Nous présentons ici la description clinique et génétique d’un syndrome neurocutané unique. Le laboratoire du Dr Cossette a entrepris la caractérisation clinique et génétique d'une famille canadienne-française qui a été identifiée par les Drs Giroux et Barbeau en 1972 et qui comprend plus de 100 personnes sur six générations. Les membres atteints de cette famille présentent des lésions typiques d'érythrokératodermie (EK) (OMIM 133190, EKV1 et EKV2), associées à une ataxie spinocérébelleuse pure. Dans cette famille, l'ataxie est caractérisée par des troubles de la coordination et de la démarche causés par une dégénérescence du cervelet et de la moelle épinière. Cette ataxie est transmise selon un mode autosomique dominant. Une étude antérieure de cette variante d'EK avec ataxie avait suggéré une liaison sur le chromosome 1p34-p35, soit la même région que les formes EKV de type 1 et 2, causées respectivement par des mutations dans les gènes connexin-31 (GJB3; OMIM 603324) et connexin-30.3 (GJB4; OMIM 605425). Cependant, aucune mutation n'a été retrouvée dans ces gènes pour la famille canadienne-française. Nous avons récemment recontacté la famille et effectué des examens détaillés, incluant une imagerie par résonance magnétique (IRM) et un électromyogramme (EMG). Les manifestations neurologiques des individus atteints sont compatibles avec une nouvelle forme d’ataxie cérébelleuse pure à transmission autosomique dominante (ADCA de type III dans la classification de Harding) que nous avons appelée SCA34. Une cartographie complète du génome nous a permis de localiser le gène SCA34 sur le chromosome 6p12.3-q16.2. Également, en collaboration avec les Drs Alexis Brice (Hôpital Pitié-La Salpêtrière, Paris) et Alfredo Brusco (Hôpital San Giovanni Battista di Torino, Italie), nous avons confirmé que trois autres familles européennes avec SCA inexpliquée étaient également liées au locus SCA34. Notre laboratoire a récemment entrepris la recherche des mutations responsables de SCA34. Les résultats de ce criblage de gènes candidats sont présentés dans le chapitre 3 de cette thèse. / We present here the clinical and genetic description of a unique neuro-cutaneous syndrome. Dr. Cossette’s laboratory began the clinical and genetic characterization of a French-Canadian family who was identified by Drs. Giroux and Barbeau in 1972 and includes more than 100 people over six generations. The affected members of this family have typical lesions of erythrokeratodermia (EK) (OMIM 133190, and EKV1 EKV2), associated with pure spinocerebellar ataxia. In this family, the clinical phenotype is characterized by gait ataxia caused by degeneration of the cerebellum and spinal cord and the pattern of inheritance is compatible with an autosomal dominant trait. In a previous study of this variant of ataxia with EK, putative linkage was found on chromosome 1p34-p35, the same chromosomal region of EKV1 and EKV2 that are respectively caused by mutations in the connexin-31 gene (GJB3, OMIM 603324) and connexin -30.3 (GJB4, OMIM 605425). However, no mutations have been found in these latter genes for the French-Canadian family. We recently contacted the family and carried out detailed examinations, including a magnetic resonance imaging (MRI) and electromyography (EMG). Neurological manifestations of affected individuals are consistent with a new form of pure autosomal dominant cerebellar ataxia, (ADCA type III in the classification of Harding) that we named SCA34. A whole genome scan allowed us to map the gene on chromosome 6p12.3-q16.2. Interestingly, in collaboration with Dr. Alexis Brice (Hôpital Pitié-La Salpêtrière, Paris), and Alfredo Brusco (San Giovanni Battista Hospital, Turin, Italy), we found that three additional European families with unexplained SCA were also linked to the SCA34 locus. Our laboratory has recently begun the search for mutations causing SCA34. The results of this screening of candidate genes are presented in Chapter 3 of this thesis.

A ataxia espinocerebelar é um transtorno neurológico que se manifesta em vias motoras com perda de coordenação dos movimentos, nistagma, distúrbios no controle postural, da marcha, e disfagia. Este estudo teve como objetivo analisar a atividade eletromiográfica, eficiência mastigatória, espessura dos músculos temporal e masseter e força de mordida molar máxima de indivíduos com ataxia e indivíduos que não apresentavam comprometimentos neurológicos. Foram selecionados 28 indivíduos com idade média de 45± 3 anos, de ambos os gêneros, distribuídos em dois grupos pareados: com ataxia (n=14; GA) e sem a doença, controle (n=14; GC). Os músculos temporais e masseteres bilateralmente foram avaliados com as seguintes ferramentas: eletromiografia de superfície nas condições clínicas que exigiram controle postural da mandíbula e mastigação; ultrassonografia, nas condições de repouso e máxima intercuspidação habitual e avaliação da força de mordida molar máxima (direita e esquerda). Os resultados da eletromiografia normalizada, ultrassonografia e força de mordida molar máxima, foram analisados por meio do teste t para amostras independentes considerando valor p<=0,05. Os resultados evidenciaram maior atividade eletromiográfica dos músculos temporais e masseteres em todas as condições posturais da mandíbula para o grupo GA, com diferença significante para o músculo temporal direito (p=0,01) e temporal esquerdo (p=0,05) em protrusão; lateralidade direita (p=0,02) e lateralidade esquerda (p=0,01). Na mastigação, o grupo GA apresentou menor eficiência dos ciclos mastigatórios, com diferença significante para todos os músculos avaliados (p=0,00). Na espessura muscular observou-se maior espessura nos músculos temporais e masseteres para o grupo GA em todas as condições clínicas, exceto para o músculo masseter direito em repouso que apresentou valores semelhantes ao GC, não havendo diferença estatística significante. Quanto à força de mordida molar máxima, o GA apresentou menor média em ambos os lados com diferença estatística significante (p<=0,05). Este estudo sugere que o sistema estomatognático de indivíduos com ataxia apresentam alterações morfológicas e funcionais, principalmente na atividade eletromiográfica, eficiência mastigatória e força de mordida molar máxima. / Spinocerebellar ataxia is a neurological disorder manifested in motor functions with loss of coordination of movements, nystagmus, disorders in postural control, gait and dysphagia. This study aimed to analyze the electromyographic activity, masticatory efficiency, temporal and masseter muscle thickness and maximal molar bite force of individuals with ataxia and individuals who did not present neurological impairments. We selected 28 individuals with the average age of 45± 3 years, of both genders, distributed in two matched groups: with ataxia (n=14; AG) and without the disease, control (n=14; CG). The temporal muscles and masseters were evaluated bilaterally with the following tools: surface electromyography in clinical conditions that required postural control of the mandible and mastication; ultrasonography, in the conditions of rest and maximum habitual intercuspation and evaluation of the maximum molar bite force (right and left). The results of normalized electromyography, ultrasonography and maximum molar bite force were analyzed statistically by t-test for independent samples considering value p<=0.05. The results showed a higher electromyographic activity of the temporal muscles and masseters in all postural conditions of the mandible for the AG group, with a significant difference for the right temporal (p=0.01) and left temporal muscle (p=0.05) on protrusion; right laterality (p=0.02) and left laterality (p=0.01). In chewing, the AG group presented lower efficiency of the masticatory cycles, with a significant difference for all muscles evaluated (p=0.00). Regarding muscle thickness, a greater thickness was observed in the temporal and masseter muscles for the AG group in all clinical conditions, except for the right masseter muscle at rest, which presented values similar to the CG, with no statistically significant difference. Regarding the maximum molar bite force, AG presented lower average on both sides with a significant statistical difference (p<=0.05). This study suggests that the stomatognathic system of individuals with ataxia presents morphological and functional alterations, mainly in the electromyographic activity, masticatory efficiency and maximum molar bite force.

