Le traitement du virus de l'hépatite C (VHC) a connu une révolution récente, rapide et exemplaire grâce à l'arrivée des agents antiviraux directs (AAD) en plusieurs vagues depuis 2011, détrônant ainsi la bithérapie interféron-pégylé/ribavirine. Ces nouveaux traitements ont été rapidement confrontés à des limites concernant leur efficacité et leur tolérance notamment à leurs débuts avec les inhibiteurs de la protéase NS3/4A de première génération. L'arrivée de nouveaux AAD sur le marché lors d'une 2ème vague en 2014 a permis toutefois de surpasser celles-ci et de devenir le traitement de référence du VHC.Leur efficacité remarquable a laissé naître l'idée d'une potentielle élimination du VHC grâce à l'utilisation universelle de ces traitements. Cependant, leur coût élevé et les comportements à risque observés dans des sous-groupes de population (utilisateurs de drogues intraveineuses et homosexuels) restent encore des problématiques cruciales à surmonter pour espérer atteindre les objectifs fixés par l'Organisation Mondiale de la Santé en 2030 concernant l'élimination du VHC. De plus ces traitements, permettant l'élimination virale quasi-systématique et donc consécutivement une diminution du risque de complications hépatiques, ont été récemment confrontés à une polémique concernant un potentiel risque de récidive précoce de carcinome hépatocellulaire (CHC) suite à une exposition à ces derniers.Le travail présenté dans cette thèse s'articule autour de trois problématiques ayant toutes pour objectif principal d'optimiser l'utilisation de ces traitements dans l'optique de contrôler l'histoire naturelle de la maladie à l'échelle individuelle et à l'échelle populationnelle par l'intermédiaire de diverses méthodes statistiques.Nos résultats ont permis de montrer au sein d’une première problématique ayant exploré l'efficacité et la tolérance de ces traitements antiviraux à l’échelle individuelle: (i) une efficacité antivirale moindre que celle annoncée dans les essais de phase III des inhibiteurs de protéase de première génération(télaprévir et bocéprévir), (ii) un effet indésirable significatif des inhibiteurs de protéase de première génération sur la fonction rénale, (iii) une tolérance moins bonne de ces premières molécules que lors du traitement par bithérapie avec une incidence accrue d'anémie probablement liée à un surdosage en ribavirine induit par les inhibiteurs de protéase et (iv) une efficacité antivirale remarquable des AAD arrivés depuis 2014 sans impact des caractéristiques du patient ni des dosages pharmacologiques sur la réponse virologique. Dans un second temps, la problématique d'un risque de récidive de CHC accru après un traitement par AAD a également été explorée par l'analyse d'une cohorte locale, celle-ci ayant conclu à l'absence de risque accru comparé à un groupe de patients non exposés. Enfin, nos travaux basés sur la modélisation de la transmission du VHC en France dans la population coinfectée VIH-VHCont montré qu'un taux annuel de traitement par AAD de 50% était nécessaire dans la population homosexuelle ayant des pratiques à haut-risque de transmission pour contrer l'épidémie actuellement observée.Nos travaux ont donc permis d'apporter des données pour optimiser l'utilisation des nouveaux traitements anti-VHC par l'intermédiaire de diverses approches statistiques et ont apporté des éléments de réponse aux grandes problématiques actuelles. L'efficacité exemplaire et la tolérance quasi-parfaite des dernières molécules antivirales permettent une utilisation universelle de ces traitements dans toutes les populations de patients. Des études complémentaires robustes sont cependant nécessaires pour apporter des arguments à la question de la récidive du CHC. Des efforts sont également attendus concernant l'accès au traitement, la diminution des coûts associés et un dépistage renforcé du VHC pour espérer pouvoir éradiquer un jour cette maladie. / The arrival of direct-acting antivirals agents (DAAs) has spurred a rapid revolution in the treatment of hepatitis C virus (HCV), supplanting the previous standard of care, i.e. pegylated interferon and ribavirin. These new treatments are associated with an increased rate of virological response however they rapidly faced some limits more particularly at the beginning with the first generation NS3/4A protease inhibitors. From 2014 on the second wave of DAA was available for treatment