L'apolipoprotéine D (apoD) est une glycoprotéine qui transporte plusieurs molécules hydrophobes, telles que l'acide arachidonique, le cholestérol et la progestérone. Afin d'étudier le rôle neuroprotecteur de l'apoD, des souris transgéniques (Tg) surexprimant l'apoD humaine (H-apoD) principalement au niveau du cerveau ont été générées. Bien que les souris Tg H-apoD résistent mieux à la neurodégénérescence, elles souffrent de stéatose hépatique et musculaire et sont résistantes à l'insuline. Le but de ce projet est de caractériser les mécanismes moléculaires associés à l'accumulation de lipides dans le foie des souris Tg H-apoD. L'expression de plusieurs gènes hépatiques impliqués dans le métabolisme lipidique ainsi que dans le stockage de ces lipides dans des gouttelettes lipidiques (GL) a été mesurée par RT-PCR semi-quantitative et par Western Blot. Notre étude a révélé une augmentation de plus de deux fois du facteur de transcription PPARyl dans le foie des souris Tg H -apoD par rapport aux souris sauvages. Plusieurs études suggèrent qu'une modulation de PPARyl peut mener à des troubles métaboliques, puisque PPARy induit la transcription de gènes impliqués dans l'accumulation de lipides et dans la formation des GL. Afin de mesurer son niveau d'activation, le niveau d'expression de ses gènes cibles a été mesuré. Le transporteur d'acides gras CD36, impliqué dans la captation des acides gras circulants par les hépatocytes, est surexprimé de 20 %. Cide a et Cide c, deux protéines impliquées dans la stabilisation des GL sont surexprimées de 50 %. Plin2, aussi localisée au niveau des GL et impliquée dans l'inhibition de la lipolyse, est aussi surexprimée (2 fois). Cela induit la formation de GL plus larges et donc la stéatose hépatique. Probablement en compensation, le récepteur nucléaire PPARα et son gène cible CPT1, enzyme limitant de la β-oxydation, sont surexprimés de 2,5 fois et de 20 % respectivement, augmentant ainsi la dégradation des lipides accumulés. L'AMPK est également activée, ce qui semble causer une diminution du niveau de lipogenèse (surtout par la phosphorylation de l'ACC) et de la néoglucogenèse. Ces résultats démontrent que la surexpression de l'apoD induit une surexpression et une activation de PPARyl. En induisant la transcription de ses gènes cibles, PPARy provoque l'accumulation de lipides, menant à une stéatose hépatique. Par contre, nos résultats démontrent qu'un mécanisme compensatoire est aussi induit (augmentation de la β-oxydation et diminution de la lipogenèse et néoglucogenèse) expliquant le phénotype peu sévère de la stéatose observée. Cette étude permettra de mieux comprendre le rôle de l'apoD dans le métabolisme des lipides. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : ApoD, PPARy, stéatose hépatique

L’obésité, dont la prévalence ne cesse d’augmenter, est une préoccupation majeure des services de santé. Elle est associée à de nombreuses pathologies incluant la résistance à l’insuline, le diabète de type 2, la stéatose hépatique, la dyslipidémie, et les maladies cardiovasculaires. La stéatose hépatique non-alcoolique (NAFLD), caractérisée par une accumulation excessive de gras dans le foie, est elle-même associée à la résistance à l’insuline, à l’athérosclérose, et aux maladies cardiovasculaires. En contexte pathologique, le foie sécrète des facteurs nommés hépatokines, qui ont la capacité d’affecter le foie lui-même et les tissus périphériques. Ces facteurs représentent de potentiels biomarqueurs de la santé hépatique et/ou de potentielles cibles thérapeutiques de la NAFLD et des pathologies associées. Notre objectif a été d’identifier et de caractériser de nouvelles hépatokines exprimées et sécrétées en réponse à la stéatose hépatique en contexte d’obésité. Les travaux décrits dans cette thèse identifient Tsukushi (TSK) comme une nouvelle