Nous présentons ici la description clinique et génétique d’un syndrome neurocutané unique. Le laboratoire du Dr Cossette a entrepris la caractérisation clinique et génétique d'une famille canadienne-française qui a été identifiée par les Drs Giroux et Barbeau en 1972 et qui comprend plus de 100 personnes sur six générations. Les membres atteints de cette famille présentent des lésions typiques d'érythrokératodermie (EK) (OMIM 133190, EKV1 et EKV2), associées à une ataxie spinocérébelleuse pure. Dans cette famille, l'ataxie est caractérisée par des troubles de la coordination et de la démarche causés par une dégénérescence du cervelet et de la moelle épinière. Cette ataxie est transmise selon un mode autosomique dominant. Une étude antérieure de cette variante d'EK avec ataxie avait suggéré une liaison sur le chromosome 1p34-p35, soit la même région que les formes EKV de type 1 et 2, causées respectivement par des mutations dans les gènes connexin-31 (GJB3; OMIM 603324) et connexin-30.3 (GJB4; OMIM 605425). Cependant, aucune mutation n'a été retrouvée dans ces gènes pour la famille canadienne-française. Nous avons récemment recontacté la famille et effectué des examens détaillés, incluant une imagerie par résonance magnétique (IRM) et un électromyogramme (EMG). Les manifestations neurologiques des individus atteints sont compatibles avec une nouvelle forme d’ataxie cérébelleuse pure à transmission autosomique dominante (ADCA de type III dans la classification de Harding) que nous avons appelée SCA34. Une cartographie complète du génome nous a permis de localiser le gène SCA34 sur le chromosome 6p12.3-q16.2. Également, en collaboration avec les Drs Alexis Brice (Hôpital Pitié-La Salpêtrière, Paris) et Alfredo Brusco (Hôpital San Giovanni Battista di Torino, Italie), nous avons confirmé que trois autres familles européennes avec SCA inexpliquée étaient également liées au locus SCA34. Notre laboratoire a récemment entrepris la recherche des mutations responsables de SCA34. Les résultats de ce criblage de gènes candidats sont présentés dans le chapitre 3 de cette thèse. / We present here the clinical and genetic description of a unique neuro-cutaneous syndrome. Dr. Cossette’s laboratory began the clinical and genetic characterization of a French-Canadian family who was identified by Drs. Giroux and Barbeau in 1972 and includes more than 100 people over six generations. The affected members of this family have typical lesions of erythrokeratodermia (EK) (OMIM 133190, and EKV1 EKV2), associated with pure spinocerebellar ataxia. In this family, the clinical phenotype is characterized by gait ataxia caused by degeneration of the cerebellum and spinal cord and the pattern of inheritance is compatible with an autosomal dominant trait. In a previous study of this variant of ataxia with EK, putative linkage was found on chromosome 1p34-p35, the same chromosomal region of EKV1 and EKV2 that are respectively caused by mutations in the connexin-31 gene (GJB3, OMIM 603324) and connexin -30.3 (GJB4, OMIM 605425). However, no mutations have been found in these latter genes for the French-Canadian family. We recently contacted the family and carried out detailed examinations, including a magnetic resonance imaging (MRI) and electromyography (EMG). Neurological manifestations of affected individuals are consistent with a new form of pure autosomal dominant cerebellar ataxia, (ADCA type III in the classification of Harding) that we named SCA34. A whole genome scan allowed us to map the gene on chromosome 6p12.3-q16.2. Interestingly, in collaboration with Dr. Alexis Brice (Hôpital Pitié-La Salpêtrière, Paris), and Alfredo Brusco (San Giovanni Battista Hospital, Turin, Italy), we found that three additional European families with unexplained SCA were also linked to the SCA34 locus. Our laboratory has recently begun the search for mutations causing SCA34. The results of this screening of candidate genes are presented in Chapter 3 of this thesis.

A ataxia espinocerebelar é um transtorno neurológico que se manifesta em vias motoras com perda de coordenação dos movimentos, nistagma, distúrbios no controle postural, da marcha, e disfagia. Este estudo teve como objetivo analisar a atividade eletromiográfica, eficiência mastigatória, espessura dos músculos temporal e masseter e força de mordida molar máxima de indivíduos com ataxia e indivíduos que não apresentavam comprometimentos neurológicos. Foram selecionados 28 indivíduos com idade média de 45± 3 anos, de ambos os gêneros, distribuídos em dois grupos pareados: com ataxia (n=14; GA) e sem a doença, controle (n=14; GC). Os músculos temporais e masseteres bilateralmente foram avaliados com as seguintes ferramentas: eletromiografia de superfície nas condições clínicas que exigiram controle postural da mandíbula e mastigação; ultrassonografia, nas condições de repouso e máxima intercuspidação habitual e avaliação da força de mordida molar máxima (direita e esquerda). Os resultados da eletromiografia normalizada, ultrassonografia e força de mordida molar máxima, foram analisados por meio do teste t para amostras independentes considerando valor p<=0,05. Os resultados evidenciaram maior atividade eletromiográfica dos músculos temporais e masseteres em todas as condições posturais da mandíbula para o grupo GA, com diferença significante para o músculo temporal direito (p=0,01) e temporal esquerdo (p=0,05) em protrusão; lateralidade direita (p=0,02) e lateralidade esquerda (p=0,01). Na mastigação, o grupo GA apresentou menor eficiência dos ciclos mastigatórios, com diferença significante para todos os músculos avaliados (p=0,00). Na espessura muscular observou-se maior espessura nos músculos temporais e masseteres para o grupo GA em todas as condições clínicas, exceto para o músculo masseter direito em repouso que apresentou valores semelhantes ao GC, não havendo diferença estatística significante. Quanto à força de mordida molar máxima, o GA apresentou menor média em ambos os lados com diferença estatística significante (p<=0,05). Este estudo sugere que o sistema estomatognático de indivíduos com ataxia apresentam alterações morfológicas e funcionais, principalmente na atividade eletromiográfica, eficiência mastigatória e força de mordida molar máxima. / Spinocerebellar ataxia is a neurological disorder manifested in motor functions with loss of coordination of movements, nystagmus, disorders in postural control, gait and dysphagia. This study aimed to analyze the electromyographic activity, masticatory efficiency, temporal and masseter muscle thickness and maximal molar bite force of individuals with ataxia and individuals who did not present neurological impairments. We selected 28 individuals with the average age of 45± 3 years, of both genders, distributed in two matched groups: with ataxia (n=14; AG) and without the disease, control (n=14; CG). The temporal muscles and masseters were evaluated bilaterally with the following tools: surface electromyography in clinical conditions that required postural control of the mandible and mastication; ultrasonography, in the conditions of rest and maximum habitual intercuspation and evaluation of the maximum molar bite force (right and left). The results of normalized electromyography, ultrasonography and maximum molar bite force were analyzed statistically by t-test for independent samples considering value p<=0.05. The results showed a higher electromyographic activity of the temporal muscles and masseters in all postural conditions of the mandible for the AG group, with a significant difference for the right temporal (p=0.01) and left temporal muscle (p=0.05) on protrusion; right laterality (p=0.02) and left laterality (p=0.01). In chewing, the AG group presented lower efficiency of the masticatory cycles, with a significant difference for all muscles evaluated (p=0.00). Regarding muscle thickness, a greater thickness was observed in the temporal and masseter muscles for the AG group in all clinical conditions, except for the right masseter muscle at rest, which presented values similar to the CG, with no statistically significant difference. Regarding the maximum molar bite force, AG presented lower average on both sides with a significant statistical difference (p<=0.05). This study suggests that the stomatognathic system of individuals with ataxia presents morphological and functional alterations, mainly in the electromyographic activity, masticatory efficiency and maximum molar bite force.

