Le virus d’Epstein-Barr (EBV) est un Herpesvirus humain appartenant à la sous-famille des γ-Herpesvirinae. L’expression des gènes d’EBV est régulée très finement, de manière séquentielle et débute par l’expression des gènes immédiats précoces dont les produits contrôlent l’expression des gènes précoces. Les produits de ces derniers permettent la réplication de l’ADN viral et la synthèse des gènes tardifs. Les mécanismes contrôlant l’expression des gènes immédiats précoces et précoces sont assez bien compris, à contrario de ceux qui contrôlent l’expression des gènes tardifs. En effet, il est connu que ces derniers ne sont exprimés qu’après réplication de l’ADN viral. Par ailleurs, les promoteurs des gènes tardifs présentent une structure différente des promoteurs de gènes immédiats précoces, précoces ou des gènes cellulaires. Ils sont essentiellement caractérisés par la présence d’une boîte TATT à la place de la TATA-box canonique. EBV a la particularité de coder pour une TBP-like, la protéine BcRF1 qui est essentielle mais pas suffisante pour l’expression des gènes viraux tardifs et qui se fixe spécifiquement sur la séquence TATT des promoteurs viraux tardifs. Notre objectif était principalement d’identifier l’ensemble des protéines virales nécessaires à l’expression des gènes tardifs d’EBV. Nous avons ainsi démontré qu’en plus de la protéine BcRF1, EBV code pour cinq autres protéines nécessaires à l’expression des gènes viraux tardifs : BFRF2, BGLF3, BVLF1, BDLF4 et BDLF3.5. Ces six protéines virales forment un complexe qui permet le recrutement de l’ARN polymérase II sur les promoteurs des gènes viraux tardifs. Nous avons nommé ce complexe vPIC (viral Pre-Initiation Complex), par analogie avec le complexe d’initiation de la transcription cellulaire formé autour de la TATA-Binding Protein (TBP). Le vPIC est conservé chez les herpesvirus des sous familles β et γ, mais est absent chez les herpesvirus de la sous famille des α. Par ailleurs, nos résultats suggèrent que le complexe vPIC interagit avec le complexe de réplication viral ce qui peut expliquer la liaison entre réplication de l’ADN viral et transcription des gènes viraux tardifs. Ces résultats permettent ainsi de mieux comprendre les mécanismes de régulation de l’expression des gènes tardifs d’EBV et serviront de base pour la recherche de nouveaux antiviraux. / The Epstein-Barr virus (EBV) is a human Herpersvirus belonging to the subfamily of γ-Herpesvirinae. EBV genes expression is tightly regulated, in a sequential manner and begins with the expression of immediate early genes whose products control the expression of early genes. Products of these allow the viral DNA synthesis and late genes expression. Mechanisms controlling immediate early and early genes expression are well documented, in contrast to those controlling late genes expression. Indeed, it is known that late genes are expressed after viral DNA replication. Furthermore, late genes promoters have a different structure of those of immediate early, early and cellular genes. They are essentially characterized by the presence of a TATT box instead of the canonical TATA-box. EBV has the feature to encode for a TBP-like, BcRF1 protein that is essential but not sufficient for late viral genes expression and that binds specifically to the TATT sequence of the late viral promoters. Our goal was primarily to identify the set of viral proteins necessary for late EBV genes expression. Thus, we have demonstrated that in addition to the BcRF1 protein, EBV encode for five other proteins necessary for late viral genes expression: BFRF2, BGLF3, BVLF1, BDLF4 and BDLF3.5. These six viral proteins form a complex enables to recruit the RNA polymerase II on the late viral promoters. We have named this complex vPIC (viral Pre-Initiation Complex) by analogy with the cellular complex of transcription initiation, formed around the TATA-Binding Protein (TBP). The vPIC is conserved in β- and γ-Herpesvirus subfamilies, but not in the α-Herpesvirus subfamily. Furthermore, our results suggest that vPIC interacts with the viral DNA replication complex, which can explain the link between viral DNA replication and late viral genes transcription. These results bring new insights to the mechanisms regulating late EBV genes expression and provide a basis for the search of new antiviral drugs.