De par l’apport de la chimie de synthèse à de nombreux domaines tels que la biologie, la médecine ou les sciences des matériaux, il y a une demande croissante pour la mise au point de procédures efficaces permettant l’assemblage de molécules complexes en un nombre restreint d’étapes et ce à partir de briques élémentaires simples et accessibles. C’est dans ce cadre général que se sont inscrits les travaux que nous avons réalisés au cours de cette thèse pour le développement de nouveaux procédés de synthèse basés sur l’utilisation d’ions cétèniminium. En effet, si la chimie de ces intermédiaires réactionnels, facilement générés au départ des ynamides correspondants, est en plein essor, elle n’est néanmoins encore que trop peu étudiée et ce malgré un potentiel synthétique énorme.Dans cette optique trois nouvelles transformations, toutes faisant intervenir des ions cétèniminium, ont été développées au cours de ce travail. Nous avons, en effet, montré qu’il était possible d’utiliser ces intermédiaires pour la synthèse d’hétérocycles azotés par hydroalkylation intramoléculaire d’ynamides. L’extension asymétrique cette réaction nous a également permis d’obtenir des tétrahydropyridines et pipéridines optiquement enrichies, composés omniprésents en chimie médicinale. Finalement, ces intermédiaires polyvalents ont également pu être utilisés pour le développement d’une nouvelle méthode de synthèse d’amines deutérées. Ces différentes réactions, en plus de fournir des informations sur la réactivité des ions cétèniminium, ont également permis un accès rapide à des composés d’importance en synthèse organique ou en chimie médicinale et ce au départ d’ynamides, composés facilement accessibles. / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les travaux de cette thèse concernent des synthèses totales de produits naturels d'importance biologique, qui ont pu être réalisées grâce au développement de méthodologies pour synthétiser des hétérocycles oxygénés et azotés. Le premier chapitre comprend le développement d'une méthodologie pour synthétiser des buténolides substitués en alpha, en utilisant le 3-bromo-2-silyloxyfurane pour former un nucléophile très général via échange lithium-halogène, et a démontré une excellente réactivité avec une grande variété d'électrophiles. La flexibilité de ce protocole nous a permis de compléter la première synthèse totale de l'annomolon A, une acétogénine ayant des propriétés anti-tumorales prometteuses. Notre synthèse a été réalisée de manière hautement convergente en combinant notre méthodologie pour α-alkylation/γ-oxyfonctionnalisation avec le couplage de métathèse croisée afin d'unir les deux segments clés de la molécule. Celles-ci contribuent à un rendement global de 18% pour les 17 étapes de notre synthèse, ce qui représente non seulement la première d'une hydroxybuténolide acétogénine, mais offre également une stratégie globale pour atteindre les autres membres de cette nouvelle série de composés naturels. En parallèle avec ce projet, nous avons réussi à agrandir la chimie d'oxyfonctionnalisation, laquelle emploie le diméthyldioxirane comme oxydant très doux, pour la synthèse des 5-hydroxypyrrol-2(5H)-ones. La procédure, caractérisée par un haut niveau de régio et chimiosélectivité, tolère une grande variété de substituants sur les précurseurs, qui sont accédés rapidement à partir d'acides furoїques. Le deuxième chapitre concerne la synthèse énantiosélective de l'auxofuran, un produit naturel avec des applications potentielles dans le domaine d'agrochimie. La structure de cette tétrahydrobenzofurane est très originale, et notre synthèse est non seulement la première mais elle permet la confirmation de la structure proposée pour l'auxofuran, ainsi que sa configuration absolue. Notre voie consiste d'une réaction Diels Alder-rétro-Diels Alder entre une oxazole et un acétylène, ce qui offre aussi la possibilité de synthétiser des analogues. L'exploration de cette chimie nous a permis de réaliser une méthodologie plus générale et très puissante pour construire des furanes 3,4-disubstitués à partir des acétylènes non-activés. Ainsi, son utilité a été bien démontrée par les synthèses d'anhydrides maléїques bioactives, y compris l'anhydride chaetomellique A, et les membres d'anhydrides et imides de camphorata.