Dix-huit maladies humaines graves ont jusqu'ici été associées avec des expansions de trinucléotides répétés (TNR) codant soit pour des polyalanines (codées par des codons GCN répétés) soit pour des polyglutamines (codées par des codons CAG répétés) dans des protéines spécifiques. Parmi eux, la dystrophie musculaire oculopharyngée (DMOP), l’Ataxie spinocérébelleuse de type 3 (SCA3) et la maladie de Huntington (MH) sont des troubles à transmission autosomale dominante et à apparition tardive, caractérisés par la présence d'inclusions intranucléaires (IIN). Nous avons déjà identifié la mutation responsable de la DMOP comme étant une petite expansion (2 à 7 répétitions supplémentaires) du codon GCG répété du gène PABPN1. En outre, nous-mêmes ainsi que d’autres chercheurs avons identifié la présence d’événements de décalage du cadre de lecture ribosomique de -1 au niveau des codons répétés CAG des gènes ATXN3 (SCA3) et HTT (MH), entraînant ainsi la traduction de codons répétés hybrides CAG/GCA et la production d'un peptide contenant des polyalanines. Or, les données observées dans la DMOP suggèrent que la toxicité induite par les polyalanines est très sensible à leur quantité et leur longueur. Pour valider notre hypothèse de décalage du cadre de lecture dans le gène ATXN3 dans des modèles animaux, nous avons essayé de reproduire nos constatations chez la drosophile et dans des neurones de mammifères. Nos résultats montrent que l'expression transgénique de codons répétés CAG élargis dans l’ADNc de ATXN3 conduit aux événements de décalage du cadre de lecture -1, et que ces événements sont néfastes. À l'inverse, l'expression transgénique de codons répétés CAA (codant pour les polyglutamines) élargis dans l’ADNc de ATXN3 ne conduit pas aux événements de décalage du cadre de lecture -1, et n’est pas toxique. Par ailleurs, l’ARNm des codons répétés CAG élargis dans ATXN3 ne contribue pas à la toxicité observée dans nos modèles. Ces observations indiquent que l’expansion de polyglutamines dans nos modèles drosophile et de neurones de mammifères pour SCA3 ne suffit pas au développement d'un phénotype. Par conséquent, nous proposons que le décalage du cadre de lecture ribosomique -1 contribue à la toxicité associée aux répétitions CAG dans le gène ATXN3. Pour étudier le décalage du cadre de lecture -1 dans les maladies à expansion de trinucléotides CAG en général, nous avons voulu créer un anticorps capable de détecter le produit présentant ce décalage. Nous rapportons ici la caractérisation d’un anticorps polyclonal qui reconnaît sélectivement les expansions pathologiques de polyalanines dans la protéine PABPN1 impliquée dans la DMOP. En outre, notre anticorps détecte également la présence de protéines contenant des alanines dans les inclusions intranucléaires (IIN) des échantillons de patients SCA3 et MD. / Eighteen severe human diseases have thus far been associated with trinucleotide repeat (TNR) expansions coding for either polyalanine (encoded by a GCN repeat tract) or polyglutamine (encoded by a CAG repeat tract) in specific proteins. Among them, oculopharyngeal muscular dystrophy (OPMD), spinocerebellar ataxia type-3 (SCA3), and Huntington’s disease (HD) are late-onset autosomal-dominant disorders characterised by the presence of intranuclear inclusions (INIs). We have previously identified the OPMD causative mutation as a small expansion (2 to 7) of a GCG repeat tract in the PABPN1 gene. In addition, we and others have reported the occurrence of -1 ribosomal frameshifting events in expanded CAG repeat tracts in the ATXN3 (SCA3) and HTT (HD) genes, which result in the translation of a hybrid CAG/GCA repeat tract and the production of a polyalanine-containing peptide. Data from OPMD suggests that polyalanine-induced toxicity is very sensitive to the dosage and length of the alanine stretch. To validate our ATXN3 -1 frameshifting hypothesis in animal models, we set out to reproduce our findings in Drosophila and mammalian neurons. Our results show that the transgenic expression of expanded CAG repeat tract ATXN3 cDNA led to -1 frameshifting events, and that these events are deleterious. Conversely, the expression of polyglutamine-encoding expanded CAA repeat tract ATXN3 cDNA was neither frameshifted nor toxic. Furthermore, expanded CAG repeat tract ATXN3 mRNA does not contribute to the toxicity observed in our models. These observations indicate that expanded polyglutamine repeats in Drosophila and mammalian neuron models of SCA3 are insufficient for the development of a phenotype. Hence, we propose that -1 ribosomal frameshifting contributes to the toxicity associated with CAG repeat tract expansions in the ATXN3 gene. To further investigate ribosomal frameshifting in expanded CAG repeat tract diseases, we sought to create an antibody capable of detecting the frameshifted product. Here we report the characterization of a polyclonal antibody that selectively recognizes pathological expansions of polyalanine in the protein implicated in OPMD, PABPN1. Furthermore, our antibody also detects the presence of alanine proteins in the intranuclear inclusions (INIs) of SCA3 and HD patient samples.