of chronic HCV infection and surpassed previous encountered limits. These treatments are nowadays the gold standard for HCV treatment in high-income countries.The idea of HCV eradication recently emerged since DAA treatment are highly effective. However, their associated high cost and recent high-risk behaviors associated with an increased risk of HCV transmission (among intravenous drug users and homosexuals) have been reported. These issues need therefore to be addressed in order to achieve the objectives of the World Health Organization for 2030 of an HCV eradication. Moreover, these treatments allow a sustained virological response in almost all patients and consequently reduce the risk of liver-related complications, but a recent controversy regarding a potential increased risk of hepatocellular carcinoma after DAA treatment has been raised.Three issues will be extensively discussed in this manuscript regarding how these treatments can be used to optimize their effect on HCV natural history at the individual and population level through different statistical approaches.As regards the first issue, this project allowed us to demonstrate regarding the tolerance and efficacy of DAA treatment: (i) a lower antiviral efficacy than previously reported in the phase III trials for first generationprotease inhibitor regimen (telaprevir and boceprevir), (ii) impairment of renal function during first generation protease inhibitor treatment, (iii) an increased rate of reported side effects during first-generation protease inhibitor treatment and more particularly anemia, potentially related to an increased ribavirin biodisponibility induced by protease inhibitor intake and (iv) a remarkable antiviral efficacy of second generation DAAs without impact of patients' characteristics norpharmacology on virological response rate. The recent issue regarding a higher risk of HCC recurrence after DAA treatment was also explored through a local cohort study and no impact of DAA treatment was observed when comparing DAA-exposed vs non DAA-exposed patients. Finally, we conducted amodelling study on HCV transmission in the coinfected HIV-HCV French population and our results suggested that an annual DAA treatment coverage rate of 50% was required in the homosexual population with high-risk behaviors to counter the recent observed epidemic in this population.Our different works provide new insights on how to optimize the use of DAA treatment through several statistical approaches and bring new elements for discussion on the recent controversy. The new DAA have an excellent efficacy and tolerance profile and should be universally used in all populations without restriction. However, further studies are required to explore on a deeper level the question regarding HCC recurrence after DAA treatment. Efforts are also still needed regarding DAA treatment access, associated costs and HCV screening to reach the objective of HCV eradication

Dans le développement récent des sciences de réseau, réseaux contraints spatiales sont devenues un objet d'une enquête approfondie. Spatiales des réseaux de contraintes sont intégrées dans l'espace de configuration. Leurs structures et les dynamiques sont influencées par la distance spatiale. Ceci est prouvé par les données empiriques de plus en plus sur des systèmes réels montrant des lois exponentielles ou de distribution d'énergie distance spatiale de liens. Dans cette thèse, nous nous concentrons sur la structure de réseau spatial avec une distribution en loi de puissance spatiale. Plusieurs mécanismes de formation de la structure et de la dynamique de diffusion sur ces réseaux sont pris en considération. D'abord, nous proposons un réseau évolutif construit en l'espace de configuration d'un mécanisme de concurrence entre le degré et les préférences de distance spatiale. Ce mécanisme est décrit par un a^'fc- + (1 — a)^'lL_,1, où ki est le degré du noeud i et rni est la distance spatiale entre les noeuds n et i. En réglant le paramètre a, le réseau peut être fait pour changer en continu à partir du réseau spatiale entraînée (a = 0) pour le réseau sans échelle (a = 1). La structure topologique de notre modèle est comparé aux données empiriques de réseau de courrier électronique avec un bon accord. Sur cette base, nous nous concentrons sur la dynamique de diffusion sur le réseau axé sur spatiale (a — 0). Le premier modèle, nous avons