L’objectif de ce travail consistait à la fonctionnalisation de dérivés pyridiniques possédant plusieurs hétéroatomes présents sur le groupement substituent. Notre choix c’est porté sur les (pyridyl)pipérazines comme substrats et la superbase n-BuLi-LiDMAE comme agent métallant. Nous avons réalisé la métallation des (pyridyl)pipérazines N-protégées avec d’excellents rendements quelque soit le groupement protecteur que nous avons utilisé. Une seconde fonctionnalisation a également pu être réalisé dans les mêmes conditions sur les isomères 3 et 4. Une étude de ces molécules a également été réalisée sur support solide. Plusieurs constats ont pu être observé lors des métallations : un excès de superbase de 8 équivalents, des températures de métallation variant de 25 à –78°C selon l'isomère considéré. Les dérivés fonctionnalisés ont été régénérés en amines ou fonctionnalisés sur la partie pipérazinique. L'apport d’un hétéroatome, sous la forme de bis-(pyridyl)pipérazines ne change pas la quantité de superbase et permet, selon les isomères, soit la fonctionnalisation, soit la bis-fonctionnalisation. Nous avons également fait varier la nature des hétéroatomes complexants présents sur le substituant pyridinique. Ce changement, lorsque le substituant en placé en position 4, se traduit par une diminution de la quantité de superbase. Ces mêmes substituants situés en position 2, nécessitent un excès de réactif métallant. Les isomères 3 ne subissent pas de métallation, et ne forment que des produits de dégradation. / The aim of this work is the fonctionnalization of pyridine derivatives bearing several heteroatoms on the substituent. Pyridylpiperazines were choosen as substrates and lithiated using the n-BuLi-LiDMAE superbase. We carried out the metallation of N-protected pyridylpiperazines very efficiently regardless of the protective group. An iterative functionalisation was also carried out under the same conditions on isomers 3 and 4. The lithiation awas also studied on solid phase. Several observations could be made from the metalations: an excess of superbase was necessary, and the metalation temperatures varied from 25 to –78°C with respect to the isomer. The functional derivatives were easily deprotected into amines or carbamates. The additional contribution of a heteroatom in bis-(pyridyl)piperazines did not modify the quantity of superbase. The mono bis-fonctionnalisation could be controlled by temperature. We also varied the nature of complexing heteroatoms on the pyridine substituent. When the substituent was placed in position 4, a notable decrease of the superbase amount was necessary for metallation achievement. These same substituents located in position 2, required the ususal excess of lithiating reagent.

Au cours de ces travaux de thèse, nous avons exploré de nouvelles applications des proazaphosphatranes et de leurs dérivés, en particulier leur confinement dans une cage moléculaire. Dans la première partie, une bibliographie présente la littérature concernant (i) la découverte et les applications de proazaphosphatranes, (ii) les catalyseurs confinés dans des cages covalentes et (iii) la liaison halogène - une interaction non covalente émergente-. Par la suite, l’utilisation de proazaphosphatranes comme organocatalyseur très efficace pour la réaction de Strecker est décrit. Ensuite, un système FLP (paire de Lewis frustrée) comprenant un proazaphosphatrane encagé comme base de Lewis et du TiCl4 comme acide de Lewis a été utilisé pour catalyser la réaction de MBH (Morita-Baylis-Hillman). Finalement, un azaphosphatrane chloré a été synthétisé, et ses propriétés de reconnaissance vis à vis de différents anions halogénures, par liaison halogène, a été étudié. / In this dissertation, our goal is to explore new applications of proazaphosphatranes and their derivatives, especially in a confined space. In the first part, a comprehensive literature review regarding 1) discovery and application of proazaphosphatranes, 2) confined covalent cages based organo- and metal-catalysts, and 3) halogen bonding – an emergent noncovalent interaction has been demonstrated. Subsequently, proazaphosphatrane as highly efficient organocatalyst for the Strecker reaction is discussed. And a FLP (frustrated Lewis pair) system comprising an encaged proazaphosphatrane as Lewis base and TiCl4 as Lewis acid for MBH (Morita–Baylis–Hillman) reaction is reported. In the end, chlorinated azaphosphatrane is synthesized and studied in the recognition of different halide anions by halogen bonding, exhibiting a preferable affinity for chloride over bromide and iodide.