Introdução: a ataxia espinocerebelar tipo 7 (SCA7) é um distúrbio neurodegenerativo autossômico dominante causado por uma repetição CAG expandida (CAGexp) no gene ATXN7, resultando na inserção de uma poliglutamina (poliQ) alongada na proteína ataxina-7. Em consequência, pacientes com SCA7 desenvolvem ataxia, espasticidade e outros sintomas neurológicos. A SCA 7 se destaca de outras SCAs por se associar à distrofia retiniana, causando deficiências visuais que podem levar à cegueira. Sendo uma das mais raras SCAs, pequenas séries de casos têm aparecido na literatura. Poucas delas buscaram correlacionar os achados neurológicos com os oftalmológicos; e a fase pré-clínica jamais foi sistematicamente investigada. Objetivo: descrever os achados neurológicos e oftalmológicos de uma coorte de casos de SCA 7, comparando as manifestações encontradas em sujeitos sintomáticos com as encontradas em portadores assintomáticos e em parentes não portadores, em uma abordagem exploratória que buscou levantar potenciais biomarcadores de progressão da doença. Métodos: trata-se de um estudo transversal onde pacientes com diagnóstico molecular de SCA7 realizado na nossa instituição foram identificados em nossos arquivos protegidos. Tanto eles como seus parentes foram convidados a participar da presente investigação. Sujeitos em risco de 50% foram incluídos se tivessem mais de 18 anos. Após o consentimento, dados clínicos e demográficos foram coletados entre junho de 2016 e setembro de 2017. A seguir, todos os participantes realizaram uma bateria de escalas clínicas voltadas à medida da ataxia (SARA, CCFS, PATA e 8 MW) e das manifestações neurológicas (NESSCA e INAS); um questionário de qualidade de vida relacionada à visão (NEI-VFQ 25); avaliação da acuidade visual melhor corrigida (AVMC), desvio médio em campimetria computadorizada (MD) e espessuras da mácula e da camada de células ganglionares na tomografia de coerência óptica (OCT). A escala SARA e a AVMC foram escolhidas como as variáveis de referência para a gravidade dos quadros. A análise molecular do ATXN7 foi feita, mas participantes do estudo e avaliadores foram mantidos cegos para seus resultados; os indivíduos em risco interessados em receber seus resultados foram enviados para o programa de testes pré-sintomáticos. Como não houve critérios a priori para estimar tamanhos de efeito e como a SCA7 é uma condição rara, não houve como decidir um tamanho de amostra. O estudo foi exploratório e por isso não foram feitas correções para múltiplas testagens. Um p de 0,05 foi eleito para definir significância, e testes estatísticos foram aplicados de acordo com as características das variáveis em estudo. Resultados: 12 portadores sintomáticos (grupo 2) e 8 indivíduos em risco (3 portadores - grupo 1 - e 5 não-portadores - grupo 0) foram incluídos neste estudo. Todas as variáveis contínuas à exceção da CAGexp tiveram distribuição 4 normal. A AVMC estava reduzida em todos os participantes sintomáticos e claramente diferente entre estes e os outros dois grupos (p <0,0001, ANOVA), enquanto os portadores assintomáticos e os não portadores tiveram resultados semelhantes. A AVMC média foi 20/143, 20/18 e 20/20 nos grupos 2, 1 e 0, respectivamente. Não surpreendentemente, o NEI-VFQ 25 também demonstrou uma diferença estatisticamente significativa, mas o que foi inesperado foi a forma progressivamente diferente entre os 3 grupos (grupo 0 = 92,76 ± 6,7; grupo 1 = 74,9 ± 55,5; grupo 2 = 58,0 ± 21,3) (p= 0,012, ANOVA com Tukey) O MD mostrou um padrão linear estatisticamente significativo para piorar do grupo controle (-1,34 ± 1,15dB) para o assintomático (-2,81 ± 1,66dB) e do grupo assintomático para sintomático (-10,54 ± 6,95dB) (p = 0,027, ANOVA com Tukey). Além disso, o MD correlacionou-se com a AVMC (p = 0,020; r = 0,660) e apresentou tendência de correlação com a SARA (p= 0,073; r= -0,535). As medidas de espessura macular distinguem completamente os 3 grupos (grupo 0 = 243,6 ± 22,2 μ; grupo 1 = 204,5 ± 14,1 μ; grupo 2 = 137,95 ± 34,6 μ) (p = 0,0001, ANOVA) e também se correlacionou significativamente com os dois critérios planejados de gravidade, SARA (p = 0,050; r = -0,577) e AVMC (p = 0,007; r = 0,730). Discussão: alterações oftalmológicas estavam presentes já nas fases pré-clínicas da doença, quando os escores obtidos das escalas neurológicas ainda não distinguem portadores assintomáticos de não portadores: a espessura macular medida por OCT e o MD medido pela campimetria computadorizada. Esses achados demonstram que o processo neurodegenerativo já se encontra em curso e é detectável por essas medidas anatômicas e funcionais da retina. Além disso, ambas as alterações detectadas em fases pré-clínicas, ao serem estudadas no grupo total de portadores sintomáticos e assintomáticos, se correlacionaram com os nossos padrões-ouro da gravidade da doença, SARA e AVMC. Os dois achados - início em fase pré-clínica e correlação com a progressão da doença medida por escores independentes - sugerem que a espessura macular medida por OCT e o MD medido pela campimetria computadorizada são potenciais candidatos a biomarcadores de estado (de progressão da doença) desde fases pré-manifestas na SCA7. / Background: spinocerebellar ataxia type 7 (SCA7) is an autosomal dominant neurodegenerative disorder caused by an expanded CAG repeat (CAGexp) at ATXN7 gene, resulting in the insertion of an elongated polyglutamine (polyQ) into the ataxin-7 protein. As a consequence, patients with SCA7 develop ataxia, spasticity and other neurological symptoms. SCA7 stands out from other SCAs by associating it with retinal dystrophy, causing visual deficiencies that can lead to blindness. Being one of the rarest SCAs, small series of cases appear in the literature. Few of them sought to correlate neurological findings with ophthalmologic findings; and the preclinical stage has never been systematically investigated. Objective: to describe the neurological and ophthalmological findings of a cohort of cases of SCA7, comparing the manifestations found in symptomatic subjects with those found in asymptomatic carriers and in non-carrier relatives in an approach exploratory study that sought to raise potential biomarkers of disease progression. Methods: patients with a molecular diagnosis of SCA7 performed at our institution were identified in our protected files. Both they and their relatives were invited to participate in the present investigation. Subjects at risk of 50% were included if they were older than 18 years. After consent, clinical and demographic data were collected between June 2016 and September 2017. All participants then performed a battery of clinical scales aimed at the measurement of ataxia (SARA, CCFS, PATA and 8 MW) and neurological manifestations (NESSCA and INAS); a visual function questionnaire (NEI-VFQ 25); assessment of better corrected visual acuity (AVMC), mean deviation in computerized campimetry (MD), and thickness of the macula and ganglion cell layer on OCT. The SARA and AVMC scale were chosen as the reference variables for the severity of the frames. Molecular analysis of ATXN7 was done, but study participants and evaluators were kept blind to their results; the individuals at risk interested in receiving their results were sent to the presymptomatic testing program. As there were no a priori criteria for estimating effect sizes and because SCA7 is a rare condition, there was no way to decide on a sample size. The study was exploratory and therefore no corrections were made for multiple tests. A p of 0.05 was chosen to define significance, and statistical tests were applied according to the characteristics of the variables under study. Results: 12 symptomatic carriers (group 2) and 8 individuals at risk (5 carriers - group 1 - and 3 non-carriers - group 0) were included in this study between June 2016 and September 2017. All continuous variables with the exception of CAGexp had normal distribution. AVMC was reduced in all symptomatic participants and clearly different between these and the other two groups (p <0.0001, ANOVA), while asymptomatic and non-carriers had similar results. The mean BCVA was 20/143, 20/18 and 20/20 in groups 2,1 and 6 0, respectively. Not surprisingly, NEI-VFQ 25 also showed a statistically significant difference, but what was unexpected was the progressively different form between the 3 groups (group 0 = 92.76 ± 6.7, group 1 = 74.9 ± 55, 5, group 2 = 58.0 ± 21.3) (p = 0.012, ANOVA with Tukey). The MD showed a statistically significant linear pattern to worsen from the control group (-1.34 ± 1.15dB) to the asymptomatic (-2.81 ± 1.66dB) and from the asymptomatic to the symptomatic group (-10.54 ± 6, 95dB) (p = 0.027, ANOVA with Tukey). In addition, MD correlated with AVMC (p = 0.020; r = 0.660) and showed a correlation tendency with ARDS (p = 0.073; r = -0.535). The macular thickness scores completely distinguish the 3 groups (group 0 = 243.6 ± 22.2 μ, group 1 = 204.5 ± 14.1 μ, group 2 = 137.95 ± 34.6 μ) (p = 0.0001, ANOVA ...) and also correlated significantly with the two planned criteria of severity, SARA (p = 0.050, r = -0.577) and AVMC (p = 0.007, r = 0.730). Conclusion: ophthalmologic changes were present already in the preclinical stages of the disease, when the scores obtained from the neurological scales did not yet distinguish asymptomatic non-carrier patients: macular thickness measured by OCT and MD measured by computerized campimetry. These findings demonstrate that the neurodegenerative process is already underway and is detectable by these anatomical and functional measures of the retina. In addition, both changes detected in preclinical stages, when studied in the total group of symptomatic and asymptomatic carriers, correlated with our gold standard of disease severity, SARA and AVMC. The two findings - pre-clinical onset and correlation with disease progression measured by independent scores - suggest that the macular thickness measured by OCT and MD as measured by computerized campimetry are potential candidates for disease biomarkers (disease progression) from pre-manifest stages in SCA7.