hépatokine exprimée et sécrétée majoritairement par le foie en réponse à l’obésité dans plusieurs modèles murins. TSK est associée à la quantité de triglycérides (TG) hépatiques indépendamment de l’obésité. Le stress du réticulum endoplasmique et l’inflammation, des conditions fortement associées à la NAFLD, régulent TSK. Les études réalisées montrent que TSK n’a pas de rôle dans le développement et la sévérité de la NAFLD. En revanche, des études chez la souris ont permis de mettre en évidence que la surproduction de TSK réduit les niveaux de cholestérol plasmatique et plus particulièrement les particules de haute densité (HDL, high-density lipoprotein), la synthèse d’acides biliaires et le transport inverse de cholestérol. Chez l’humain, l’expression de Tsk est augmentée chez les individus obèses ayant une forte quantité de TG hépatiques et une plus grande inflammation. De plus, TSK est fortement présente dans le plasma de patients souffrants de défaillance hépatique sévère induite par l’acétaminophène. Nous proposons un modèle dans lequel TSK est surproduite en réponse à la NAFLD indépendamment de l’obésité, et induit une réduction du transport inverse du cholestérol probablement dans le but de protéger le foie. Bien que l’effet initial de TSK puisse être bénéfique, une action soutenue dans l’obésité et la NAFLD pourrait contribuer à l’athérosclérose en limitant le transport inverse du cholestérol. L’ensemble de ces résultats montrent que TSK pourrait représenter un nouveau biomarqueur du stress hépatique liant la NAFLD à la dyslipidémie athérogène et à l’athérosclérose. / Obesity, whose prevalence is constantly increasing, is a major concern of the health services. It is associated with many pathologies including insulin resistance, type 2 diabetes, fatty liver disease, dyslipidemia and cardiovascular diseases. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), characterized by excessive accumulation of fat in the liver, is associated with insulin resistance, atherosclerosis and cardiovascular diseases. In a pathological context, the liver secretes factors called hepatokines, which have the ability to affect the liver itself and peripheral tissues. These factors represent potential biomarkers of liver health and / or potential therapeutic targets of NAFLD and its associated pathologies. Our objective was to identify and characterize new hepatokines expressed and secreted in response to fatty liver in the context of obesity. The work described in this thesis identifies Tsukushi (TSK) as a new hepatokine expressed and secreted mainly by the liver in response to obesity in several mouse models. TSK is associated with the amount of liver triglycerides (TG) regardless of obesity. Endoplasmic reticulum stress and inflammation, conditions strongly associated with NAFLD, regulate TSK. Studies show that TSK has no role in the development and severity of NAFLD. In contrast, studies in mice have shown that the overproduction of TSK reduces plasma cholesterol levels and more particularly high density lipoprotein (HDL), bile acid synthesis and reverse cholesterol transport. In humans, the expression of Tsk is increased in obese individuals with a large amount of hepatic TG and greater inflammation. In addition, TSK is strongly present in the plasma of patients with severe acetaminophen-induced liver failure. We propose a model in which TSK is overproduced in response to NAFLD regardless of obesity, and induces a reduction in reverse cholesterol transport likely to protect the liver. While the initial effect of TSK may be beneficial, sustained action in obesity and NAFLD may contribute to atherosclerosis by limiting the reverse cholesterol transport. All of these results show that TSK could represent a new biomarker of hepatic stress linking NAFLD to atherogenic dyslipidemia and atherosclerosis.

