysis of EEG data acquired simultaneously with fMRI required a complex signal processing in order to remove all artefacts induced during the scanning procedure. After clean EEG data had been obtained, automatic detection of spindles (Molle et al., 2002), delta waves and slow oscillations (Massimini et al., 2004) was performed according to published criteria, and provided the series of events to be used as regressors in the statistical analysis of fMRI data. The latter assessed the main effects of spindles, delta waves and slow oscillations on BOLD signal changes across the 14 non-sleep-deprived young healthy volunteers selected for this study. Spindles were analysed considering 2 potential subtypes. Indeed, in humans, while most spindles are recorded in central and parietal regions and display a frequency around 14 Hz (fast spindles), others are prominent on frontal derivations with a frequency around 12 Hz (slow spindles). Previous data also show differences between both subtypes in their modulation by age, circadian and homeostatic factors, menstrual cycle, pregnancy and drugs (De Gennaro and Ferrara, 2003). However, no clear evidence of a distinct neurobiological basis for these two subtypes of spindles has been demonstrated so far. After automatic detection of spindles and their differentiation as fast and slow, we showed that the two subtypes were associated with activation of partially distinct thalamo-cortical networks. These data further support the existence of 2 subtypes of sleep spindles modulated by segregated neural networks (Schabus et al., 2007). Slow oscillation has initially been described at the cellular level in animals as an oscillation <1 Hz of membrane potential, alternating a hyperpolarization phase (down) during which cortical neurons are silent and a depolarization phase (up) associated with intense neuronal firing (Steriade, 2006). At the macroscopic level, this slow rhythm is found on human EEG recordings as high amplitude slow waves, defined by a peak-to-peak amplitude of more than 140 µV (Massimini et al., 2004). The slow oscillation also synchronizes other NREM sleep rhythms such as spindles (Molle et al., 2002) and delta waves (defined here as waves of lower peak-to-peak amplitude : between 75 and 140 µV). The organization of NREM sleep by the slow oscillation suggests that NREM sleep should be characterized by increased brain activities associated with the up state of slow oscillation. Indeed, we observed significant BOLD signal changes in relation to both slow waves and delta waves in specific brain areas including inferior and medial frontal gyrus, parahippocampal gyrus, precuneus, posterior cingulate cortex, ponto-mesencephalic tegmentum and cerebellum. All these responses consisted in brain activity increases. These results stand in sharp contrast with earlier sleep studies, in particular PET studies, reporting decreases in brain activity during NREM sleep. Here we showed that NREM sleep cannot be reduced to a state of global and regional brain activity decrease, but is actually an active state during which phasic increases in brain activity are synchronized to the slow oscillation. We then compared brain responses to delta and slow waves respectively and found no significant difference. In agreement with our PET data, this result suggests that slow waves and delta waves share common neurobiological mechanisms. However, when effects of slow and delta waves were tested separately, we observed that slow waves were specifically associated with activation of brainstem and mesio-temporal areas, while delta waves were associated with activation of inferior and medial frontal areas. This result is important in regard to the potential role of slow oscillation in memory consolidation during sleep (Marshall et al., 2006). Indeed, the preferential activation of mesio-temporal areas with high amplitude slow waves suggests that the amplitude of the wave is a crucial factor in the recruitment during sleep of brain structures involved in the processing of memory traces. RESUME Le sommeil lent de lhomme est défini par la présence dactivités neuronales spontanées, organisées sous forme de rythmes ou oscillations spécifiques. Lobjectif des travaux réalisés dans le cadre de cette thèse est de caractériser, par des méthodes de neuroimagerie, le fonctionnement cérébral au cours de ces rythmes physiologiques. Les oscillations que nous avons étudiées sont les fuseaux du sommeil, les ondes delta et les oscillations lentes, représentant les principales activités neurophysiologiques identifiables chez lhomme