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Introdução: A doença de Machado-Joseph (DMJ) ou ataxia espinocerebelar tipo 3 (SCA3) é causada por uma expansão de trinucleotídeos CAG no gene ATXN3, que leva à degeneração de múltiplos sistemas neurológicos. Seu curso é invariavelmente progressivo, não havendo tratamento específico. Objetivos: Descrever novos biomarcadores, aspectos não motores e definir quais escalas clínicas devem ser utilizadas como desfechos principais nos futuros ensaios clínicos randomizados (ECR) para a DMJ/SCA3. Além de avaliar se o tratamento com carbonato de lítio é seguro e efetivo em reduzir a progressão desta condição. Métodos: Em estudo caso-controle avaliamos: 1) a relação dos sintomas depressivos na DMJ/SCA3, pelo inventário de Beck (BDI), com aspectos de gravidade clínica e molecular; 2) alterações no índice de massa corporal (IMC) e sua correlação com aspectos clínico-moleculares e de neuroimagem; e 3) o Sistema Insulina/ IGF-1 (IIS) e o potencial de seus componentes como biomarcadores. Fizemos uma revisão sistemática sobre os aspectos psicométricos das escalas clínicas de SCAs já descritas, para em seguida iniciarmos um ECR, duplo-cego, paralelo, placebo-controlado de fase 2/3. Para este estudo foram randomizados 62 pacientes com diagnóstico molecular prévio de DMJ/SCA3 com marcha independente e ≤ 10 anos de doença (1:1) para tratamento com carbonato de lítio (0.5-0.8mEq/L) ou placebo. Resultados: Os escores do BDI foram mais elevados na DMJ/SCA3 (p= 0.012) e correlacionaram-se significativamente apenas com as escalas SARA (R=0.359, p=0.01) e NESSCA (R=0.412, p=0.003). Os pacientes com DMJ/SCA3 (N=46) apresentaram IMC menor (24.4 ± 4.1) do que os indivíduos controle (N=42, 27.1± 4.5, p=0.01), havendo correlação inversa (R=−0.396, p=0.015) entre o IMC e o tamanho da sequencia repetitiva CAG (CAGn). Encontramos uma maior sensibilidade periférica à insulina (HOMA2-%S, p=0.003, corrigido pelo IMC) e níveis séricos mais elevados da proteína ligante do IGF-1, IGFBP-1 (p=0.001) na DMJ/SCA3. A IGFBP1 correlacionou-se diretamente à CAGn (R=0.452; p = 0.006) e a sensibilidade à insulina inversamente à idade de início dos sintomas (R=-0.444; P = 0.003). Concluímos, na revisão sistemática, que as escalas semi-quantitativas SARA e NESSCA, e as quantitativas SCAFI e CCFS seriam os melhores desfechos para um ECR. O uso de lítio foi seguro após 24 semanas de tratamento, não havendo diferenças no número total de eventos adversos entre os grupos lítio (50,3%) e placebo (49,7%, p=1.00). O grupo placebo apresentou maior progressão (que não foi significativa) nos escores NESSCA (0.35 pontos, 95% IC -1.0 a 1.7, p=0.222, desfecho primário de efetividade) e SARA (0.96 pontos, 95% IC -0.46 a 2.38, p=0.329), após 48 semanas de tratamento. A gravidade da ataxia de marcha (p=0.008), as provas funcionais quantitativas: PATA rate (p=0.002) e Click Test ND (p=0.023), e os escores compostos SCAFI (p=0.015) e CCFS (p=0.029) apresentaram menor progressão no grupo tratado com lítio durante as 48 semanas. Conclusão: Os resultados destes estudos ajudam no entendimento da depressão e alterações nutricionais da DMJ/SCA3 e apontam a IGFBP-1 como biomarcador e a sensibilidade periférica insulínica como modificador do fenótipo. Houve efetividade do tratamento com carbonato de lítio nos desfechos secundários do ECR, sendo necessária confirmação por ensaios clínicos multicêntricos. / Background: Machado-Joseph disease (MJD) or spinocerebellar ataxia type 3 (SCA3) is caused by a CAG repeat expansion at ATXN3 gene, leading to progressive degeneration of multiple neurological systems. MJD/SCA3 is an invariably progressive disorder, with no current treatment. Objectives: To describe new disease biomarkers, non-motor aspects and to define the clinical SCA scales to be utilized as main outcomes in future randomized controlled trials (RCT) on MJD/SCA3. And further assess safety and effectiveness of lithium carbonate in reducing the progression of this condition. Methods: We performed a case-control study to evaluate: 1) the relation of MJD/SCA3 depressive symptoms, through Beck depression Inventory (BDI), with other clinical and molecular findings; 2) the Body Mass Index (BMI) of MJD/SCA3 patients and the correlation with other clinical, molecular and neuroimaging findings; and 3) the Insulin/IGF-1 system (IIS) in MJD/SCA3 and the possible biomarker properties of its components. We further performed a systematic review on the psychometric properties of the described SCAs scales in order to initiate the double-blind, parallel, placebo-controlled phase 2/3 clinical trial. 62 independently ambulatory MJD/SCA3 patients with ≤ 10 years of disease duration were randomly assigned in the RCT (1:1) to lithium (0.5-0.8mEq/L) or placebo. Results: BDI scores were higher in MJD/SCA3 patients (p= 0.012), with significant correlations only with the scales SARA (R=0.359, p=0.01) and NESSCA (R=0.412, p=0.003). MJD/SCA3 patients (N=46) presented lower BMI (24.4 ± 4.1) than control individuals (N=42, 27.1± 4.5, p=0.01). BMI correlated inversely with the length of the expanded CAG repeat (CAGn). We found higher peripheral sensitivity to insulin (HOMA2-%S, p=0.003, corrected for BMI) and serum levels of the IGF-1 binding protein, IGFBP-1 (p=0.001) in MJD/SCA3. IGFBP-1 correlated with CAGn (R=0.452; p = 0.006) and insulin sensitivity with the age of disease onset (R=-0.444; P = 0.003). In the systematic review we concluded that the semiquantitative SCA scales SARA and NESSCA and the quantitative instruments SCAFI and CCFS would be the most appropriate outcomes for the RCT. After 24 weeks, there were no differences in the number of adverse events in lithium (50.3%) and placebo (40.7%) groups (p=1.00) in the RCT. The placebo group presented a non-significant faster progression on NESSCA (0.35 points, 95% CI -1.0 to 1.7, p=0.612, primary effectiveness outcome) and SARA (0.96 points, 95% CI -0.46 to 2.38, p=0.186), after 48 weeks of treatment. Gait ataxia severity (p=0.008), the quantitative performance tasks: PATA rate (p=0.002) and Click Test ND (p=0.023), and the composite scores SCAFI (p=0.015) and CCFS (p=0.029) presented a slower progression under lithium therapy in the overall 48 weeks period. Conclusion: These studies added to the understanding of depressive and nutritional manifestations of MJD/SCA3 and points IGFBP-1 as a biomarker and peripheral insulin sensitivity as a disease phenotype modifier. The effectiveness of lithium carbonate treatment shown in secondary outcomes of the RCT opened a perspective for an effective therapy for this untreatable disorder that must be confirmed by large multicentric clinical trials.