Les nanoparticules de métaux supportés sont une large famille de catalyseurs dont l'effet synergétique entre le métal et support a été mis en évidence récemment dans de nombreux travaux. L'utilisation d'un support nanométrique, plutôt qu'un support conventionnel, permet d'amplifier l'effet de synergie. L'objectif de ce travail est d'étudier la synthèse de matériaux nanocomposites constitués de l'association de nanoparticules métalliques et de nanoparticules d'oxydes de métaux préalablement synthétisées, et d'évaluer leurs propriétés catalytiques. Les nanocomposites devront présenter une certaine porosité afin de permettre l'accès de molécules aux sites actifs (nanoparticules métalliques). Quatre types de nanoparticules stabilisées par des tensioactifs ont été synthétisées en milieu apolaire à savoir Ti02, Zr02, Au et Cu. Des systèmes composites binaires ont été préparés à partir de suspensions de nanoparticules d'oxydes métalliques et de nanoparticules métalliques. Les nanoparticules et les nanocomposites ont été caractérisés par différentes méthodes telles que la microscopie électronique à transmission, la volumétrie d'azote, la diffraction des rayons X, la spectroscopie infrarouge à transformée de Fourier et l'absorption atomique. Les propriétés catalytiques des nanocomposites ont été évaluées à l'aide de la réaction d'oxydation complète de CO. Leurs performances ont été comparées à celles d'un catalyseur conventionnel à base de platine (0.40/0 Ptl Ah03). Les résultats montrent que la taille des différentes nanoparticules est comprise entre 3 et 8.5 nm. Les différents lavages effectués~ afin d'éliminer le tensioactif par précipitations-dispersions successives, permettent d'obtenir des oxydes de métaux (Ti02, Zr02) de surface spécifique élevée, comparée à celle des matériaux conventionnels. Après calcination du rnatériau nanocomposite, l'agglomération (cohésion entre les nanoparticules) des nanoparticules crée une mésoporosité interparticulaire rigide pennettant l'accès à la surface active métallique, et assurant la formation de l'interface métal-oxyde métallique. Les deux nanocomposites à base d'or et de cuivre présentent une activité catalytique supérieure à celle du catalyseur comlnercial. Le nanocomposite à base d'or est plus performant que celui à base de cuivre.

La synthèse énantiosélective, c'est-à-dire la synthèse de composés chiraux énantiopurs, est un thème central de la chimie organique. La biocatalyse à l'aide d'enzymes est un procédé efficace pour contrôler la chiralité. Les enzymes les plus employées pour ce type de transformations sont les lipases et les esterases de la classe des hydrolases. Dans cette thèse, ce sont d'ailleurs les procédés chimioenzymatiques qui sont privilégiés, tels les résolutions cinétiques (dynamiques) de mélanges racémiques et les désymétrisations de composés prochiraux ou méso. Dans l'introduction, un bref historique de la biocatalyse à l'aide d'enzymes est décrit en plus de donner des précisions sur les six classes d'enzymes et les trois grands types de biotransformations pouvant être réalisées à l'aide de ces enzymes. Des exemples d'applications récentes en industrie et en milieu académique