utilisé est fréquemment employée dans l'étude de la propagation de l'épidémie: ['spatiale susceptible-infecté-susceptible (SIS) modèle. Ici, le taux de propagation entre deux noeuds connectés est inversement proportionnelle à leur distance spatiale. Le résultat montre que la diffusion efficace de temps augmente avec l'augmentation de a. L'existence d'seuil épidémique générique est observée, dont la valeur dépend du paramètre a Le seuil épidémique maximum et le ratio minimum fixe de noeuds infectés localiser simultanément dans le intervalle 1.5 < a < 2.Puisque le réseau spatiale axée a bien défini la distance spatiale, ce modèle offre une occasion d'étudier la dynamique de diffusion en utilisant les techniques habituelles de la mécanique statistique. Tout d'abord, compte tenu du fait que la diffusion est anormale en général en raison de l'importante long plage de propagation, nous introduisons un coefficient de diffusion composite qui est la somme de la diffusion d'habitude constante D des lois de la Fick appliqué sur différentes distances de transfert possibles sur le réseau. Comme prévu, ce coefficient composite diminue avec l'augmentation de a. et est une bonne mesure de l'efficacité de la diffusion. Notre seconde approche pour cette diffusion anormale est de calculer le déplacement quadratique moyen (l²) à identifier une constante de diffusion D' et le degré de la anomalousness y avec l'aide de la loi de puissance (l²) = 4D'ty. D' comportements de la même manière que D, i.e.. elle diminue avec l'augmentation de a. y est inférieur à l'unité (subdiffusion) et tend à un (diffusion normale) que a augmente. / In the recent development of network sciences, spatial constrained networks have become an object of extensive investigation. Spatial constrained networks are embedded in configuration space. Their structures and dynamics are influenced by spatial distance. This is proved by more and more empirical data on real Systems showing exponential or power laws spatial distance distribution of links. In this dissertation, we focus on the structure of spatial network with power law spatial distribution. Several mechanisms of structure formation and diffusion dynamics on these networks are considered. First we propose an evolutionary network constructed in the configuration space with a competing mechanism between the degree and the spatial distance preferences. This mechanism is described by a ki + (1 — a), where ki is the degree of node i and rni is the spatial distance between nodes n and i. By adjusting parameter a, the network can be made to change continuously from the spatial driven network (a = 0) to the scale-free network (a = 1). The topological structure of our model is compared to the empirical data from email network with good agreement. On this basis, we focus on the diffusion dynamics on spatial driven network (a = 0). The first model we used is frequently employed in the study of epidemie spreading : the spatial susceptible-infected-susceptible (SIS) model. Here the spreading rate between two connected nodes is inversely proportional to their spatial distance. The result shows that the effective spreading time increases with increasing a. The existence of generic epidemic threshold is observed, whose value dépends on parameter a. The maximum épidemic threshold and the minimum stationary ratio of infected nodes simultaneously locate in the interval 1.5 < a < 2. Since the spatial driven network has well defined spatial distance, this model offers an occasion to study the diffusion dynamics by using the usual techniques of statistical mechanics. First, considering the fact that the diffusion is anomalous in general due to the important long-range spreading, we introduce a composite diffusion coefficient which is the sum of the usual diffusion constant D of the Fick's laws applied over different possible transfer distances on the network. As expected, this composite coefficient decreases with increasing a and is a good measure of the efficiency of the diffusion. Our second approach to this anomalous diffusion is to calculate the mean square displacement (l²) to identify a diffusion constant D' and the degree of thé anomalousness y with the help of the power law {l²} = 4D'ty. D' behaviors in the same way as D, i.e., it decreases with increasing a. y is smaller than unity (subdiffusion) and tends to one (normal diffusion) as a increases.