Introdução: a ataxia espinocerebelar tipo 7 (SCA7) é um distúrbio neurodegenerativo autossômico dominante causado por uma repetição CAG expandida (CAGexp) no gene ATXN7, resultando na inserção de uma poliglutamina (poliQ) alongada na proteína ataxina-7. Em consequência, pacientes com SCA7 desenvolvem ataxia, espasticidade e outros sintomas neurológicos. A SCA 7 se destaca de outras SCAs por se associar à distrofia retiniana, causando deficiências visuais que podem levar à cegueira. Sendo uma das mais raras SCAs, pequenas séries de casos têm aparecido na literatura. Poucas delas buscaram correlacionar os achados neurológicos com os oftalmológicos; e a fase pré-clínica jamais foi sistematicamente investigada. Objetivo: descrever os achados neurológicos e oftalmológicos de uma coorte de casos de SCA 7, comparando as manifestações encontradas em sujeitos sintomáticos com as encontradas em portadores assintomáticos e em parentes não portadores, em uma abordagem exploratória que buscou levantar potenciais biomarcadores de progressão da doença. Métodos: trata-se de um estudo transversal onde pacientes com diagnóstico molecular de SCA7 realizado na nossa instituição foram identificados em nossos arquivos protegidos. Tanto eles como seus parentes foram convidados a participar da presente investigação. Sujeitos em risco de 50% foram incluídos se tivessem mais de 18 anos. Após o consentimento, dados clínicos e demográficos foram coletados entre junho de 2016 e setembro de 2017. A seguir, todos os participantes realizaram uma bateria de escalas clínicas voltadas à medida da ataxia (SARA, CCFS, PATA e 8 MW) e das manifestações neurológicas (NESSCA e INAS); um questionário de qualidade de vida relacionada à visão (NEI-VFQ 25); avaliação da acuidade visual melhor corrigida (AVMC), desvio médio em campimetria computadorizada (MD) e espessuras da mácula e da camada de células ganglionares na tomografia de coerência óptica (OCT). A escala SARA e a AVMC foram escolhidas como as variáveis de referência para a gravidade dos quadros. A análise molecular do ATXN7 foi feita, mas participantes do estudo e avaliadores foram mantidos cegos para seus resultados; os indivíduos em risco interessados em receber seus resultados foram enviados para o programa de testes pré-sintomáticos. Como não houve critérios a priori para estimar tamanhos de efeito e como a SCA7 é uma condição rara, não houve como decidir um tamanho de amostra. O estudo foi exploratório e por isso não foram feitas correções para múltiplas testagens. Um p de 0,05 foi eleito para definir significância, e testes estatísticos foram aplicados de acordo com as características das variáveis em estudo. Resultados: 12 portadores sintomáticos (grupo 2) e 8 indivíduos em risco (3 portadores - grupo 1 - e 5 não-portadores - grupo 0) foram incluídos neste estudo. Todas as variáveis contínuas à exceção da CAGexp tiveram distribuição 4 normal. A AVMC estava reduzida em todos os participantes sintomáticos e claramente diferente entre estes e os outros dois grupos (p <0,0001, ANOVA), enquanto os portadores assintomáticos e os não portadores tiveram resultados semelhantes. A AVMC média foi 20/143, 20/18 e 20/20 nos grupos 2, 1 e 0, respectivamente. Não surpreendentemente, o NEI-VFQ 25 também demonstrou uma diferença estatisticamente significativa, mas o que foi inesperado foi a forma progressivamente diferente entre os 3 grupos (grupo 0 = 92,76 ± 6,7; grupo 1 = 74,9 ± 55,5; grupo 2 = 58,0 ± 21,3) (p= 0,012, ANOVA com Tukey) O MD mostrou um padrão linear estatisticamente significativo para piorar do grupo controle (-1,34 ± 1,15dB) para o assintomático (-2,81 ± 1,66dB) e do grupo assintomático para sintomático (-10,54 ± 6,95dB) (p = 0,027, ANOVA com Tukey). Além disso, o MD correlacionou-se com a AVMC (p = 0,020; r = 0,660) e apresentou tendência de correlação com a SARA (p= 0,073; r= -0,535). As medidas de espessura macular distinguem completamente os 3 grupos (grupo 0 = 243,6 ± 22,2 μ; grupo 1 = 204,5 ± 14,1 μ; grupo 2 = 137,95 ± 34,6 μ) (p = 0,0001, ANOVA) e também se correlacionou significativamente com os dois critérios planejados de gravidade, SARA (p = 0,050; r = -0,577) e AVMC (p = 0,007; r = 0,730). Discussão: alterações oftalmológicas estavam presentes já nas fases pré-clínicas da doença, quando os escores obtidos das escalas neurológicas ainda não distinguem portadores assintomáticos de não portadores: a espessura macular medida por OCT e o MD medido pela campimetria computadorizada. Esses achados demonstram que o processo neurodegenerativo já se encontra em curso e é detectável por essas medidas anatômicas e funcionais da retina. Além disso, ambas as alterações detectadas em fases pré-clínicas, ao serem estudadas no grupo total de portadores sintomáticos e assintomáticos, se correlacionaram com os nossos padrões-ouro da gravidade da doença, SARA e AVMC. Os dois achados - início em fase pré-clínica e correlação com a progressão da doença medida por escores independentes - sugerem que a espessura macular medida por OCT e o MD medido pela campimetria computadorizada são potenciais candidatos a biomarcadores de estado (de progressão da doença) desde fases pré-manifestas na SCA7. / Background: spinocerebellar ataxia type 7 (SCA7) is an autosomal dominant neurodegenerative disorder caused by an expanded CAG repeat (CAGexp) at ATXN7 gene, resulting in the insertion of an elongated polyglutamine (polyQ) into the ataxin-7 protein. As a consequence, patients with SCA7 develop ataxia, spasticity and other neurological symptoms. SCA7 stands out from other SCAs by associating it with retinal dystrophy, causing visual deficiencies that can lead to blindness. Being one of the rarest SCAs, small series of cases appear in the literature. Few of them sought to correlate neurological findings with ophthalmologic findings; and the preclinical stage has never been systematically investigated. Objective: to describe the neurological and ophthalmological findings of a cohort of cases of SCA7, comparing the manifestations found in symptomatic subjects with those found in asymptomatic carriers and in non-carrier relatives in an approach exploratory study that sought to raise potential biomarkers of disease progression. Methods: patients with a molecular diagnosis of SCA7 performed at our institution were identified in our protected files. Both they and their relatives were invited to participate in the present investigation. Subjects at risk of 50% were included if they were older than 18 years. After consent, clinical and demographic data were collected between June 2016 and September 2017. All participants then performed a battery of clinical scales aimed at the measurement of ataxia (SARA, CCFS, PATA and 8 MW) and neurological