y seront présentés. Le chapitre 1 est un article de revue de la littérature portant sur les acylations stéréosélectives (transestérifîcations) à l'aide de diverses lipases et esterases en milieu organique. Divers concepts généraux sur l'emploi des hydrolases y sont également présentés. Cet article de revue a été publié dans le journal Current Organic Synthesis : Chênevert, R.; Pelchat, N.; Jacques, F., Stereoselective Enzymatic Acylations (Transestérifîcations). Curr. Org. Chem. 2006,10, 1067-1094. Le chapitre 2 porte sur une étude de la tolérance de diverses lipases à l'emploi de divers agents acylants fonctionnalisés sur un substrat modèle, le 1-phényléthanol. Le concept a ensuite été appliqué à la synthèse de deux produits naturels, soit les phoracantholides I et J. L'étape clé est une acylation stereoselective (résolution cinétique) du 6-heptèn-2-ol par le pent-1-ènoate de 1-éthoxyvinyle (ee = 95 %). Des travaux ont également été réalisés afin de rendre dynamique cette résolution cinétique à l'aide de la lipase B de Candida antarctica. Cet article a été publié dans le journal Tetrahedron : Asymmetry : Chênevert, R.; Pelchat, N.; Morin, P., Lipase-Mediated Enantiosélective Acylation of Alcohols with Functionalized Vinyl Esters: Acyl Donor Tolerance and Applications., Tetrahedron : Asymmetry 2009, 20, 1191-1196. Ul Le chapitre 3 porte sur la première synthèse chimioenzymatique et énantiosélective des deux énantiomères du a-tocotriènol, un des huit membres de la famille des vitamines E. L'étape clé a été la désymétrisation chimioenzymatique d'un noyau chromanediméthanol prochiral (ee > 98 %) par l'acétate de vinyle en présence de la lipase B de Candida antarctica et l'inversion de la configuration du centre chiral sur le noyau chromane par le truc méso. Ces travaux ont été publiés dans le journal Bioorganic & Medicinal Chemistry : Chênevert, R.; Courchesne, G.; Pelchat, N., Chemoenzymatic Synthesis of Both Enantiomers of a-Tocotrienol.. Bioorg. Med. Chem. 2006,14, 5389-5396. Le chapitre 4 porte sur la synthèse chimioenzymatique de la portion alcool du dolabriférol, un polypropionate d'origine marine. Le dolabriférol est composé de deux unités polypropionates reliées par un lien ester. L'étape clé consiste en une acylation stereoselective (désymétrisation) du composé méso-(anti-anti)-2,4-diméthyl-1,3,5-pentanetriol par l'acétate de vinyle en présence de la lipase de Candida rugosa (ee = 95 %). Ces travaux ont été publiés dans le Journal of Organic Chemistry : Pelchat, N.; Caron, D.; Chênevert, R., Enantiosélective Synthesis of the Alcohol Moiety of Dolabriférol.. J. Org. Chem. 2007, 72, 8484-8488. En annexe se trouve une revue de la littérature pâme sous forme d'un chapitre de livre sur la transestérification et l'hydrolyse de dérivés d'acides carboxyliques, d'alcools et d'époxides à l'aide d'hydrolases. Cette revue de la littérature constitue un chapitre d'un livre : Chênevert, R.; Morin, P., Pelchat, N., Transestérification and Hydrolysis of Carboxylic Acid Derivatives, Alcohols, and Epoxides., dans Asymmetric Organic Synthesis with Enzymes (Éditeurs : Gotor, V.; Alfonso, I.; Garcia-Urdiales, E.), Wiley-VCH, 2008, chapitre 6, 133-169.