Cette thèse prend la forme de quatre essais. Elle présente une analyse de la performance ex-post des entreprises européennes qui ont fermé leur capital en le privatisant. Le sujet de la « trajectoire ex-post des Buyouts européennes » est assez vaste, c’est pour cela que nous avons essayé de l’étudier et de l’analyser à travers des perspectives différentes et en utilisant différentes méthodes quantitatives.Au cours de notre étude nous utilisons à la fois des mesures objectifves et perceptuelles pour établir les performances de ces entreprises et pour trouver les raisons pour lesquelles elles ont une meilleure performance. Ce recueil d’essais aborde ces problématiques, assez reliées les unes avec les autres, qui concernent la performance ex-post des sociétés européennes qui ont subi un procès de privatisation de leur capital avec des transactions qui les font passer du domaine publique au domaine privé (PTP). Les trois premiers essais concernent leurs performances économiques ; et les relations de leurs performances financières avec : l'évaluation de l'innovation ; l'application des techniques de gestion comme l’organisation apprenante (LO) ; et la mise en œuvre de la Responsabilité Social des Entreprises (RSE). Le comportement du marché dans quatre pays européens pendant le même période est également étudié dans le quatrième essai. Un comportement grégaire de ces marchés pendant la crise a été observé.Les résultats présentés sont soutenus par des preuves descriptives et quantitatives importantes et substantielles. L'hypothèse sous-jacente commune testée qui est celle que établient les entreprises ayant subi un procès PTP ont de meilleurs résultats dans la période ex-post, et qu’elles obtiennent une meilleure performance dans les champs de l'innovation, des LO et de la RSE, est bien prouvé / This dissertation, takes the form of four essays. It presents an analysis of the ex-post performance of the European companies that have gone private. “Ex-post journey of the European Buyouts” is a broad topic, which we tried to investigate and analyze through different perspectives using different quantitative methods.We have used both objective and perception based measures to dig out the performance and reach out the possible reasons behind their better performance. This collection of essays addresses the research questions, which are much related to each other, concerning the ex-post performance of European companies after public-to-private (PTP) transactions. The first three essays concern their economic performance, and linkage of their financial performance with: the assessment of innovation and application of management techniques like Learning Organization (LO), implementation of Corporate Social Responsibility (CSR). The market behaviour in the Four European countries during the similar period is also investigated in the fourth essay. We found the herd behavior in these markets during crisis.The results presented are supported by large and substantial descriptive and quantitative evidence. The common underlying hypothesis which we wished to test, that PTP firms perform better in the ex-post period and show better on the scales of innovation, LO and CSR, is well

Les conjugués anticorps-médicament (ADC) représentent une avancée révolutionnaire dans la thérapeutique du cancer en délivrant de manière sélective des médicaments cytotoxiques aux cellules tumorales, minimisant ainsi la toxicité systémique. Les ADC se composent de trois composants principaux : un anticorps monoclonal (mAb) ciblant un antigène spécifique associé à la tumeur, un médicament cytotoxique et un lien qui conjugue le médicament à l’anticorps. Malgré leur potentiel thérapeutique, la fabrication des ADC est confrontée à d’importants défis, nécessitant l’optimisation de plusieurs paramètres, en particulier pour obtenir une technologie de conjugaison optimale et un ratio médicament-anticorps (DAR) optimal. Les méthodes de conjugaison traditionnelles basées sur la chimie donnent souvent lieu à des mélanges hétérogènes avec des DAR variables, ce qui peut affecter négativement l’efficacité thérapeutique et la sécurité du produit final. Pour résoudre ce problème, la conjugaison spécifique au site a émergé comme une méthode plus précise, garantissant que les médicaments cytotoxiques sont attachés à des sites spécifiques sur la molécule d’anticorps. Cette technique vise à produire des ADC homogènes avec des DAR constants, améliorant ainsi leur pharmacocinétique et leur pharmacodynamie. Cependant, les conjugaisons spécifiques au site ne sont pas exemptes de limitations. L’un des principaux défis réside dans la complexité de l’ingénierie des modifications nécessaires. L’introduction de sites de conjugaison spécifiques nécessite un génie génétique précis, ce qui peut être techniquement difficile et chronophage. De plus, les processus de fabrication des ADC spécifiques au site sont plus complexes et nécessitent des techniques sophistiquées et des mesures étendues de contrôle qualité. Ces facteurs peuvent donc affecter la production d’ADC basée sur la conjugaison spécifique au site. Le travail présenté dans cette thèse de doctorat propose l’utilisation d’une paire de peptides hétérologues à haute affinité, à savoir les coiled-coils E/K, pour produire des ADC avec une homogénéité améliorée et un DAR contrôlable. Pour commencer, nous avons conçu, produit et purifié une bibliothèque d’anticorps monoclonaux (trastuzumab) marqués avec divers peptides Ecoil et évalué leur manufacturabilité via une transfection transitoire dans