manifestations (NESSCA and INAS); a visual function questionnaire (NEI-VFQ 25); assessment of better corrected visual acuity (AVMC), mean deviation in computerized campimetry (MD), and thickness of the macula and ganglion cell layer on OCT. The SARA and AVMC scale were chosen as the reference variables for the severity of the frames. Molecular analysis of ATXN7 was done, but study participants and evaluators were kept blind to their results; the individuals at risk interested in receiving their results were sent to the presymptomatic testing program. As there were no a priori criteria for estimating effect sizes and because SCA7 is a rare condition, there was no way to decide on a sample size. The study was exploratory and therefore no corrections were made for multiple tests. A p of 0.05 was chosen to define significance, and statistical tests were applied according to the characteristics of the variables under study. Results: 12 symptomatic carriers (group 2) and 8 individuals at risk (5 carriers - group 1 - and 3 non-carriers - group 0) were included in this study between June 2016 and September 2017. All continuous variables with the exception of CAGexp had normal distribution. AVMC was reduced in all symptomatic participants and clearly different between these and the other two groups (p <0.0001, ANOVA), while asymptomatic and non-carriers had similar results. The mean BCVA was 20/143, 20/18 and 20/20 in groups 2,1 and 6 0, respectively. Not surprisingly, NEI-VFQ 25 also showed a statistically significant difference, but what was unexpected was the progressively different form between the 3 groups (group 0 = 92.76 ± 6.7, group 1 = 74.9 ± 55, 5, group 2 = 58.0 ± 21.3) (p = 0.012, ANOVA with Tukey). The MD showed a statistically significant linear pattern to worsen from the control group (-1.34 ± 1.15dB) to the asymptomatic (-2.81 ± 1.66dB) and from the asymptomatic to the symptomatic group (-10.54 ± 6, 95dB) (p = 0.027, ANOVA with Tukey). In addition, MD correlated with AVMC (p = 0.020; r = 0.660) and showed a correlation tendency with ARDS (p = 0.073; r = -0.535). The macular thickness scores completely distinguish the 3 groups (group 0 = 243.6 ± 22.2 μ, group 1 = 204.5 ± 14.1 μ, group 2 = 137.95 ± 34.6 μ) (p = 0.0001, ANOVA ...) and also correlated significantly with the two planned criteria of severity, SARA (p = 0.050, r = -0.577) and AVMC (p = 0.007, r = 0.730). Conclusion: ophthalmologic changes were present already in the preclinical stages of the disease, when the scores obtained from the neurological scales did not yet distinguish asymptomatic non-carrier patients: macular thickness measured by OCT and MD measured by computerized campimetry. These findings demonstrate that the neurodegenerative process is already underway and is detectable by these anatomical and functional measures of the retina. In addition, both changes detected in preclinical stages, when studied in the total group of symptomatic and asymptomatic carriers, correlated with our gold standard of disease severity, SARA and AVMC. The two findings - pre-clinical onset and correlation with disease progression measured by independent scores - suggest that the macular thickness measured by OCT and MD as measured by computerized campimetry are potential candidates for disease biomarkers (disease progression) from pre-manifest stages in SCA7.

Introdução: a ataxia espinocerebelar tipo 7 (SCA7) é um distúrbio neurodegenerativo autossômico dominante causado por uma repetição CAG expandida (CAGexp) no gene ATXN7, resultando na inserção de uma poliglutamina (poliQ) alongada na proteína ataxina-7. Em consequência, pacientes com SCA7 desenvolvem ataxia, espasticidade e outros sintomas neurológicos. A SCA 7 se destaca de outras SCAs por se associar à distrofia retiniana, causando deficiências visuais que podem levar à cegueira. Sendo uma das mais raras SCAs, pequenas séries de casos têm aparecido na literatura. Poucas delas buscaram correlacionar os achados neurológicos com os oftalmológicos; e a fase pré-clínica jamais foi sistematicamente investigada. Objetivo: descrever os achados neurológicos e oftalmológicos de uma coorte de casos de SCA 7, comparando as manifestações encontradas em sujeitos sintomáticos com as encontradas em portadores assintomáticos e em parentes não portadores, em uma abordagem exploratória que buscou levantar potenciais biomarcadores de progressão da doença. Métodos: trata-se de um estudo transversal onde pacientes com diagnóstico molecular de SCA7 realizado na nossa instituição foram identificados em nossos arquivos protegidos. Tanto eles como seus parentes foram convidados a participar da presente investigação. Sujeitos em risco de 50% foram incluídos se tivessem mais de 18 anos. Após o consentimento, dados clínicos e demográficos foram coletados entre junho de 2016 e setembro de 2017. A seguir, todos os participantes realizaram uma bateria de escalas clínicas voltadas à medida da ataxia (SARA, CCFS, PATA e 8 MW) e das manifestações neurológicas (NESSCA e INAS); um questionário de qualidade de vida relacionada à visão (NEI-VFQ 25); avaliação da acuidade visual melhor corrigida (AVMC), desvio médio em campimetria computadorizada (MD) e espessuras da mácula e da camada de células ganglionares na tomografia de coerência óptica (OCT). A escala SARA e a AVMC foram escolhidas como as variáveis de referência para a gravidade dos quadros. A análise molecular do ATXN7 foi feita, mas participantes do estudo e avaliadores foram mantidos cegos para seus resultados; os indivíduos em risco interessados em receber seus resultados foram enviados para o programa de testes pré-sintomáticos. Como não houve critérios a priori para estimar tamanhos de efeito e como a SCA7 é uma condição rara, não houve como decidir um tamanho de amostra. O estudo foi exploratório e por isso não foram feitas correções para múltiplas testagens. Um p de 0,05 foi eleito para definir significância, e testes estatísticos foram aplicados de acordo com as características das variáveis em estudo. Resultados: 12 portadores sintomáticos (grupo 2) e 8 indivíduos em risco (3 portadores - grupo 1 - e 5 não-portadores - grupo 0) foram incluídos neste estudo. Todas as variáveis contínuas à exceção da CAGexp tiveram distribuição 4 normal. A AVMC estava reduzida em todos os participantes sintomáticos e claramente diferente entre estes e os outros dois grupos (p <0,0001, ANOVA), enquanto os portadores assintomáticos e os não portadores tiveram resultados semelhantes. A AVMC média foi 20/143, 20/18 e 20/20 nos grupos 2, 1 e 0, respectivamente. Não surpreendentemente, o NEI-VFQ 25 também demonstrou uma diferença estatisticamente significativa, mas o que foi inesperado foi a forma progressivamente