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Das Surfactant-Protein C (SP-C) moduliert die Rheologie der Liquor cerebrospinalis (CSF). Während des Alterns geht sein abnehmender Spiegel mit einer erhöhten Belastung durch Läsionen der weißen Substanz einher. Pulmonale SP-C-Zwischenprodukte, die die BRICHOS-Domäne enthalten, verhindern Proteinfehlfaltung in der Lunge. So könnten zerebrale SP-C-Zwischenprodukte der zerebralen β-Amyloidose, einem Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit, entgegenwirken. Es fehlen jedoch Daten über die molekulare Neuroanatomie von SP-C und seine Veränderungen in Wildtyp- und triple-transgenen (3xTg) Mäusen, die wesentliche Elemente der AD-Neuropathologie aufweisen. In dieser Studie wurden daher SP-C-haltige Strukturen im Vorderhirn von Mäusen und ihre räumlichen Beziehungen zu vaskulären, glialen und neuronalen Komponenten der neurovaskulären Einheit untersucht. Durch Fluoreszenzmarkierung wurde neuronales SP-C in der medialen Habenula, dem Indusium griseum und dem Hippocampus nachgewiesen. Die Glia-Gegenfärbung zeigte Astrozyten im Corpus callosum, die SP-C und S100β gemeinsam exprimieren. Insbesondere waren perineuronale Netze mit SP-C im Nucleus reticularis thalami, im lateralen Hypothalamus und im retrosplenialen Kortex assoziiert. Im Hippocampus älterer 3xTg-Mäuse wurden neben AD-ähnlichen Läsionen vermehrt punktförmige Ablagerungen gefunden, die SP-C und Reelin enthielten, aber keine BRICHOS-Immunreaktivität aufwiesen. Wildtyp- und 3xTg-Mäuse zeigten eine altersabhängige Zunahme solcher Ablagerungen, die bei etwa 24 Monate alten 3xTg-Mäusen deutlich ausgeprägt war. Die SP-C-Konzentrationen in den intra- und extrazellulären Kompartimenten jeder Gruppe zeigten eine umgekehrte Korrelation zwischen SP-C und Reelin, wobei insbesondere bei 3xTg-Mäusen eine altersabhängige Abnahme von SP-C und eine Zunahme von Reelin zu beobachten war. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass extrazelluläres SP-C als Modulator der glymphatischen Clearance und potenzieller Ligand von PNs während des Alterns bei 3xTg-Mäusen abnimmt.:Inhaltsverzeichnis 1. Einführung...........................................................................................................1 2. Grundlagen .........................................................................................................4 2.1 Alzheimersche Erkrankung ...............................................................................4 2.2 Glymphatisches System....................................................................................6 2.3 Surfactant-Protein C..........................................................................................8 3. Zielsetzung..........................................................................................................12 4. Material und Methoden .......................................................................................13 4.1 Versuchstiere ....................................................................................................13 4.2 Gewebeaufbereitung für die Histochemie .........................................................14 4.3 Immunhistochemische Färbungen ....................................................................14 4.4 SP-C, gliale und neurovaskuläre Marker............................................................15 4.5 Doppelfärbungen in Kombination mit der Cy2-Markierung von SP-C................16 4.6 Mikroskopie und Bildgebung ..............................................................................17 4.7 Semiquantifizierung der SP-C-Ablagerungen im Hippokampus ........................18 4.8 Biochemische Analyse des SP-C- und Reelin-Gehalts in Mäusehirnen.............19 4.9 Statistische Auswertung der ELISA-Ergebnisse.................................................20 5. Ergebnisse ...........................................................................................................22 5.1 Qualitative Analyse der SP-C-Verteilung im Vorderhirn von Mäusen.................22 5.2 Semiquantitative Auswertung hippokampaler SP-C-Ablagerungen ..................39 5.3 Quantitative Analyse des SP-C- und Reelin-Gehalts in Mäusehirnen...............41 6. Diskussion............................................................................................................52 6.1 Technische Betrachtungen.................................................................................52 6.2 SP-C bei Drainage und Amyloidogenese ..........................................................53 6.3 SP-C und gliale Marker .....................................................................................55 6.4 SP-C und perineuronale Netze .........................................................................56 7. Zusammenfassung der Arbeit .............................................................................58 8. Literaturverzeichnis..............................................................................................63 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit..........................................80 Lebenslauf................................................................................................................81 Danksagung ............................................................................................................83

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