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L’objectif principal de la thèse a été de fournir une révision de l'édition critique, avec une traduction et un commentaire des scholia du ps.Acron au quatrième livre des Carmina. Considérer le quatrième livre a répondu à l'exigence de déterminer une section 'indépendante' dans la production lyrique d'Horace.Le corpus pseudacronian se présente comme un ensemble de scholies à l'œuvre d'Horace pas reconductible à une individualité ou à un moment historique bien précis mais qui résulte comme la conséquence d'une stratification commencée au V siècle et qui a duré jusqu'au Moyen Age attribué de manière erronée à Elenius Acron, auteur du IIè siècle d.C.J'ai proposé des interventions critiques à l'édition de O. Keller publié pour la Teubneriana (Leipzig 1902).Dans la rédaction du commentaire, une grande importance a été conférée à l'évaluation des enquêtes littéraires dans le texte pseudacronian. L’étude comporte également une focalisation attentive sur les typologies de caractéristiques, très diffuses dans les commentaires anciens, grâce auxquels on peut déduire les compétences linguistiques, rhétoriques, littéraires, mythiques, historiennes.Le travail a été complété par un essai initial organisé en sections: la première partie concerne la réception du texte des auctores, et en particulier d'Horace, dans le contexte de l'école. Une seconde section concerne les caractéristiques du commentaire au quatrième livre des Carmina, illustratifs pour l'évaluation de la technique exégétique du ps.Acron. / The main objective of the thesis was that to provide a review of the critical edition, with a translation and a commentary of the scholia pseudacroniana on The Fourth Book of the Odes of Horace. In the vast field of the Horatian lyric, it's been considered un 'independent' section. The pseudacronian corpus looks like a jumble of Horace's scholia not due to an individuality or to a precise historic moment: they are the result of a stratification began in the fifth century and lasted until the Middle Ages, mistakenly attributed to Elenius Acron, author of the second century AD. Some critical interventions have been proposed to the edition of reference, that of O. Keller, published for the series Teubneriana (Pseudacronis Scholia in Horatium vetustiora, Leipzig 1902).During the draft of the commentary I've given great importance to the evaluation of the literary investigations proposed in the pseudacronian text. It's not even a careful focus on the types of notes, too, from which we deduce the linguistic, rhetorical, literary, mythical, historical competences. The work has been completed by an essay divided by sections: the first part concerning the receipt of the text of auctores, and in particular Horace, in the context of the school. The second section concerns the characteristics of the commentary on the fourth book of Odes, taken as an example for the evaluation of ps.Acron's exegetical technique.

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L’étude de la voirie antique du site archéologique de Saint-Romain-en-Gal (Rhône), menée depuis vingt-cinq ans, a permis de mettre en lumière le rôle essentiel de la rue du Portique dans le développement de ce quartier de Vienne antique, situé sur la rive droite du Rhône. Traversant la plaine d’ouest en est, cette rue qui s’interrompait brutalement sur la berge du Rhône en face du cœur ancien de la capitale des Allobroges, a soulevé la question du franchissement du fleuve. Le nombre des ponts attribués à l’époque romaine a connu des évolutions au fil du temps. Une recherche historiographique importante a donc été menée afin d’établir la connaissance effective des indices prouvant la présence d’un ou de plusieurs ouvrages d’art antiques à la hauteur de Vienna, duplex urbs. Mais pour comprendre leur logique d’implantation, il a fallu également suivre la genèse d’installation des points de franchissement plus récents qui ont été soumis aux mêmes contraintes topographiques et urbaines que les ouvrages antiques. Il ressort de cette étude que deux ponts peuvent être attribués à l’époque romaine. Le troisième, plus monumental, le pont de pierre, considéré dans la mémoire collective comme le Pont Romain de la ville, semble toutefois remonter au Haut Moyen Âge. / The study of the ancient road to the archaeological site of Saint-Romain-en-Gal (Rhône), conducted for twenty-five years, helped to highlight the essential role of the Portico street in the development of this area of Antique Vienna, on the right bank of the Rhône. Across the plain from west to east, the street would strop abruptly on the bank of the Rhône opposite the ancient heart of the capital of the Allobroges, raised the issue of crossing the river. The number of bridges attributed to the Roman era has seen changes over time. An important historiographical research has been conducted to determine actual knowledge clues proving the presence of one or more works of ancient art at the height of Vienna, duplex urbs. But to understand their logic implementation, it took also follow the genesis of installing newer crossing points that were subject to the same topographical and urban and ancient books constraints. It appears from this study that two bridges can be attributed to the Roman era. The third, more monumental, stone bridge, seen in the collective memory as the roman bridge in the city, however, seems to go back to the High Middle Age.