diferente entre os 3 grupos (grupo 0 = 92,76 ± 6,7; grupo 1 = 74,9 ± 55,5; grupo 2 = 58,0 ± 21,3) (p= 0,012, ANOVA com Tukey) O MD mostrou um padrão linear estatisticamente significativo para piorar do grupo controle (-1,34 ± 1,15dB) para o assintomático (-2,81 ± 1,66dB) e do grupo assintomático para sintomático (-10,54 ± 6,95dB) (p = 0,027, ANOVA com Tukey). Além disso, o MD correlacionou-se com a AVMC (p = 0,020; r = 0,660) e apresentou tendência de correlação com a SARA (p= 0,073; r= -0,535). As medidas de espessura macular distinguem completamente os 3 grupos (grupo 0 = 243,6 ± 22,2 μ; grupo 1 = 204,5 ± 14,1 μ; grupo 2 = 137,95 ± 34,6 μ) (p = 0,0001, ANOVA) e também se correlacionou significativamente com os dois critérios planejados de gravidade, SARA (p = 0,050; r = -0,577) e AVMC (p = 0,007; r = 0,730). Discussão: alterações oftalmológicas estavam presentes já nas fases pré-clínicas da doença, quando os escores obtidos das escalas neurológicas ainda não distinguem portadores assintomáticos de não portadores: a espessura macular medida por OCT e o MD medido pela campimetria computadorizada. Esses achados demonstram que o processo neurodegenerativo já se encontra em curso e é detectável por essas medidas anatômicas e funcionais da retina. Além disso, ambas as alterações detectadas em fases pré-clínicas, ao serem estudadas no grupo total de portadores sintomáticos e assintomáticos, se correlacionaram com os nossos padrões-ouro da gravidade da doença, SARA e AVMC. Os dois achados - início em fase pré-clínica e correlação com a progressão da doença medida por escores independentes - sugerem que a espessura macular medida por OCT e o MD medido pela campimetria computadorizada são potenciais candidatos a biomarcadores de estado (de progressão da doença) desde fases pré-manifestas na SCA7. / Background: spinocerebellar ataxia type 7 (SCA7) is an autosomal dominant neurodegenerative disorder caused by an expanded CAG repeat (CAGexp) at ATXN7 gene, resulting in the insertion of an elongated polyglutamine (polyQ) into the ataxin-7 protein. As a consequence, patients with SCA7 develop ataxia, spasticity and other neurological symptoms. SCA7 stands out from other SCAs by associating it with retinal dystrophy, causing visual deficiencies that can lead to blindness. Being one of the rarest SCAs, small series of cases appear in the literature. Few of them sought to correlate neurological findings with ophthalmologic findings; and the preclinical stage has never been systematically investigated. Objective: to describe the neurological and ophthalmological findings of a cohort of cases of SCA7, comparing the manifestations found in symptomatic subjects with those found in asymptomatic carriers and in non-carrier relatives in an approach exploratory study that sought to raise potential biomarkers of disease progression. Methods: patients with a molecular diagnosis of SCA7 performed at our institution were identified in our protected files. Both they and their relatives were invited to participate in the present investigation. Subjects at risk of 50% were included if they were older than 18 years. After consent, clinical and demographic data were collected between June 2016 and September 2017. All participants then performed a battery of clinical scales aimed at the measurement of ataxia (SARA, CCFS, PATA and 8 MW) and neurological manifestations (NESSCA and INAS); a visual function questionnaire (NEI-VFQ 25); assessment of better corrected visual acuity (AVMC), mean deviation in computerized campimetry (MD), and thickness of the macula and ganglion cell layer on OCT. The SARA and AVMC scale were chosen as the reference variables for the severity of the frames. Molecular analysis of ATXN7 was done, but study participants and evaluators were kept blind to their results; the individuals at risk interested in receiving their results were sent to the presymptomatic testing program. As there were no a priori criteria for estimating effect sizes and because SCA7 is a rare condition, there was no way to decide on a sample size. The study was exploratory and therefore no corrections were made for multiple tests. A p of 0.05 was chosen to define significance, and statistical tests were applied according to the characteristics of the variables under study. Results: 12 symptomatic carriers (group 2) and 8 individuals at risk (5 carriers - group 1 - and 3 non-carriers - group 0) were included in this study between June 2016 and September 2017. All continuous variables with the exception of CAGexp had normal distribution. AVMC was reduced in all symptomatic participants and clearly different between these and the other two groups (p <0.0001, ANOVA), while asymptomatic and non-carriers had similar results. The mean BCVA was 20/143, 20/18 and 20/20 in groups 2,1 and 6 0, respectively. Not surprisingly, NEI-VFQ 25 also showed a statistically significant difference, but what was unexpected was the progressively different form between the 3 groups (group 0 = 92.76 ± 6.7, group 1 = 74.9 ± 55, 5, group 2 = 58.0 ± 21.3) (p = 0.012, ANOVA with Tukey). The MD showed a statistically significant linear pattern to worsen from the control group (-1.34 ± 1.15dB) to the asymptomatic (-2.81 ± 1.66dB) and from the asymptomatic to the symptomatic group (-10.54 ± 6, 95dB) (p = 0.027, ANOVA with Tukey). In addition, MD correlated with AVMC (p = 0.020; r = 0.660) and showed a correlation tendency with ARDS (p = 0.073; r = -0.535). The macular thickness scores completely distinguish the 3 groups (group 0 = 243.6 ± 22.2 μ, group 1 = 204.5 ± 14.1 μ, group 2 = 137.95 ± 34.6 μ) (p = 0.0001, ANOVA ...) and also correlated significantly with the two planned criteria of severity, SARA (p = 0.050, r = -0.577) and AVMC (p = 0.007, r = 0.730). Conclusion: ophthalmologic changes were present already in the preclinical stages of the disease, when the scores obtained from the neurological scales did not yet distinguish asymptomatic non-carrier patients: macular thickness measured by OCT and MD measured by computerized campimetry. These findings demonstrate that the neurodegenerative process is already underway and is detectable by these anatomical and functional measures of the retina. In addition, both changes detected in preclinical stages, when studied in the total group of symptomatic and asymptomatic carriers, correlated with our gold standard of disease severity, SARA and AVMC. The two findings - pre-clinical onset and correlation with disease progression measured by independent scores - suggest that the macular thickness measured by OCT and MD as measured by computerized campimetry are potential candidates for disease biomarkers (disease progression) from pre-manifest stages in SCA7.