Les proazaphosphatranes sont des entités phosphorées bicycliques superbasiques également connues sous le nom de superbases de Verkade et les azaphosphatranes constituent leurs acides conjugués. Les travaux de cette thèse porte sur l’étude des propriétés de ces molécules en milieu confiné. Premièrement, le confinement des superbases a été étudié au sein de structure de type hémicryptophane (molécules possédant des cavités dissymétriques formées à partir d’une unité cyclotrivératrylène et d’une seconde unité de symétrie C3). Une modulation de la basicité a pu être notamment observée dans les différentes structures étudiées possédant des tailles de cavité différentes par comparaison avec les superbases modèles dépourvues de cavité. L’activité catalytique d’une superbase encagée a pu être testée dans deux réactions de catalyse nucléophile et basique. Puis les azaphosphatranes, acides faibles aux stuctures robustes, jusque-là peu utilisés en organocatalyse ont été valorisés pour la synthèse de carbonates cycliques à partir d’époxydes et de dioxyde de carbone (CO2). Un effet sur la stabilité des catalyseurs encagés a pu être démontré. Enfin un catalyseur hétérogène a pu être mis au point par immobilisation d’un azaphosphatrane sur silice mésoporeuse de type SBA-15. / Proazaphosphatranes are highly reactive phosphorous bicyclic compounds also called Verkade’s superbases and the azaphosphatranes are their acidic counterparts. The goal of the work is to investigate the modifications of the properties of these compounds when they are in confined space. Firstly, the superbases were encapsulated into hemicryptophane host compounds (molecular containers created from the association of a cyclotriveratrylene unit with another C3-symmetric moiety). Modifications in the basicity of the supramolecular superbases depending on the substitution pattern around the phosphorous were evidenced compare to the molecules lacking the cavity. The catalytic activity of a superbase was investigated on a nucleophilic and a basic reaction. The azaphosphatranes were then used to catalyze the cycloaddition of carbon dioxide (CO2) to epoxides to form a cyclic carbonate. Enhancements of the stability of encaged catalyst were demonstrated. Finally, an azaphophatrane was immobilized on mesoporous silica leading to a heterogeneous catalyst.

Ce travail se situe dans le contexte de la chimie des organolithiens, qui a fait l’objet de nombreuses études théoriques et expérimentales pendant ces dernières années. Il concerne plus particulièrement l’étude de la structure et de la réactivité des systèmes superbasiques monométalliques lithiés à l’aide de différents outils de la chimie théorique. Dans un premier temps, la dynamique moléculaire et les méthodes mixtes QM/MM ont été utilisées pour modéliser l’effet d’un solvant coordinant sur les différents types d’agrégats. Ensuite, le rôle de la solvatation sur la contribution entropique et enthalpique à l’énergie libre des agrégats n-BuLi, LiPM (LiPM= (S)-N-méthyle-2-pyrrolidine méthylate de lithium) et des agrégats mixtes n-BuLi / LiPM a été discuté en détail. Enfin, nous avons réalisé quelques calculs d’états de transition qui ont permis de discuter les mécanismes réactionnels possibles lors de la réaction de la 2-chloropyridine avec la superbase n-BuLi / LiPM dans différents solvants. / In this work, we report computational investigation intended to get a deeper insight on the structure and reactivity of organolithium compounds and the role of solvent on aggregation. Briefly, we have investigated : (1) The structure and the dynamics of simple aggregates in ethereal solvents. (2) The structure of n-BuLi, LiPM and mixed n-BuLi/LiPM aggregates in gas phase, hexane and THF. (3) The reaction mechanisms of n-BuLi/LiPM aggregates with pyridine making a comparison between the reaction rates for a-, ortho-metallation and nucleophilic addition. Several solvent models have been used. Molecular Dynamics simulations have been carried out using a previously developed QM/MM approach. Quantum mechanical calculations have been carried out at density functional theory and ab initio levels.