des cellules d’ovaire de hamster chinois (CHO) et avons étudié les caractéristiques des anticorps marqués produits. Nos données montrent que l’ajout de peptides Ecoil aux extrémités C-terminales des chaînes d’anticorps (chaînes légères, chaînes lourdes ou les deux) n’entrave pas la production de constructions chimériques de trastuzumab. De plus, les tests analytiques et cellulaires ont confirmé que les constructions de trastuzumab marquées avec Ecoil ont maintenu leur bioactivité. La position, le nombre et la longueur des peptides Ecoil n’ont eu aucune influence sur l’affinité de liaison et la stabilité des anticorps marqués à leur antigène. Dans le cadre d’une étude supplémentaire et d’une étape supplémentaire pour démontrer la polyvalence des peptides E/K, nous avons également évalué la capture et la libération du trastuzumab marqué avec Ecoil produit à partir d’hydrogels de dextrane macroporeux fonctionnalisés avec le peptide Kcoil (le partenaire de liaison du peptide Ecoil). Ensemble, ces données ont révélé que les peptides Ecoil, quelle que soit leur longueur, leur nombre et leur position sur l’anticorps, n’avaient aucun effet significatif sur la manufacturabilité, la capacité de liaison ou le schéma de libération de l’hydrogel. Sur la base de cette fondation, nous avons exploré l’utilisation de deux peptides d’affinité complémentaires, E-coil (EVSALEK) et K-coil (KVSALKE), pour développer des ADC avec une homogénéité améliorée et un DAR contrôlable. En utilisant une méthode d’analyse par résonance plasmonique de surface (SPR) sur mesure et une chromatographie d’exclusion stérique, nous avons mesuré la dissociation cinétique et la stabilité des complexes formés par le trastuzumab marqué avec Ecoil et la protéine fluorescente rouge monomérique (mRFP) marquée avec Kcoil en tant que substitut de médicament. La stabilité in vitro a également été évaluée dans le sérum sanguin à l’aide d’un test ELISA en interne avant les études in vivo. Ensuite, pour évaluer les performances in vivo, nous avons mené des études de biodistribution et de localisation tumorale dans des modèles de souris xénogreffées HER2. Ces expériences ont démontré la stabilité de nos ADC dans la circulation sanguine et leur accumulation efficace sur le site de la tumeur. En général, ce projet vise à démontrer la faisabilité et la polyvalence du système d’affinité E/K pour la conjugaison spécifique au site de molécules thérapeutiques sur le squelette d’anticorps sans modifications chimiques complexes/préjudiciables. La fabrication simplifiée des ADC en utilisant cette méthode de “conjugaison en une seule étape” présentée ici ouvre la voie au développement de nouvelles méthodes dans la production d’ADC avec potentiellement une pharmacocinétique, une bioactivité et une stabilité améliorée. / Antibody-drug conjugate (ADC) represents a transformative breakthrough in cancer therapeutics by selectively delivering cytotoxic drugs to tumor cells, thereby minimizing systemic toxicity. ADC consists of three main components: a monoclonal antibody (mAb) targeting a specific tumor-associated antigen, a cytotoxic drug, and a linker that conjugates the drug to the antibody. Despite their therapeutic potential, the manufacturing of ADCs faces significant challenges, requires the optimization of several parameters particularly in achieving optimal conjugation technology and drug-to-antibody ratio (DAR). Traditional chemical-based conjugation methods often result in heterogeneous mixtures with variable DARs, which can adversely affect the therapeutic efficacy and safety of the final product. To address this issue, site-specific conjugation has emerged as a more precise method, ensuring that cytotoxic drugs are attached to specific sites on the antibody molecule. This technique aims to produce homogeneous ADCs with consistent DARs, thereby enhancing their pharmacokinetics and pharmacodynamics. However, site-specific conjugations are not exempt from limitations. One of the main challenges is the complexity involved in engineering the necessary modifications. Introducing specific conjugation sites requires precise genetic engineering, which can be technically challenging and time-consuming. Moreover, site-specific ADC manufacturing processes are more complex and require sophisticated techniques and extensive quality control measures. These factors can therefore affect ADC production based on site-specific conjugation. The work presented in this doctoral thesis proposed use of a high-affinity peptide pair, namely the E/K coiled-coils, to produce ADCs with improved homogeneity and controllable DAR. To begin with, we designed, produced, and purified a library of monoclonal antibodies (trastuzumab) tagged with various Ecoil peptides and evaluated their manufacturability via transient transfection in Chinese hamster ovary (CHO) cells and investigated the characteristics of the produced tagged antibodies. Our data show that the addition of Ecoil tags at the C-termini of antibody chains (light chains, heavy chains, or both) does not hinder the production of chimeric trastuzumab constructs. Further, analytical and cell-based assays confirmed that the Ecoil-tagged trastuzumab constructs maintained their bioactivity. The position, number, and length of the Ecoil tags had no influence on the binding affinity and stability of tagged antibodies to HER2 antigen. As an additional study and an extra step towards demonstrating the versatility of the E/K affinity peptides, we also evaluated the capture and release of produced Ecoil-tagged