au cours du sommeil lent. Les fuseaux du sommeil constituent un élément essentiel du sommeil lent léger. Ils sont communément décrits sur les enregistrements électroencéphalographiques (EEG) comme des oscillations de fréquence comprise entre 11 et 15 Hz, dune durée dau moins 0,5 sec, et de morphologie caractéristique daugmentation puis de diminution damplitude. Au cours des stades plus profonds de sommeil lent, les fuseaux sont en grande partie remplacés par une activité donde lente (SWA; 0,5-4 Hz) qui recouvre les ondes delta (1-4 Hz) et les oscillations lentes (0,5-1 Hz). En combinaison à lEEG, nous avons utilisé deux techniques dimagerie fonctionnelle différentes pour étudier ces rythmes: la tomographie par émission de positons (PET) et limagerie en résonance magnétique fonctionnelle (fMRI). Ces études apportent une contribution originale à notre compréhension du sommeil lent chez lhomme sain, par lexploration des mécanismes générationnels de ces oscillations, piliers de larchitecture du sommeil. Corrélats cérébraux des rythmes du sommeil lent en EEG / PET Dans cette section, nous décrivons lutilisation de la PET dans létude des rythmes du sommeil lent. Nous avons caractérisé les régions cérébrales dans lesquelles lactivité, mesurée en terme de débit sanguin cérébral régional (rCBF), était corrélée à la puissance spectrale EEG dans la bande de fréquence des fuseaux (11-15 Hz), des ondes delta (1-4 Hz) et des oscillations lentes (0.5-1 Hz), chez 23 jeunes volontaires sains et non privés de sommeil. Lactivité EEG dans la bande des fuseaux était corrélée négativement avec le rCBF dans le thalamus. Ce résultat est en accord avec les données suggérant la genèse des fuseaux par des boucles dinteraction cortico-thalamo-corticale (Steriade, 2006). La puissance spectrale dans la bande delta était négativement corrélée avec le rCBF au niveau du cortex préfrontal médial, du striatum, de linsula, du cortex cingulaire antérieur, du précuneus et du télencéphale basal, régions potentiellement impliquées dans la modulation des ondes delta corticales (Dang-Vu et al., 2005b). La carte des oscillations lentes était superposable à celle des ondes delta, ce qui suggère que ces deux types doscillations relèvent chez lhomme de mécanismes physiologiques communs. Ces résultats démontraient donc des corrélations négatives, ce qui signifie que le débit sanguin cérébral dans ces régions était dautant plus faible que la puissance dans la bande de fréquence correspondante était élevée. Linterprétation de ce phénomène doit intégrer le fait que les différents rythmes du sommeil lent sont sculptés par loscillation lente, laquelle alterne une phase dhyperpolarisation au cours de laquelle les neurones corticaux sont silencieux, et une phase de dépolarisation au cours de laquelle ils déchargent en bouffées. Leffet prépondérant des phases dhyperpolarisation pourrait expliquer la baisse de débit cérébral démontrée en PET. En effet, cette dernière présente une résolution temporelle limitée, de lordre de la minute, ce qui a pour effet dintégrer lactivité cérébrale sur des périodes de temps relativement longues, au cours desquelles les phases dhyperpolarisation corticale prédominent. Limagerie en PET ne permet pas donc pas détudier directement des événements brefs de lordre de la seconde, tels que les oscillations du sommeil lent. En outre, les valeurs de puissance spectrale utilisées pour caractériser ces rythmes en PET ne reflètent quindirectement leur survenue au cours du sommeil. Ces considérations justifient le recours à limagerie en fMRI, dont la résolution temporelle de lordre de la seconde permet dévaluer les réponses cérébrales associées à la survenue des oscillations du sommeil lent, considérées cette fois comme des événements identifiables. Corrélats cérébraux des rythmes du sommeil lent en EEG / fMRI Dans cette partie, la plus importante, nous décrivons lanalyse en fMRI des rythmes du sommeil lent. Nous avons caractérisé les régions cérébrales dont l'activité, mesurée par le signal BOLD, était corrélée à la survenue des oscillations du sommeil lent. Par rapport à la situation rencontrée en PET, lenregistrement des données EEG nécessaire à la détection des rythmes du sommeil lent, simultanément à lacquisition fMRI, a posé des difficultés techniques considérablement plus grandes. En particulier, linterprétation de lEEG dans ces conditions a nécessité un traitement précis du signal afin den éliminer les éléments artéfactuels qui le contaminent. Ce nest quaprès ce processus que la détection automatique des fuseaux (Molle et al., 2002), des ondes