Transition metal-catalyzed cross-coupling is one of the most dominant fields of modern synthetic organic chemistry. Research is forever ongoing, in which there is constant expansion of the scope of nucleophilic- and electrophilic- coupling partners, and consequently the types of products that can be formed. More specifically, strong bond activation in cross-coupling is an emerging field that can enable late-stage functionalization; by activating inert functional groups that were untouched in earlier synthetic steps, they can be taken advantage of for further derivatization. This thesis will focus on the use of aggressive reagents in the activation of strong C–H and C–O bonds for their use in transition metal-catalyzed cross-coupling. Chapter 1 will involve the use of organometallic superbases in the palladium-catalyzed cross-coupling of sp3-hybridized carbon-centered nucleophiles. Deprotonation and subsequent electrophilic quench can be considered the most classical form of C–H activation. While modern approaches frequently focus on radical mechanisms or directing groups as modes of C–H activation, stoichiometric metalation has been largely overlooked in the context of cross-coupling. By using aggressive organometallic superbases to deprotonate very weakly acidic C–H bonds, the resultant organometallic species can be taken advantage of as cross-coupling nucleophiles. This chapter will investigate the coupling of organolithiums and organozincs generated in situ in the C(sp3)–H arylation of an array of unactivated substrate classes. Chapter 2 will briefly investigate the use of aggressive alkyl metallic additives in the C–O activation of silyl enol ethers as Suzuki-Corriu cross-coupling electrophiles. Converting ketones to substituted olefins using cross-coupling is a common approach in medicinal chemistry for the synthesis of complex bioactive products. While reliable, this chemistry is generally very inefficient due to multi-step synthesis and the instability of activated intermediates. In contrast, applying modern nickel-catalyzed C–O activation to robust silyl enol ethers made in situ could alleviate these limitations. Using triethylborane as an additive, a nickel-catalyzed Suzuki-Corriu cross-coupling of silyl enol ethers was discovered. While ultimately unsuccessful, attempts were also made to optimize, explore the scope, and elucidate the mechanism of this reaction.

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Les réactions de métallation des acides benzoïques mono-méthoxylés dans les positions 2-, 3- et 4- par les bases fortes alkyllithiées, les amidures de lithium encombrés et n-BuLi/t-BuOK (superbase) ont été étudiées. Relativement aux groupes ortho-directeurs connus, la fonction CO2H présente un pouvoir ortho-directeur moyen. Cette caractéristique constitue un avantage. En effet, il est possible de modifier la position de métallation en changeant la base et/ou en modulant les conditions expérimentales. De plus, les étapes de protection et de déprotection (souvent difficiles) de la fonction carboxylique, habituellement requises sont évitées.<br />Avec les bases alkyllithiées, il y a formation intermédiaire d'un complexe de prélithiation (effet CIPE). Le complexe le plus stable est généralement celui formé entre le carboxylate et la base lithiée. Les bases amidures métallent la position la plus acide thermodynamiquement (les effets inductifs et mésomères prédominent) et la régiosélectivité est généralement différente. La superbase de Lochmann-Schlosser plus "vorace" et moins sélective est davantage sensible à l'encombrement stérique et réagit préférentiellement en ortho de la fonction alkoxy. Les différentes techniques chimiques mises au point nous ont permis de proposer une synthèse éclair de l'acide lunularique.<br />Un mécanisme pour les réactions de lithiation dirigée est proposé.<br />Les acides 2-fluoro- et 2-méthoxybenzoïques donnent des réactions de substitution nucléophile aromatique (ipso-substitution) avec les organolithiens. L'introduction d'un atome de silicium en position 6 du cycle permet de diminuer la réactivité du carboxylate vis-à-vis de la base nucléophile. Le premier exemple de réaction d'échange brome-lithium en présence d'eau lourde est présenté. Une interprétation à ce phénomène est donnée.<br />Enfin, les réactions de métallation de la phénothiazine sont réanalysées sur le plan mécanistique. Contrairement à ce qui est indiqué dans la littérature, il est vraisemblable que ces transformations ne font pas intervenir un dianion. Le mécanisme suivi dépend de l'électrophile et ce dernier est susceptible d'intervenir dans le processus de métallation.