Les hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP) sont des polluants organiques persistants qui sont présents en mélange complexe dans l’environnement et notamment dans les milieux aquatiques. Ils s’adsorbent sur les particules en suspension, s’accumulent dans les sédiments et dans les premiers maillons de la chaîne trophique. L’objectif de cette étude était de mesurer les effets à long terme d’une contamination par des HAP chez un modèle de vertébrés : le poisson zèbre. Dans un premier temps, des embryons ont été exposés pendant les 4 premiers jours de leur développement sur du sédiment naturel enrobé de 3 HAP individuel (phénanthrène, pyrène et benzo[a]pyrène) puis transférés et élevés en eau propre. Dans un deuxième temps, des poissons ont été exposés par voie alimentaire tout au long du cycle de vie et dès le premier repas à 3 fractions de HAP à doses environnementales enrobées sur les aliments : une fraction pyrolytique (PY) extraite d’un sédiment échantillonné dans la Seine et deux fractions pétrogéniques (un fuel lourd (HO) provenant de l’Erika et un pétrole brut type Arabian light (LO)). Les effets à long terme sur la croissance, la survie, la reproduction et le comportement ont été évalués à différents âges. Ces effets ont pu être observés à plusieurs échelles, i.e. de la molécule, aux tissus et organes puis à l’échelle de l’individu. Globalement, chez les poissons contaminés, la croissance est ralentie, la survie larvaire diminuée chez les HO, la fonction reproduction est altérée fortement à la fois au niveau hormonal, tissulaire et phénotypique ainsi que les réponses comportementales léthargiques ou hyper-réactives selon les cas. L’exposition par voie sédimentaire a révélé des effets visibles lorsque les individus atteignaient 6 mois soulignant l’existence d’effets tardifs, notamment sur les réponses comportementales, d’une exposition très précoce y compris chez la descendance. Quant à l’exposition par voie alimentaire, elle a montré une gradation des effets. Toutes fonctions confondues, les résultats obtenus permettent d'établir une hiérarchie dans la toxicité des fractions étudiées : PY < LO ≈ HO. L'approche multi-échelle utilisée dans ce travail a permis, en partant d'informations acquises au niveau moléculaire, tissulaire et individuel, d'aboutir à une compréhension intégrée des conséquences qu'une exposition à des HAP peut avoir sur l'aptitude à la survie des poissons dans leur milieu naturel ainsi qu'à leur capacité à participer au renouvellement des générations futures. / Polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs) are persistent organic pollutants (POPs) which are found in complex mixtures in the environment including aquatic ecosystems. They adsorb on particles, accumulate in sediment and in the first link of the food web. The aim of this study was to measure long term effects of PAHs contamination on a vertebrate model : the zebrafish. In a first study, embryos were exposed on natural sediment spiked with 3 individual PAH (phenanthrene, pyrene and benzo[a]pyrene) during the first four days of their development. In a second study, to evaluate the consequences of long-term chronic exposure to PAHs, zebrafish were exposed, from their first meal (5 days post fertilisation) until they became reproducing adults, to diets spiked with three PAHs fractions at environmentally relevant concentrations (0.3X, 1X and 3X; with the 1X concentration being in the range of 4.6-6.7 μg.g-1 for total quantified PAHs). The fractions used were representative of PAHs of pyrolytic (PY) origin or of two different oils of differing compositions (a heavy fuel (HO) and a light crude oil (LO)). Long term effects on growth, survival, reproduction and behavior were evaluated at different ages. Effects were observed at molecule, tissue, organ and individual scales. In general, for contaminated fish, growth was reduced, larval survival decreased in HO, and reproduction was strongly impaired at hormonal, tissue and phenotypic levels, and behavioral responses were lethargic or hyperactive depending on fractions and stages. Sediment exposure still revealed visible effects when fish were 6 month old. These results hereby showed significant late effects, especially in behavioral responses after an early exposure, including in larvae issued from contaminated fish. In spiked diets contaminated fish, we observed a gradation of effects. Combining all functions, we established of hierarchy in toxicity in the studied fractions: PY < LO ≈ HO. Finally, our results gathered at a multiscale from molecule, to tissue and individuals, indicate that PAH mixtures of different compositions, representative of situations encountered in the wild, can promote lethal and sublethal effects which are likely to be detrimental for fish survival and recruitment into future generations.

La leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) est le cancer le plus fréquent chez les enfants. Malgré le fait que plus de 80% des enfants atteints de LLA sont aujourd'hui guéris de leur maladie, ce succès a toutefois un prix élevé, car l’exposition aux médicaments cytotoxique et/ou à l’irradiation pendant une période vulnérable du développement de l’enfant peut entraîner des conséquences à long terme. En effet, environ 60% des enfants ayant survécu à une LLA devront vivre avec des problèmes de santé liés au traitement, également appelés effets indésirables tardifs (late-adverse effects, LAEs). Parmi ces derniers, on notera des problèmes métaboliques, l’ostéoporose, une altération des fonctions cognitives ou cardiaques, ainsi que la dépression et l’anxiété. Si certains survivants ne présentent aucune de ces complications, d'autres peuvent en avoir plusieurs. Différents facteurs peuvent contribuer à cette variabilité, notamment le traitement reçu, les caractéristiques de la maladie, les habitudes de vie et, surtout, la constitution génétique du patient. Ce projet s'est concentré sur les biomarqueurs génétiques permettant d'identifier les individus les plus susceptibles de souffrir de LAEs. Récemment, une étude exhaustive (évaluations cliniques, psychosociales et biochimiques) s’est déroulée au CHU Sainte-Justine pour caractériser chacune de ces morbidités chez 250 survivants de la LLA de l'enfant (cohorte PETALE). De plus, on a obtenu le profil génétique de chaque participant. Nous avons utilisé cet ensemble de données et des outils statistiques et bio-informatiques pour réaliser des études d'association comparant la fréquence des variants génétiques chez les survivants ayant développé ou non des LAEs; en particulier, les complications cardiovasculaires et neurocognitives, ainsi que les troubles de l'humeur tels que l'anxiété et la dépression. D'autres facteurs de risque tels que les caractéristiques de traitement et/ou de la leucémie ont été pris en compte lors de l'analyse pour dériver les meilleurs prédicteurs génétiques. Ainsi, en utilisant l'approche des gènes candidats, nous avons identifié les variants communs des gènes MTR, PPARA, ABCC3, CALML5, CACNB2 et PCDHB10 qui étaient associés à des déficits de performance des tests neurocognitifs, tandis que les variants des gènes SLCO1B1 et EPHA5 étaient associés à l'anxiété et à la dépression. Deux variants, rs1805087 dans le gène MTR et rs58225473 dans le gène CACNB2 sont particulièrement intéressants, car ces associations ont été validées dans la cohorte de réplication SJLIFE (St. Jude Children's Research Hospital, Memphis, USA). Les analyses d'association ont été complémentées par une étude d'association à l'échelle de l'exome, qui a identifié plusieurs gènes supplémentaires comme des modulateurs potentiels du risque de développer des complications neurocognitives liées au traitement (gènes AK8 et ZNF382), ainsi que l'anxiété et la dépression (gènes PTPRZ1, MUC16, TNRC6C-AS1, APOL2, C6orf165, EXO5, CYP2W1 et PCMTD1). Le variant rs61732180 du gène ZNF382 a ensuite été validé dans la cohorte de réplication SJLIFE. Également, nous avons effectué des analyses d’association concernant les complications cardiaques liées au traitement qui ont identifié plusieurs nouveaux marqueurs associés à ces complications dans les gènes TTN, NOS1, ABCG2, CBR1, ABCC5, AKR1C3, NOD2 et ZNF267. De plus, nous avons résumé les connaissances actuelles sur les marqueurs pharmacogénomiques qui ont été associés aux effets de cardiotoxicités, induites par les anthracyclines, qui affectent les patients atteints de cancer pédiatrique. Nous avons également inclus un aperçu de l'applicabilité des résultats rapportés, notamment ceux qui ont été validés dans la cohorte PETALE. Par ailleurs, nous nous sommes intéressés aux complications qui surviennent après une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Nous avons appliqué des approches bio-informatiques et statistiques similaires pour obtenir un profil plus complet de la composante génétique derrière ces complications potentiellement mortelles. Ainsi, une étude d'association à l'échelle de l'exome a été réalisée dans une cohorte de patients pédiatriques subissant une greffe de cellules souches hématopoïétiques après un régime de conditionnement contenant du busulfan. Nous avons identifié de nouvelles variations génétiques conférant un risque plus élevé de syndrome d'obstruction sinusoïdale (notamment dans les gènes UGT2B10, BHLHE22, et KIAA1715) et de maladie aiguë du greffon contre l'hôte (dans les gènes ERC1, PLEK, NOP9 et SPRED1), qui pourraient être utiles pour des stratégies personnalisées de prévention et de traitement. Ces travaux contribuent à la compréhension de l'influence des facteurs génétiques