Les maladies cardiométaboliques représentent la première cause de mortalité à travers le monde. La prévalence croissante de ces pathologies est majoritairement due à notre mode de vie sédentaire et à la mauvaise qualité nutritionnelle de notre alimentation. La maladie du foie associée à un dysfonctionnement métabolique, pathologie inflammatoire chronique, est caractérisée par une accumulation de lipides au foie et touche davantage les hommes. Ses causes sont multiples, à savoir : l'obésité, les dyslipidémies, le diabète de type 2, l'hypertension et les facteurs génétiques. Les premiers stades de cette pathologie sont sans symptôme apparent. Cependant, avec le temps, des complications cliniques peuvent survenir si cette dernière n'est pas diagnostiquée et prise en charge rapidement. Afin d'affiner les connaissances concernant cette maladie, il est primordial de caractériser les facteurs associés à la stéatose hépatique et de déterminer la manière dont ils sont impliqués dans la pathogenèse. La protéine de liaison aux facteurs de croissance analogues à l'insuline-2 (IGFBP-2) est majoritairement produite par le foie et est retrouvée dans la circulation systémique. Elle intervient, entre autres, dans le métabolisme énergétique, et notamment celui des triglycérides. Des études récentes ont mis en évidence une association inverse entre les niveaux sériques d'IGFBP-2, la résistance à l'insuline et la quantité de lipides hépatiques. Sur la base de ces éléments, nous avons émis l'hypothèse que la protéine IGFBP-2 pourrait être inversement associée à une accumulation légère de lipides au foie et pourrait être un biomarqueur candidat de la stéatose hépatique. Ces volets ont été testés chez des hommes et femmes asymptomatiques ayant subi une imagerie du foie. Pour affiner les relations entre IGFBP-2 et le métabolisme des lipides, l'association entre IGFBP-2 et la cinétique des lipoprotéines a été évaluée. Nous avons également déterminé, chez des souris mâles et femelles, l'impact direct de l'absence d'IGFBP-2 sur l'accumulation de lipides dans le foie et l'aorte en condition de stress métabolique induit par une diète riche en gras. Les travaux décrits dans cette thèse identifient IGFBP-2 en tant que facteur inversement associé à la stéatose hépatique ; et ce pour les tout premiers stades de la maladie chez l'humain. Des niveaux plasmatiques élevés en IGFBP-2 ont également été associés à un foie sain malgré la présence de graisse viscérale. Les niveaux plasmatiques d'IGFBP-2 combinés à la mesure du tour de taille ont permis de caractériser les individus atteints de stéatose hépatique légère avec une bonne sensibilité et spécificité. D'autre part, de hauts niveaux d'IGFBP-2 ont été corrélés à une meilleure élimination des VLDL et à une production moindre de chylomicrons chez les hommes, ce qui pourrait diminuer les triglycérides accumulés au foie. En revanche, l'absence d'IGFBP-2 n'a pas conduit à une exacerbation marquée de l'accumulation de lipides dans le foie et l'aorte chez la souris. Par conséquent, nos travaux ne suggèrent pas de rôle essentiel d'IGFBP-2 dans la modulation des lipides hépatiques. Finalement, IGFBP-2 ne semble pas contribuer au dimorphisme sexuel retrouvé dans la maladie du foie associée à un dysfonctionnement métabolique. Dans l'ensemble, nos résultats supportent le lien entre IGFBP-2, le métabolisme des lipides et leur accumulation au foie et suggèrent que cette protéine pourrait aider à l'identification précoce des individus à risque de présenter une stéatose hépatique. Des études supplémentaires dans de plus grandes populations sont nécessaires afin de valider le potentiel d'IGFBP-2 comme biomarqueur intégrateur de la stéatose hépatique liée à un dysfonctionnement métabolique. / Cardiometabolic diseases are the first cause of mortality in the world. Sedentary lifestyle and poor nutritional quality are responsible for the increased prevalence of these diseases. Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease is a chronic inflammatory disease leading to progressive accumulation of lipid in liver and with a higher prevalence and severity in men. Obesity, dyslipidemia, type 2 diabetes, hypertension, and genetic factors are risk factors of fatty liver disease. Although first stages of the pathology are asymptomatic, without treatment, clinical manifestations can occur over time. Insulin-like growth factor binding protein-2 (IGFBP-2) is mostly produced and secreted in blood by the liver. IGFBP-2 plays a key role in energy metabolism, especially that of triglycerides. Low IGFBP-2 levels are inversely correlated with insulin resistance and recent evidence suggests links with hepatic fat fraction. Based on these previous observations, we investigated the hypothesis that IGFBP-2 is inversely associated with early hepatic lipid accumulation and represents a potential biomarker of fatty liver disease. This hypothesis was tested in a cohort of asymptomatic men and women who underwent liver imaging. To better describe the links between IGFBP-2 and lipid metabolism, the relationship between IGFBP-2 levels and lipoprotein kinetics was also assessed in men. In male and female mice, we further analyzed the direct impact of IGFBP-2 deletion on liver fat accumulation and the thoracic aorta induced by a high fat diet. Our work shows that IGFBP-2 is inversely associated with hepatic steatosis. Moreover, high concentrations of IGFBP-2 were associated with healthy liver despite the visceral fat. We also found that the combination of IGFBP-2 concentration and waist circumference identifies individuals at risk of hepatic steatosis in the first stages of disease with good sensitivity and specificity. Furthermore, in men, high levels of IGFBP-2 have been correlated with increased clearance of VLDL and a low chylomicron production, which could contribute to the negative relationship between IGFBP-2 and plasma triglycerides. However, the absence of IGFBP-2 had a little impact on lipid accumulation in the liver and aorta in mice. Therefore, our studies suggest that high IGFBP-2 is associated with a better cardiometabolic profile and lower hepatic TG content but that its absence does not overly alter lipid metabolism. More work will be required to validate the potential of IGFBP-2 as integrative fatty liver biomarker.