Les travaux effectués impliquent la synthèse totale de molécules organiques d'importance biologique incluant des métabolites secondaires et des composés non naturels. Les recherches subséquentes ont amené au développement d'une nouvelle méthodologie verte pour la synthèse d'hétérocycles oxygénés. Tout d'abord, le développement d'une voie biomimétique pour la synthèse du paracaséolide A est rapporté. Cette synthèse a été effectuée en 4 ou 5 étapes à partir de produis commerciaux passant par la formation de l'akolactone A, un produit naturel envisagé lors de la biosynthèse. Les étapes clés impliquent une réaction d'aldolisation régiocontrôlée et l'oxyfonctionnalisation d'un 2 ‑ silyloxyfurane permettant de générer le précurseur du produit naturel. Ce dernier a été obtenu via la dimérisation par voie de Diels - Alder d'un (E)‑α‑alkylidène‑γ‑hydroxybuténolide suivi d'une épimérisation et d'une cyclodéshydratation. Le s détail s concernant l'état de transition de cette transformation seront abordés permettant une meilleure compréhension de la biosynthèse du métabolite secondaire. De plus, ces travaux ont permis la découverte de trois réactions sans précédent dans la littérature concernant les transformations d'un α‑alkylidènebuténolide en γ‑hydroxybuténolide ou en 2‑silyloxyfuranes, ainsi que l'oxydation aérobie de ce dernier. Le développement d'une méthode verte pour la synthèse des γ‑hydroxybuténolides a été entrepris suite à la découverte de l'oxydation aérobie des 2‑silyloxyfuranes. Les détails de l'optimisation des conditions réactionnelles et l'étendue de cette méthode verte sont rapportés. La réalisation d'expérience de contrôle et l'isolation de produits réactionnelles nous ont conduit s à proposer un mécanisme pour cette transformation. Enfin, l'application de cette méthode a pu être illustrée par la synthèse totale de l'isofugomycine qui fût réalisée efficacement en cinq étapes pour un rendement global de 35%. Par la suite, notre intérêt pour les terpénoïdes polycycliques, et plus précisément la famille des labdanes, nous a conduit s à la synthèse totale unifiée de trois métabolites secondaires, amomaxins A et B et ottensidione. Ces molécules sont caractérisées par la présence d'un carbocycle à neuf membres peu représentés au sein des produits naturels. Ces trois composés ont été obtenus via un précurseur commun, obtenu en 16 étapes à partir du (+) - sclaréolide. Cette synthèse fait intervenir des réactions importantes en chimie organique telles que la fragmentation de Grob/Wharton, la métathèse de fermeture de cycle et bien d'autres. Enfin, l'obtention de l'amomaxin A, la réassignation d'un centre stéréogène pour l'amomaxin B et la confirmation structurelle de ottensidione constitue, à ce jour, la première synthèse iv de ces produits naturels. De plus, l 'analyse de données spectroscopiques d'un labdane nouvellement rapporté dans la littérature est discutée en vue d'une révision de la structure, une comparaison avec le cas de ottensinin offre un appui à cette théorie. Enfin, le dernier projet consiste en l'élaboration d'une synthèse orientée vers la diversité de diols peptidomimétiques non symétriques comme inhibiteurs potentiels de la protéase du syndrome de l'immunodéficience humaine (VIH). La synthèse implique l'utilisation de glycoside comme point de départ avec une addition conjuguée comme étape importante. Elle permet ainsi d'effectuer de la diversification à quatre points de divergences précis dans le but d'établir une librairie de composés pouvant potentiellement être impliqués dans une série de tests biologiques. / The work accomplished concerns primarily the total synthesis of biologically important organic molecules including secondary metabolites and non-natural compounds. Importantly, this research also led to the discovery and development of new methodology for the synthesis of oxygen heterocycles. First, a concise, biomimetic route to paracaseolide A is described. This complex molecule was synthesized in 4 or 5 steps via akolactone A, a natural product itself that is assumed to be an intermediate in the biosynthesis of paracaseolide A. Key steps include (i) regiocontrolled aldol reaction of α–angelica lactone with myristyl aldehyde, (ii) oxyfunctionalization of a 2-silyloxyfuran to generate an (E)–α–alkylidene–γ–hydroxy butenolide, and (iii) Diels-Alder dimerization of the latter and in situ cyclodehydration to provide paracaseolide A. The