sur le risque de développer des complications liées au traitement, tant au cours du traitement qu'à long terme. De plus, les marqueurs génétiques signalés ainsi que d'autres facteurs de risque connus peuvent conduire à des modèles de prédiction identifiant les patients à risque accru de ces complications. / Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most common cancer in children. Even though more than 80% of children with ALL are now cured of their disease, this success comes at a high price as exposure to cytotoxic drugs and/or radiation during a vulnerable period of child development may have long-term consequences. In fact, approximately 60% of children who survive ALL will have to live with treatment-related health problems, also called late-adverse effects (LAEs). These include metabolic problems, osteoporosis, impaired cardiac or cognitive functions, as well as depression and anxiety. While some survivors do not have any of these complications, others may have more than one. Different factors can contribute to this variability, in particular, the treatment received, the characteristics of the disease, the lifestyle, and, above all, the genetic makeup of the patient. This project focused on genetic biomarkers capable of identifying the individuals most likely to suffer from LAEs. Recently, an exhaustive study (clinical, psychosocial, and biochemical evaluations) took place at Sainte-Justine University Health Center (Montreal, Canada), with the goal to characterize each of these morbidities in 250 survivors of childhood ALL (PETALE cohort). In addition, the genetic profile of each participant was obtained, and we used statistical and bioinformatics tools to perform association studies on this dataset in order to compare the frequency of genetic variants in survivors with or without LAEs. We evaluated cardiovascular and neurocognitive complications, as well as mood disorders such as anxiety and depression. Other risk factors, such as treatment and/or leukemia characteristics were also considered during the analysis to derive the best genetic predictors. Thus, using the candidate gene approach, we identified common variants in the MTR, PPARA, ABCC3, CALML5, CACNB2, and PCDHB10 genes that were associated with deficits in neurocognitive tests performance, whereas variants in the SLCO1B1 and EPHA5 genes were associated with anxiety and depression. Two variants, rs1805087 in the MTR gene and rs58225473 in the CACNB2 gene, are of particular interest since these associations were validated in an independent SJLIFE replication cohort (St. Jude Children's Research Hospital, Memphis, USA). The association analyses were complemented by an exome-wide association study, which identified several additional genes as potential modulators of the risk of developing treatment-related neurocognitive complications (genes AK8 and ZNF382), as well as anxiety and depression (genes PTPRZ1, MUC16, TNRC6C-AS1, APOL2, C6orf165, EXO5, CYP2W1, and PCMTD1). Variant rs61732180 in the ZNF382 gene was further validated in the replication SJLIFE cohort. To a great extent, we performed association analyses regarding treatment-related cardiac complications which identified several novel markers associated with these toxicities in the TTN, NOS1, ABCG2, CBR1, ABCC5, AKR1C3, NOD2, and ZNF267 genes in survivors of childhood ALL. In addition, we summarized the current knowledge on pharmacogenomic markers related to anthracycline-induced cardiotoxicity affecting pediatric cancer patients. We also included a brief overview of the applicability of reported findings to the PETALE cohort, validating several of them. Besides, we were interested in the complications that arise after a hematopoietic stem cell transplantation. We applied similar bioinformatics and statistical approaches to gain a more complete insight into the genetic component behind these life-threatening complications. Thus, an exome-wide association study was performed in a cohort of pediatric patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation following a conditioning regimen containing busulfan. Our results identified new genetic variations conferring a higher risk of sinusoidal obstruction syndrome (notably in the UGT2B10, BHLHE22, and KIAA1715 genes) and acute graft-versus-host disease (ERC1, PLEK, NOP9, and SPRED1 genes), which could be useful for personalized prevention and treatment strategies. This work contributes to the understanding of the influence of genetic factors on the risk of developing treatment-related complications, both during treatment and in the long term. Furthermore, the reported genetic markers along with other known risk factors can lead to prediction models identifying patients at increased risk for these complications.