Par analyse bio-informatique, nous avons construit une liste de gènes candidats en identifiant ceux principalement exprimés par le foie et n'ayant pas de rôles connus dans le développement de la stéatose hépatique. L'expression hépatique des candidats potentiels a été validée par qPCR. Cette méthode a permis l'identification d'une nouvelle protéine plasmatique : Lrrc54. Nous avons découvert que l'expression hépatique de Lrrc54 augmente dans trois modèles d'obésité murins, dans un modèle de stéatose hépatique murin ainsi que chez des patients obèses ayant des degrés différents de stéatose. In vitro et in vivo, nous avons établi que le stress du réticulum endoplasmique induit ces hauts niveaux de Lrrc54. En induisant la stéatose hépatique dans un modèle de souris génétiquement invalidé pour Lrrc54, nous avons observé un profil de marqueurs pro-inflammatoires moins élevé que chez les souris sauvages indiquant un rôle pour Lrrc54 dans la promotion de l'inflammation par un mécanisme encore inconnu.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L’infection par le virus de l’hépatite C est fréquente chez les patients infectés par le VIH. Chez les patients co-infectés VIH-VHC, les lésions hépatiques sont plus sévères et évoluent plus rapidement vers la cirrhose et ses complications. Cette thèse est consacrée à la description des patients co-infectés pris en charge, en France (2006-2008), à l’évaluation de la prévalence et des facteurs de stéatose hépatique chez ces patients, et à la question de l’évaluation non invasive de la fibrose hépatique. La prise en charge des patients co-infectés VIH-VHC devrait inclure un dépistage systématique de la stéatose hépatique. L’évaluation de la fibrose hépatique par l’utilisation de deux scores non invasifs (Fibroscan-Apri, Fibroscan-Fibrotest, par exemple) pourrait être envisagée. En cas de discordance entre les résultats de ces scores, une biopsie hépatique doit être réalisée. / Chronic hepatitis C virus (HCV) infection is common in patients with human immunodeficiency virus (HIV). HIV-HCV Co-infection is associated with more severe and more rapid progression of HCV, leading to increased incidence of fibrosis, cirrhosis, and end-stage liver disease. Our work is devoted to the description of HIV-HCV co-infected patients (2006-2008). We also evaluated the prevalence and factors associated with liver steatosis in these patients. Lastly, we addressed the issue of the non-invasive assessment of liver fibrosis. The management of HIV-HCV co-infected patients should comprise a systematic screening of liver steatosis. The assessment of liver fibrosis using two non-invasive tests (eg Fibroscan-Apri, Fibroscan-Fibrotest) should be considered. In case of discordance between the results of these tests, a liver biopsy must be performed.