delta et des oscillations lentes (Massimini et al., 2004) selon des critères publiés a pu seffectuer, permettant dobtenir les séries dévénements qui furent entrés comme régresseurs dans lanalyse statistique des données fMRI. Cette dernière évalue leffet principal des fuseaux, ondes delta et oscillations lentes sur les variations du signal BOLD chez lensemble des 14 jeunes volontaires sains et non privés de sommeil sélectionnés pour létude. En ce qui concerne les fuseaux, ils furent subdivisés en 2 sous-types. Chez lhomme en effet, alors que la grande majorité des fuseaux sont enregistrés dans les régions centrales et pariétales, avec une fréquence denviron 14 Hz (fuseaux rapides), dautres fuseaux dits lents (environ 12 Hz) prédominent dans les régions frontales. Des données antérieures rapportent également des différences entre ces deux sous-types en ce qui concerne leur modulation par des paramètres comme lâge, les facteurs circadiens et homéostatiques, la phase du cycle menstruel, la grossesse et certains agents pharmacologiques (De Gennaro and Ferrara, 2003). Cependant, aucune description formelle dun substrat biologique distinct navait encore été établie pour ces 2 sous-types de fuseaux. Après détection automatique des fuseaux et leur ségrégation en fuseaux rapides et lents, nous avons pu démontrer que les 2 sous-types de fuseaux étaient associés à des activations dans des réseaux thalamo-corticaux partiellement distincts. Ces données apportent donc des arguments pour établir lexistence de 2 sous-types biologiquement différenciés de fuseaux du sommeil (Schabus et al., 2007). Loscillation lente du sommeil lent a été décrite initialement au niveau cellulaire chez lanimal comme une oscillation de fréquence <1Hz et qui alterne une phase dhyperpolarisation (ou down), au cours de laquelle les neurones corticaux sont silencieux, et une phase de dépolarisation (ou up) qui correspond à une période de décharges neuronales intenses (Steriade, 2006). Chez lhomme, cette oscillation lente est également retrouvée sur les enregistrements EEG de surface sous forme dondes lentes de haute amplitude, définies par une amplitude pic-à-pic de plus de 140 µV (Massimini et al., 2004). Loscillation lente synchronise aussi dautres rythmes du sommeil lent tels les fuseaux (Molle et al., 2002) et les ondes delta (définies ici par des ondes de plus basse amplitude pic-à-pic : entre 75 et 140 µV). Lorganisation du sommeil lent par ces oscillations lentes suggère que le sommeil lent devrait être marqué par des activations cérébrales survenant en synchronie avec les phases up des oscillations lentes. De fait, nous avons observé des variations significatives de signal BOLD en association avec les ondes lentes et delta dans des régions cérébrales spécifiques incluant le gyrus frontal inférieur et médial, le gyrus parahippocampique, le precuneus, le cortex cingulaire postérieur, le tegmentum ponto-mésencéphalique et le cervelet. Ces variations étaient positives dans toutes les régions mises en évidence, ce qui traduit une augmentation dactivité. Ces résultats sont originaux en ce quils suggèrent que le sommeil lent, contrairement à ce qui était conclu des précédentes études du sommeil chez lhomme (particulièrement en PET), ne se réduit pas à une hypoactivation cérébrale globale et régionale. Au contraire, nos données montrent que le sommeil lent saccompagne dune activation cérébrale phasique rythmée par la phase de dépolarisation des oscillations lentes. Nous avons ensuite comparé les réponses cérébrales aux ondes delta et celles aux ondes lentes. Aucune région cérébrale ne présentait dactivité significativement différente en fonction des 2 types dondes. En accord avec nos données PET, ce résultat suggère quil ny a pas de différence formelle sur le plan des mécanismes neurobiologiques entre ondes lentes et ondes delta. Toutefois, lorsque les effets des ondes lentes et delta furent testés séparément, nous avons observé que les ondes lentes activaient spécifiquement le tronc cérébral et le cortex mésio-temporal alors que les ondes delta activaient les aires frontales inférieure et médiale. Cet résultat est important si lon considère en particulier le rôle potentiel des oscillations lentes dans la consolidation des traces mnésiques au cours du sommeil (Marshall et al., 2006). Lactivation préférentielle des aires mésio-temporales avec les ondes lentes de haute amplitude suggère en effet que lamplitude de londe est un paramètre déterminant dans le recrutement au cours du sommeil de structures cérébrales impliquées dans le traitement des traces mnésiques.