stereochemical outcome of the Diels-Alder cycloaddition is discussed. In addition, the synthesis allowed the discovery of three unprecedented transformations, notably the conversion of α–alkylidenebutenolides to γ–hydroxybutenolides and 2-silyloxyfurans, and the aerobic oxidation of the latter. In particular, a new, green and practical method was developed for converting 2-silyloxyfurans to γ–hydroxybutenolides using oxygen as oxidant. A mechanism for this autoxidation is proposed, supported by control experiments and the isolation of side products. The utility of this method was demonstrated by a short synthesis of isofugomycin (5 steps, 35% overall yield). Following on from our interest in polycyclic terpenoids, and more precisely the labdane family, we developed a unified route to three structurally novel secondary metabolites, namely, amomaxin A and B and ottensidione. These molecules contain a nine-membered carbocycle which is rarely encountered in Nature. All three targets were assembled from a common precursor, obtained in 16 steps from (+) - sclareolide. The route entailed judicious application of several important reactions, including Grob/Wharton fragmentation and ring closing metathesis (RCM). The synthesis enabled establishment of the correct stereochemistry of amomaxin A, which was misassigned in the original publication. In a related project, we corrected the structure of a new labdane natural product, independently isolated from two Alpinia plants by different research groups, by careful analysis of the reported spectroscopic data and NMR comparison of the chemical shifts with those of ottensinin. vi Finally, we developed a diversity - oriented synthesis of non - symmetric, diol - based peptidomimetics as potential protease inhibitors of human immunodeficiency virus (HIV). The route begins from a readily available carbohydrate building - block and makes use of conjugated addition as a key step. It allows divergence at four distinct points, thereby generating a library of new, drug-like compounds for biological screening.

La faisabilité de l'oxydation du lactose vers l'acide lactobionique en milieu alcalin en présence d'un catalyseur bimétallique hétérogène Bi-Pd supporté sur la silice mesostructurée, SBA-15, a été étudiée dans un réacteur discontinu agité. Les objectifs étaient : (i) la formulation du catalyseur bimétallique avec la charge optimale des métaux sur le support, (ii) l'optimisation des conditions de réaction: la température, le débit d'air, le rapport métal/lactose, le pH; (iii) l'évaluation de la stabilité du catalyseur et de sa performance dans des études à plus grande échelle. Les réactions ont été effectuées à des températures comprises entre 38 et 80°C et le pH situé entre 7 et 9. Le catalyseur 1.02% Pd 0.64% Bi/SBA-15 avec un rapport molaire de Bi:Pd=0.3 a montré une activité et une sélectivité envers l'acide lactobionique les plus élevées. Les conditions optimales du procédé ont été déterminés à 65°C et à un pH de 9 avec un contrôle strict de l'oxygène dissous (<1% à la concentration d'équilibre de l'oxygène à la température de la réaction). Après 3 heures de réaction, le nouveau catalyseur a montré une très bonne stabilité à la lixiviation des métaux. L'activité et la sélectivité du nouveau catalyseur sont reliés à l'alliage Bi|.75Pd trouvé. / The feasibity of microaerial oxidation of lactose to lactobionic acid (LBA) in alkaline medium over heterogeneous bimetallic Bi-Pd catalyst supported on mesostructured silica material, SBA-15 in an agitated batch reactor was studied. The objectives were: (i) formulation of the bimetallic catalyst with optimum metal loading on the support, (ii) optimization of reaction conditions, metal/lactose ratio, temperature, airflow, pH of the reaction and (iii) evaluation of catalyst stability and its performance in scale-up studies. Reactions were carried out in a range of temperature (38 - 80°C) and pH (7-9). The 1.02%Pd 0.64%Bi/SBA-15 catalyst with Bi:Pd=0.3 molar ratio showed the highest activity and selectivity towards lactobionic acid. The optimal conditions were found at 65°C and pH 9 with a systematic control of dissolved oxygen (<1% of 02 equilibrium concentration at reaction temperature). After 3 hours of reaction, the novel catalyst has shown to have a very good stability against metals leaching. The activity and selectivity of the novel catalyst appear to relate to Bii.75 Pd alloy.