Certains types de glucides et de lipides sont capables de modifier la prise alimentaire et l'adiposité chez les rongeurs. À long terme, une alimentation riche en graisses et en fructose peut augmenter la prise alimentaire et provoquer une stéatose hépatique chez les mammifères. De tels régimes combinés avec du sirop de maïs à haute teneur en fructose (HFCS) dans l'eau pourraient entrainer un phénotype similaire chez les canards destinés à la production de foie gras. Les buts de ces deux études étaient donc dans un premier temps, d'évaluer les effets à court terme d'un régime alimentaire riche en graisse et en fructose chez le canard mulard et dans un second temps, d'évaluer l'impact à long terme de ce type régime combiné à de l'eau de boisson sucrée. Pour les deux études, 48 canards mulards mâles ont été bloqués en fonction de leur poids et répartis au hasard dans différents groupes suivant un dispositif en blocs complets. Pour la première étude, ils ont été répartis dans deux groupes : Témoin (C); régime riche en gras et en fructose (FF). 12 canards supplémentaires du même lot ont été euthanasiés le jour 0 pour les mesures de base. Après 14 jours, le sang ainsi que le foie d'une partie des animaux ont été aléatoirement collectés (n=12/groupe). Pour la seconde étude qui a duré 92 jours, les canards ont été répartis dans quatre traitements (n=12 par groupe) : régime témoin (C) ; régime de contrôle et eau sucrée (CSW); régime riche en graisses, riche en fructose (FF) ou régime riche en matières grasses, riche en fructose et eau sucrée (FFSW). Le HFCS-55 a été mélangé avec de l'eau du robinet (13% v/p) et fourni ad libitum aux groupes CSW et FFSW. À court terme, nous avons pu constater une consommation énergétique plus faible pour les canards témoin ce qui suggère une altération potentielle des signaux de satiété. Cependant, à long terme, l'alimentation ainsi que l'eau de boisson sucrée a altéré négativement la consommation. Contrairement à nos attentes, ces types de régimes ont donc eu impact limité sur les canards mulards / Different types of dietary carbohydrate and lipids are known to alter feed intake and adiposity in rodents. Long-term feeding of high-fat, high-fructose diets has been shown to alter feed intake and cause fatty liver in mammals. Such diets in combination with the addition of high fructose corn syrup (HFCS) in the drinking water may result in a similar phenotype in ducks destined for the production of foie gras. The aims of these studies were therefore firstly to assess the short-term effects of a diet rich in fat and fructose in mulard ducks and secondly to assess the long-term impact of this type of diet combined with sugar water. Despite its higher energy content, feed intake was not reduced by the FF diet, suggesting a potential alteration of satiety signals, which may impact body liver and weight under longer-term interventions in ducks destined to produce foie gras. However, HFCS in the drinking water reduced voluntary feed intake, whereas overall, FF and C had similar feed intake. In contrast to rodent and human studies, FF diets failed to induce hyperphagia and liver steatosis. In the absence of overfeeding, the long-term feeding of high-fructose, highfat diets, does not promote fatty liver.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles / Malgré la recherche intensive sur l'obésité et son étiologie, la prévalence de celle-ci continue d'augmenter de manière alarmante. L'obésité est un facteur de risque pour de nombreuses conditions, y compris la résistance à l'insuline (IR) et la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD). De ce fait, l'obésité réduit considérablement l'espérance et la qualité de vie et fait pression sur la société en induisant des dépenses de santé ainsi que la stigmatisation des personnes obèses. Au cours des dernières décennies, le déclin de la santé intestinale induit par l'obésité a été impliqué dans l'induction de conditions associées à l'obésité. Cela comprend des changements dans la composition du microbiote intestinal, le développement de l'inflammation intestinale et une réduction de la fonction de la barrière intestinale. La connaissance croissante du rôle intestinal dans les conditions associées à l'obésité amène une approche émergente pour cibler ces effets en réduisant les comorbidités. Le succès des nouvelles thérapies utilisant cette approche est cependant compliqué dû aux influences multidirectionnelles hôte-microbe et à l'induction de cycles vicieux, ce qui rend une caractérisation approfondie nécessaire pour améliorer cette approche. Cette thèse vise à caractériser l'efficacité de nouveaux modulateurs de la santé intestinale, dérivés de l'humain ou de microbes, dans la prévention ou le traitement de l'obésité, IR et NAFLD en utilisant des modèles murins d'induction de l'obésité par la diète (DIO). Cette caractérisation vise en outre à élargir les connaissances actuelles sur le rôle de l'intestin dans l'obésité et à nuancer la compréhension actuelle de l'interaction hôte-microbe pour aider les recherches futures dans le domaine et le développement de nouvelles thérapies contre l'obésité, IR et NAFLD. Les deux premiers chapitres tournent autour des effets des peptides de défense de l'hôte (HDP). Dans le chapitre 1, le traitement de HD-5 chez des souris obèses pendant 10 semaines alors qu'elles étaient continuellement nourries avec une diète riche en gras (HFD) n'a pas changé le phénotype obèse mais a réduit la dyslipidémie, amélioré la sensibilité à l'insuline et réduit les marqueurs NAFLD associés à une modification de la composition du microbiote intestinal par rapport au véhicule. Le deuxième chapitre étudie la capacité d'un autre HDP, un lysozyme d'origine fongique, dans la prévention de DIO. Le lysozyme a empêché la perméabilité intestinale induite par HFD et l'empiètement du microbiote bien que cela n'ait induit qu'une amélioration mineure de l'homéostasie du glucose et qu'aucune différence d'obésité ou de NAFLD n'a été observée. Nous avons ensuite davantage étudié les améliorations intestinales par le lysozyme dans