Ce mémoire concerne la métallation dirigée des acides 2-, 3- et 4-biphényl carboxyliques par les bases fortes. Le squelette carboné des acides biphénylcarboxyliques se retrouve dans de nombreuses molécules biologiquement actives. Par exemple, le losartan (Merck), un des antidépresseurs les plus connus, est un dérivé 2-biphényltétrazole. La xenalepine est une molécule hypolipidémique (traitement de l'arthérosclérose). Les intermédiaires de synthèse et produits finis de l'industrie pharmaceutique et agrochimique possèdent généralement un ou plusieurs cycles aromatiques ou hétéroaromatiques substitués. Les réactions de métallation aromatique en position ortho ou à distance aromatique permettent un accès rapide et régiosélectif à ces composés et c'est la voie que nous developpons au laboratoire. La première étude concernant le mécanisme détaillé des métallations à distance de groupements directeurs de métallation est présentée. L'acide 2-biphénylcarboxylique est métalable à distance en position C2' grâce au système basique n-BuLi/t-BuOK (ratio 1:1) dans le THF ou le benzène. Des expériences de deutériolyse permettent de mettre en évidence les intermédiaires présents sur le chemin réactionnel. La métalation n'est pas régiosélective et la base attaque à la fois les positions ortho (C3) et à distance (C2'). L'anion résultant de la métallation à distance est piégé au fur et à mesure de sa formation, conduisant de façon irréversible à un gem-dialcoolate dimétallique. Le groupement CO2M (M = Li ou K) de l'espèce métallée à distance joue ultérieurement le rôle d'électrophile interne et est piègé irréversiblement et intramoléculairement par l'anion. La position C3 est métallée de façon réversible et le déplacement des équilibres vers la formation du produit C2'-métallé s'effectue selon le principe de Le Châtelier. D'autre part, le groupe geminal dimétallo dialcoolate de l'espèce cyclisée dirige ultérieurement les métallations en position ortho (C1) conduisant à une espèce stable 1-metallo-9H-fluorene-9,9-dimétallo dialcoolate qui peut être piégée par les électrophiles. On obtient après hydrolyse des 9H-fluorén-9-ones diversement substituées en position C1. Le squelette carboné des fluorén-9-ones se retrouve dans de nombreux alcaloïdes agents physiologiquement actifs, polymères, cristaux liquides. Certaines fluorén-9-ones polysubstituées ont une action bénéfique sur le système nerveux central et périphérique. De plus, les fluorén-9-ones sont utilisées comme photoinitiateurs de réactions photochimiques variées. Elles sont par ailleurs des intermédiaires de synthèses de molécules plus complexes. Le groupement gem-dialcoolate dimétallique constitue à notre connaissance le premier groupe ortho-directeur bichargé jamais décrit dans la littérature. Les birarylamide, phénothiazine et aminobiphényle réagissent de façon similaire. Des conditions permettant la métallation en ortho de la fonction acide carboxylique des acides 2-, 3- et 4-biphénylcarboxyliques et des acides 1- et 2-naphtoïque sont ensuite décrites. Cette étude illustre parfaitement le concept de sélectivité optionnelle de site développé par Schlosser : en modifiant les conditions de réaction (base, sens d'addition des réactifs, température, température...), il est possible de modifier le site de déprotonation des acides biphényl carboxyliques. Mots clé : Métallation à distance, orthométallation, sélectivité optionnelle de site Acide benzoïque, fluorén-9-one, acide biphénylcarboxylique Alkyllithiens, amidures de lithium, superbase LiCKOR, effet CIPE, lithium