Les projets présentés dans cet ouvrage ont été le fruit d'une collaboration universitéindustrie auquelle ont participé activement le laboratoire du Professeur Robert Chênevert du département de chimie de l'Université Laval ainsi que la compagnie OmegaChem Inc. Cette dernière se spécialise dans la synthèse et la distribution de produits de chimie fine dont les dérivés fluorés de la proline mais elle exploite également un volet de synthèse sur demande pour la recherche pharmaceutique actuelle. Les travaux réalisés se subdivisent en trois projets principaux dont: la synthèse énantiosélective de dérivés de l' a-méthylsérinol, la synthèse énantiosélective de pyrrolidines 2,5-disubstituées et de pipéridines 2,6-disubstituées ainsi que la synthèse énantiosélective d 'hydroxyprolines. Le premier projet consistait à développer des dérivés chiraux de l' a-méthylsérinol par voie de synthèse chimio-enzymatique. Les dérivés du N, O-isopropylidène-améthylsérinol chiraux sont des synthons qui peuvent faire partie d'une multitude de synthèses énantiosélectives due à leur polyfonctionnalisation. Ces intermédiaires de synthèse présentent donc un potentiel de commercialisation qui ne demande qu'à être exploré. Le second projet consistait à développer des pyrrolidines 2,5-disubstituées chirales ainsi que des pipéridines 2,6-disubstituées également par voie de synthèse chimioenzymatique. Ces hétérocycles azotés ont un potentiel commercial relié à leur utilité dans la synthèse de composés bioactifs pharmaceutiques. Dans le dernier projet, l'objectif était de développer des dérivés de la 3- hydroxyproline chiraux par voie biocatalytique grâce à l'utilisation combinée d'enzymes et de levures. La spécialisation de la compagnie OmegaChem Inc. dans le développement de dérivés de la proline justifiait l'exploration de voies de synthèses biocatalytiques des dérivées de la proline à des fins commerciales.

Le principal objectif de ce projet de recherche était de déterminer si les champignons mycorhiziens à arbuscules pouvaient stimuler la synthèse des composés du métabolisme secondaire d’intérêt nutraceutique dans les végétaux. Deux plantes ont été utilisées au cours de ce projet de recherche, le basilic (Ocimum basilicum L.) et la carotte (Daucus carota L.). La mycorhize a favorisé la croissance des plants de basilic ayant reçu un ajout de superphosphate triple au cours de la deuxième expérience menée sur cette espèce. Elle a aussi favorisé à plusieurs reprises l’assimilation minérale de certains minéraux comme le potassium et le phosphore. Des teneurs plus élevées en caroténoïdes ont été observées dans les feuilles des plants de basilic ayant reçu une double dose d’inoculant. De plus, la capacité antioxydante liposoluble des extraits de plants de basilic inoculés avec la simple dose a été abaissée. Chez la carotte, la mycorhize a favorisé la croissance et l’assimilation minérale des plants dans les conditions sans ajout de superphosphate triple. La teneur en α-carotène a diminué chez les carottes mycorhizés au cours de la première expérience. L’association mycorhizienne a induit des effets à la fois indirects et directs sur la synthèse des composés nutraceutiques.

Le présent mémoire se divise en deux parties. La première décrit le développement d’une nouvelle méthodologie de synthèse de peptides analogues contraints par une sulfahydantoïne. La deuxième partie décrit la synthèse de nouveaux composés dérivés du motif sulfahydantoïne au potentiel antibactérien. Le premier chapitre est consacré à la description des agents thérapeutiques peptidiques et de leurs applications. Il est sujet également de l’intérêt de développer de nouveaux peptides contraints. Le deuxième chapitre décrit la synthèse du motif sulfahydantoïne ainsi que la synthèse de peptides analogues contraints sur support solide et en solution. Le troisième chapitre traite des résultats conformationnelles des peptides contraints obtenus à l’aide de la spectropolarimétrie de dichroïsme circulaire et par la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire. Le quatrième et dernier chapitre porte sur la synthèse de nouveaux composés dérivés de la sulfahydantoïne et leur caractérisation. Finalement, les résultats des tests biologiques réalisés avec les composés sont présentés.