trastuzumab from macroporous dextran hydrogels functionalized with Kcoil peptide (the Ecoil peptide binding partner). Together, these data revealed that the Ecoil tags, regardless of their length, number, and position on the antibody, had no significant effect on manufacturability, binding capacity, or release pattern from the hydrogel. Building on this foundation, we explored the use of two complementary affinity peptides, E-coil (EVSALEK) and K-coil (KVSALKE), to develop ADCs with improved homogeneity and controllable DAR. Using a tailored surface plasmon resonance (SPR) assay and size exclusion chromatography(SEC), we measured the kinetics of dissociation and stability of the complexes formed by Ecoil-tagged trastuzumab and Kcoil-tagged monomeric red fluorescent protein (mRFP) as a drug surrogate. The in vitro stability was also assessed in blood serum using an in-house enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) prior to the in vivo studies. Next, to evaluate the in vivo performance, we conducted biodistribution and tumor localization studies in HER2 xenograft mouse models, specifically using SKOV-3 cells, which exhibit deregulated HER2 expression. These experiments demonstrated the stability of our ADCs in blood circulation and their effective accumulation at the tumor site. Overall, this project aims to demonstrate the feasibility and versatility of the E/K coiled coil affinity system for site-specific conjugation of the payload to the antibody backbone without complex/detrimental chemical modifications. The simplified manufacturing of ADCs using this “single-step conjugation” method shown here paves the way for developing new methods in production of ADCs with potentially enhanced pharmacokinetics, bioactivity, and stability.

Chez diverses espèces animales, les informations sensorielles peuvent déclencher la locomotion. Ceci nécessite l’intégration des informations sensorielles par le système nerveux central. Chez la lamproie, les réseaux locomoteurs spinaux sont activés et contrôlés par les cellules réticulospinales (RS), système descendant le plus important. Ces cellules reçoivent des informations variées provenant notamment de la périphérie. Une fois activées par une brève stimulation cutanée d’intensité suffisante, les cellules RS produisent des dépolarisations soutenues de durées variées impliquant des propriétés intrinsèques calcium-dépendantes et associées à l’induction de la nage de fuite. Au cours de ce doctorat, nous avons voulu savoir si les afférences synaptiques ont une influence sur la durée des dépolarisations soutenues et si l’ensemble des cellules RS partagent des propriétés d’intégration similaires, impliquant possiblement les réserves de calcium internes. Dans un premier temps, nous montrons pour la première fois qu’en plus de dépendre des propriétés intrinsèques des cellules réticulospinales, les dépolarisations soutenues dépendent des afférences excitatrices glutamatergiques, incluant les afférences spinales, pour perdurer pendant de longues périodes de temps. Les afférences cutanées ne participent pas au maintien des dépolarisations soutenues et les afférences inhibitrices glycinergique et GABAergiques ne sont pas suffisantes pour les arrêter. Dans un deuxième temps, nous montrons que suite à une stimulation cutanée, l’ensemble des cellules RS localisées dans les quatre noyaux réticulés possèdent un patron d’activation similaire et elles peuvent toutes produire des dépolarisations soutenues dont le maintien ne dépend pas des réserves de calcium internes. Enfin, les résultats obtenus durant ce doctorat ont permis de mieux comprendre les mécanismes cellulaires par lesquels l’ensemble des cellules RS intègrent une brève information sensorielle et la transforment en une réponse soutenue associée à une commande motrice. / In various animal species, sensory information can initiate locomotion. This relies on the integration of sensory inputs by the central nervous system. In lampreys, the spinal locomotor networks are activated and controlled by the reticulospinal cells (RS) which constitute the main descending system. In turn, RS cells receive information coming from various synaptic inputs such as the sensory afferents. Once activated by a brief cutaneous stimulation of sufficient strength, RS cells display sustained depolarizations of various durations that rely on calcium-dependant intrinsic properties and lead to the onset of escape swimming. During the course of this Ph.D, we aimed at determining whether synaptic inputs can modulate the duration of the sustained depolarizations and if the different populations of RS cells share the same integrative properties, possibly involving the internal calcium stores. First, our results show for the first time that excitatory glutamatergic inputs, including ascending spinal feedback, contribute to prolong the sustained depolarizations for long periods of time. Cutaneous inputs do not contribute to maintain the sustained depolarizations and inhibitory glycinergic and GABAergic inputs are not sufficient to stop them. Second, we show that in response to cutaneous stimulation, the RS located in the four reticular nuclei display a similar activation pattern and can all produce sustained depolarizations which do not depend on internal calcium release to be maintained. Finally, the results obtained during this Ph.D allowed us to better understand the cellular mechanisms by which the RS cells integrate and transform a brief sensory information into a sustained response associated with a motor command.