Les proazaphosphatranes sont des entités phosphorées bicycliques superbasiques également connues sous le nom de superbases de Verkade et les azaphosphatranes constituent leurs acides conjugués. Les travaux de cette thèse porte sur l'étude des propriétés de ces molécules en milieu confiné. Premièrement, le confinement des superbases a été étudié au sein de structure de type hémicryptophane (molécules possédant des cavités dissymétriques formées à partir d'une unité cyclotrivératrylène et d'une seconde unité de symétrie C3). Une modulation de la basicité a pu être notamment observée dans les différentes structures étudiées possédant des tailles de cavité différentes par comparaison avec les superbases modèles dépourvues de cavité. L'activité catalytique d'une superbase encagée a pu être testée dans deux réactions de catalyse nucléophile et basique. Puis les azaphosphatranes, acides faibles aux stuctures robustes, jusque-là peu utilisés en organocatalyse ont été valorisés pour la synthèse de carbonates cycliques à partir d'époxydes et de dioxyde de carbone (CO2). Un effet sur la stabilité des catalyseurs encagés a pu être démontré. Enfin un catalyseur hétérogène a pu être mis au point par immobilisation d'un azaphosphatrane sur silice mésoporeuse de type SBA-15.

Le travail décrit dans ce mémoire concerne l'étude de la métallation régiosélective de deux bicycles fusionnés complexes : les furo[3,2-b]- et [2,3-c]pyridines. L'influence de la nature du système basique sur le cours de la réaction et sur la régiosélectivité de la lithiation a été étudiée avec différentes bases : n-BuLi, LTMP, LDA et [n-BuLi/LiDMAE]. D'un point de vue fondamental, cette étude nous a permis d'établir quelques règles pour la fonctionnalisation des hétérocycles complexes, ce qui nous a conduit à l'obtention efficace et rapide d'une vaste chimiothèque de furo[3,2-b]- et [2,3-c]pyridines polyfonctionnalisés et refonctionnalisables. Quelques composés préparés ont ainsi été mis en jeu dans des réactions de couplage catalysées par les métaux de transition (Pd, Ni). Les difficultés rencontrées au cours de ce travail nous ont permises de mettre en évidence une séquence de double fonctionnalisation des hétérocycles ?-déficients par une séquence "one-pot" combinant le piégeage d'un intermédiaire lithié par un électrophile et l'addition nucléophile d'une espèce réactive générée in-situ. Le développement de cette séquence nous a conduits à l'obtention directe de pyrazines, pyridines et furo[3,2-b]pyridines disubstituées / The work described in this PhD thesis concerns a regioselective metalation study of two fused heterocycles : the furo[3,2-b]- et [2,3-c]pyridines. The influence of the lithiated agent on the reaction course and on the selectivity of the lithiation has been studied with several bases : n-BuLi, LTMP, LDA and [n-BuLi/LiDMAE]. From a fundamental point of view, this study allowed us to establish some rules concerning the functionalisation of fused heterocycles, and then, a chemical library of polyfunctionalised furo[3,2-b]- and [2,3-c]pyridines has been designed. Some of the compounds obtained in this way were engaged in metallo-catalysed coupling reactions. The difficulties we met during this work allowed us to discover a double functionalisation sequence of ?-deficient heterocycles via a cascade process combining the trapping of lithiated intermediates and the nucleophilic addition of some in-situ released species. The development of this sequence afforded direct access to difunctionalised pyrazines, pyridines and furo[3,2-b]pyridines