un autre modèle de souris et constaté qu'il pouvait prévenir la colite induite chimiquement. Dans les deux modèles DIO et colite, les effets bénéfiques du lysozyme étaient associés à des changements dans la composition du microbiote intestinal qui étaient comparables. Le troisième chapitre évalue l'efficacité de deux probiotiques Lactobacillus dans la prévention des DIO, IR et NAFLD. Nous avons utilisé deux régimes obésogènes différents et démontré que l'effet de chaque probiotique sur les paramètres mesurés dépendait fortement du régime alimentaire. Cela inclue l'effet du probiotique contre l'obésité, le développement de IR et NAFLD, tandis que nous avons également observé des effets dépendants de la diète sur la composition du microbiote intestinal et la régulation des acides biliaires hépatiques et intestinaux. L'étude a ainsi révélé un lien étroit avec les composantes alimentaires et l'efficacité du traitement non caractérisé auparavant, ce qui doit être pris en compte lors de la recherche préclinique sur des modèles animaux et lors de l'évaluation de l'efficacité de nouveaux traitements chez l'humain. Collectivement, les études ont démontré que les modulateurs de la santé intestinale sont une approche viable pour induire des effets bénéfiques sur l'obésité, IR et NAFLD. Nous avons entre autres observé que les comorbidités associées à l'obésité pourraient être réduites même sans affecter l'obésité, et qu'une grande amélioration de la santé intestinale ne pouvait pas toujours induire des avantages considérables sur l'obésité ou les IR et NAFLD associés, nuançant davantage la compréhension du rôle intestinal dans ce contexte. Cette interaction complexe rend les mécanismes exacts incertains et donc si les effets se produisent directement par le maintien de la santé intestinale ou par des modes d'action indirects devra être démêlé davantage dans des études futures. / Despite intensive research in obesity and its etiology the obesity prevalence is increasing alarmingly worldwide. Obesity is an established risk factor for numerous conditions including insulin resistance (IR) and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). As a result, obesity decreases life and health expectancy substantially and poses an increasing toll on society with greater health care expenses and stigmatization of individuals with obesity. The last few decades obesity-induced decline in intestinal health has been implicated in the induction of obesity-associated conditions. This includes changes in gut microbiota composition, development of intestinal inflammation, and reduced gut barrier function. The increasing knowledge of the intestinal role in obesity-associated conditions provides an emerging approach to target these effects to reduce the downstream maladies from obesity. The success of novel therapies using this approach is, however, complicated by multidirectional host-microbe influences and induction of vicious cycles making further characterization urgently needed to improve this approach. This thesis aims to characterize the efficacy of novel gut health modulators derived from human or microbes in the prevention or treatment of obesity, IR, and NAFLD using mouse models of diet-induced obesity (DIO) to assess the efficacy in vivo. This characterization further aims to expand the current knowledge of the role of the gut in obesity and nuance the current understanding of host-microbe interplay to aid future research in the field and development of novel therapeutics against obesity, IR, and NAFLD. The first two chapters revolves around the effects of the host defense peptides (HDPs) human alpha defensin 5 (HD-5) and a fungal lysozyme. In chapter 1, treating already obese mice with HD-5 for 10 weeks while they were continuously high fat diet (HFD)-fed did not change the obese phenotype yet reduced dyslipidemia, IR, and NAFLD markers associated with a change in gut microbiota composition compared to vehicle-treated controls. The second chapter investigates the capability of another HDP, a lysozyme of fungal origin, in the prevention of DIO. The lysozyme prevented HFD-induced intestinal permeability and microbiota encroachment although this only induced a minor improvement in glucose homeostasis while no difference in obesity or NAFLD was observed. We further challenged the intestinal improvements by the lysozyme and found the lysozyme could prevent chemically induced colitis in a different mouse model. In both the DIO and colitis models the beneficial effects of lysozyme was associated with changes in gut microbiota composition that were comparable to some extent. Finally, the third chapter assesses the efficacy of two probiotic Lactobacillus strains in prevention of DIO, IR, and NAFLD. We used two different obesogenic diets and demonstrated that the effect of each probiotic strain on the measured parameters was highly dependent on diet. This included the probiotic effect of obesity, IR, and NAFLD development while we additionally observed diet-dependent effects on gut microbiota composition and hepatic and intestinal bile acid regulations. The study thus revealed a close connection to the dietary components and the efficacy of the treatment not previously characterized, which should be considered when conducting preclinical research in animal models and when evaluating efficacy of novel treatments in humans. The studies collectively demonstrated that gut health modulators in the form of HDPs or probiotics is a viable approach to induce beneficial effects on obesity, IR, and NAFLD. We further described obesity-associated comorbidities could be reduced even without affecting obesity, and that great improvement of intestinal health could not always induce extensive benefits on obesity or associated IR and NAFLD further nuancing the understanding of the intestinal role in this setting. This complex interplay makes the exact modes of actions unclear and thus whether the effects occur directly through the maintenance of intestinal health or by indirect modes of action is to be disentangled further in future studies.