Chez diverses espèces animales, les informations sensorielles peuvent déclencher la locomotion. Ceci nécessite l’intégration des informations sensorielles par le système nerveux central. Chez la lamproie, les réseaux locomoteurs spinaux sont activés et contrôlés par les cellules réticulospinales (RS), système descendant le plus important. Ces cellules reçoivent des informations variées provenant notamment de la périphérie. Une fois activées par une brève stimulation cutanée d’intensité suffisante, les cellules RS produisent des dépolarisations soutenues de durées variées impliquant des propriétés intrinsèques calcium-dépendantes et associées à l’induction de la nage de fuite. Au cours de ce doctorat, nous avons voulu savoir si les afférences synaptiques ont une influence sur la durée des dépolarisations soutenues et si l’ensemble des cellules RS partagent des propriétés d’intégration similaires, impliquant possiblement les réserves de calcium internes. Dans un premier temps, nous montrons pour la première fois qu’en plus de dépendre des propriétés intrinsèques des cellules réticulospinales, les dépolarisations soutenues dépendent des afférences excitatrices glutamatergiques, incluant les afférences spinales, pour perdurer pendant de longues périodes de temps. Les afférences cutanées ne participent pas au maintien des dépolarisations soutenues et les afférences inhibitrices glycinergique et GABAergiques ne sont pas suffisantes pour les arrêter. Dans un deuxième temps, nous montrons que suite à une stimulation cutanée, l’ensemble des cellules RS localisées dans les quatre noyaux réticulés possèdent un patron d’activation similaire et elles peuvent toutes produire des dépolarisations soutenues dont le maintien ne dépend pas des réserves de calcium internes. Enfin, les résultats obtenus durant ce doctorat ont permis de mieux comprendre les mécanismes cellulaires par lesquels l’ensemble des cellules RS intègrent une brève information sensorielle et la transforment en une réponse soutenue associée à une commande motrice. / In various animal species, sensory information can initiate locomotion. This relies on the integration of sensory inputs by the central nervous system. In lampreys, the spinal locomotor networks are activated and controlled by the reticulospinal cells (RS) which constitute the main descending system. In turn, RS cells receive information coming from various synaptic inputs such as the sensory afferents. Once activated by a brief cutaneous stimulation of sufficient strength, RS cells display sustained depolarizations of various durations that rely on calcium-dependant intrinsic properties and lead to the onset of escape swimming. During the course of this Ph.D, we aimed at determining whether synaptic inputs can modulate the duration of the sustained depolarizations and if the different populations of RS cells share the same integrative properties, possibly involving the internal calcium stores. First, our results show for the first time that excitatory glutamatergic inputs, including ascending spinal feedback, contribute to prolong the sustained depolarizations for long periods of time. Cutaneous inputs do not contribute to maintain the sustained depolarizations and inhibitory glycinergic and GABAergic inputs are not sufficient to stop them. Second, we show that in response to cutaneous stimulation, the RS located in the four reticular nuclei display a similar activation pattern and can all produce sustained depolarizations which do not depend on internal calcium release to be maintained. Finally, the results obtained during this Ph.D allowed us to better understand the cellular mechanisms by which the RS cells integrate and transform a brief sensory information into a sustained response associated with a motor command.