Au cours de l'obésité, l'excès de lipides circulants, est stocké dans les organes périphériques, principalement dans le foie. Ce stockage ectopique de lipide peut avoir, à long terme, des conséquences délétères sur le métabolisme glucidique. Au long cours, l'excès de lipides hépatiques peut conduire au développement de stéatopathies métaboliques pouvant évoluer vers la cirrhose et le cancer du foie. Dans l'hépatocyte, le métabolisme et l'homéostasie lipidique sont finement régulés par la balance entre la synthèse (LDN) et l'utilisation (ß-oxydation) des lipides. Ces deux voies métaboliques sont sous le contrôle de plusieurs facteurs de transcriptions comme ChREBP, SREBP1 PPARƴ ou PPARa. La compaction et l'accessibilité de la chromatine sont des éléments cruciaux pour la régulation indirecte de l'activité de ces facteurs de transcription. Dans le noyau, la compaction de l'ADN est régulée par les histones mais aussi par les protéines High Mobility Group (HMG). Parmi la famille des protéines HMG, la protéine High Mobility Group box 1 (HMGB1), principalement localisée dans le noyau, est capable de réguler de façon indirecte la transcription de gènes dans de nombreux tissus. En plus de son rôle nucléaire, HMGB1 peut être activement sécrétée par les cellules innées au cours de phénomènes inflammatoires aigus. Chez la souris, la délétion totale de cette protéine entraine une hypoglycémie périnatale létale. De plus, chez la souris, les concentrations circulantes d'HMGB1 sont augmentées lors d'un stress métabolique induit par un régime hyper-lipidique (HFD). Tous ces résultats suggèrent un rôle d'HMGB1 dans le métabolisme hépatique et énergétique ainsi que dans les processus inflammatoires de bas-bruits associés au stress métabolique. [...] / During obesity, the excess of circulating lipids, are stored in the peripheral organs, and mainly in the liver. This ectopic storage of lipids may have long-term deleterious consequences on carbohydrate metabolism. Over time, excess of intra-hepatic lipids can lead to the development of steatohepatitis that can evolve to cirrhosis and liver cancer. In the hepatocyte, lipid homeostasis is finely regulated by the balance between synthesis (de novo lipogenesis-DNL) and degradation (ß-oxidation) of lipids. These two metabolic pathways are under the control of several transcription factors like ChREBP, SREBP1, PPARƴ or PPARa. The compaction and accessibility of chromatin are crucial parameters, which regulate the activity of these transcription factors. In the nucleus, the compaction of DNA is regulated by histones but also by High Mobility Group (HMG) proteins. Among the HMG protein family, High Mobility Group box 1 protein (HMGB1), mainly located in the nucleus, is able to indirectly regulate gene transcription in many tissues. In addition to its nuclear role, HMGB1 can be actively secreted by innate immunes cells during acute inflammatory reactions. In mice, the global deletion of Hmgb1 gene leads to perinatal lethality due to a severe hypoglycemia. Moreover, preliminary data from our laboratory show that circulating concentrations of HMGB1 are increased in mice subjected to high fat diet (HFD). All these results support a role of HMGB1 in hepatic and energetic metabolism but also in tissue-low grade inflammation related to metabolic stress. [...]