Thèse Médecine Paris 1815 numéro 48.

Reproduction de : Thèse de doctorat : Sciences cognitives : Lyon 2 : 2005. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr.

Thèse de doctorat : Pychologie cognitive : Lyon 2 : 2001. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr.

Le bulbe olfactif (BO) représente dans le cerveau le premier relai dans le traitement des informations olfactives. Au niveau de cette structure, plusieurs types de neurones sont impliqués dans la modulation de l’information odorante, avant même que celle-ci ne soit envoyée vers des structures corticales supérieures. Parmi eux se trouvent les cellules granulaires (CGs), une population d’interneurones régulant de manière importante l’activité des cellules principales du BO. De manière intéressante, le BO est capable à l’âge adulte de produire et régénérer une partie de sa population interneuronale via le processus de neurogénèse adulte. Il est ainsi possible de faire la distinction entre les CGs générées au cours de la période postnatale (CGs postnatales) des CGs générées à l’âge adulte (CGs nouvellement générées). Le rôle que jouent ces CGs dans le traitement olfactif mais aussi dans les différents comportements olfactifs a pendant très longtemps donné lieu à des interprétations contradictoires. Le manque de cohérence au niveau des données peut s’expliquer par le fait que pendant longtemps, les CGs ont été considérées comme étant une population homogène de cellules. Néanmoins, des études ont montré que les CGs peuvent exprimer différents marqueurs neurochimiques. Notamment, nous nous sommes intéressés dans le cadre de notre étude à deux de ces marqueurs : la protéine kinase calcium calmoduline dépendante IIα (CaMKIIα) et la Calrétinine (CR). Une telle hétérogénéité au sein des cellules interneuronales du BO pourrait également refléter une hétérogénéité fonctionnelle, chaque sous-population de CGs pouvant contribuer de façon propre et unique au traitement des informations olfactives et donc au comportement olfactif. Dans la première partie de ces travaux, nous avons étudié le rôle fonctionnel des cellules exprimant la CaMKIIα et l’avons comparé à la population générale de CGs. De manière intéressante, nous montrons que, bien que ces deux populations de cellules soient en tous points semblables au niveau morphologique, les cellules CaMKIIα reçoivent un niveau d’inhibition moindre par rapport à leurs homologies négatives, les rendant plus susceptibles d’être activées suite à des tâches comportementales spécifiques. De plus, l’inhibition spécifique des cellules CaMKIIα- positive entraine une perturbation des performances de discrimination fine. Dans la seconde partie de ces travaux, nous nous sommes intéressés cette foisci à la sous-population de CGs exprimant la CR, en tenant compte également de la période développementale de ces cellules (i.e CGs post-natales ou nouvellement générées). Nous montrons que les cellules nouvellement générées exprimant ou non la CR, ainsi que les cellules CR-positives postnatales diffèrent quant à leurs propriétés électrophysiologiques. De plus, tout comme les cellules exprimant la CaMKIIα, les cellules exprimant la CR présentent un niveau d’activation plus important à la suite de certaines tâches comportementales et sont également nécessaires à la bonne réalisation de tâches de discrimination olfactive. / The olfactory bulb (OB) is considered as the first relay in the brain during olfactory processing. Several types of neurons are involved at the level of this structure in the refinement of the olfactory information before it is sent to higher cortical structures. Among the cell types involved is the population of granule cells (GC), a population of interneurons largely regulating the activity of OB principal cells. Interestingly, the OB retain during adulthood the ability to produce and renew part of its interneuronal pool through a process called adult neurogenesis. Therefore, it is possible to distinguish in the adult OB between GCs born during the early postnatal period (early-born GCs) to the one that were generated during adulthood (adult-born GCs). Several studies aimed at determining the precise role played by GC in olfactory processing and olfactory behavior, giving rise quite often to conflicting results. This absence of coherence in the data could come from the fact that for long, the population of GCs was considered as a homogeneous cell population. However, GCs were shown to express diverse neurochemical markers. In this study we investigated more particularly into two of those markers, showed to be expressed by GCs: the Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase IIα (CaMKIIα) and Calretinin (CR). Hence, such a heterogeneity in the phenotype of OB interneurons could also underlie a functional heterogeneity of the different GC subpopulation, each one contributing in a unique way to olfactory processing and thus olfactory behavior. In the first part of this work, we investigated the functional role of CaMKIIα- expressing cells and compared it to the general population of GCs. Interestingly we revealed that CaMKIIα-positive GCs are more prone to activation following specific behavioral tasks, likely due to a decreased level of inhibition as compared to their negative counterparts. Moreover, the specific inhibition of this GC subpopulation let to alteration of animals’ fine discrimination abilities. In the second part of our work, when focusing this time on the subpopulation of CR-expressing GCs, taking this time also into account the developmental period at which they were generated (i.e early- versus adult-born cells), we showed that adultborn CR-expressing and non-expressing GCs, but also early-born CR-expressing GCs display different electrophysiological characteristics. Moreover, as for CaMKIIα- positive GCs, CR-positive GCs present a higher level of activation following specific olfactory tasks and are also important for a proper ability to perform olfactory discrimination tasks.

Thèse de doctorat : Neurosciences : Strasbourg 1 : 2008. / Extrait en partie de périodique. Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. p. 147-161.

Thesis (PH. D.)--University of Chicago, 1908. / "Reprinted from the Journal of comparative neurology, vol. 22, no. 3, June 1912." "Literature cited": p. 248-253. Also available on the Internet.

Le bulbe olfactif (OB) est le premier centre de traitement des informations olfactives où l'entrée est traitée par un réseau complexe de neurones. L'OB décode les informations sur l'appétence des aliments, les dangers et influence l'attention et la mémoire. Dans l'OB la population cellulaire la plus nombreuse est représentée par les cellules granulaires (GC). Le processus de prolifération, de migration et de différenciation des précurseurs des GC se poursuit tout au long de l'âge adulte. Au sein de l'OB, un autre groupe cellulaire important est représenté par les cellules profondes à axone court (dSAC) qui contrôlent, potentiellement, l'activité de centaines de GC à la fois. Bien que la complexité de l'OB fournisse un réseau complexe capable de décoder un grand nombre de molécules, son activité est modulée par le biais de plusieurs régions du cerveau, qui contribuent à contrôler des groupes neuronaux spécifiques. L'une des régions cérébrales les plus important impliquée dans la modulation du signal OB est représentée par le prosencéphale basal (BF). Le BF est une grande structure cérébrale composée de plusieurs régions vaguement définies et avec une population neuronale hétérogène. Au sein du BF, il est possible de trouver des populations GABAergiques, cholinergiques et glutamatergiques, qui contribuent par leur activité aux différentes fonctions comportementales régulées par cette aire cérébrale. L'activité du composant BF GABAergique semble être principalement impliquée dans le comportement alimentaire et motivationnel. Bien que plusieurs études aient décrit les effets de l'entrée des trois neurotransmetteurs libérés par le BF sur l'OB, à notre connaissance, il n'y a pas eu d'étude approfondie décrivant la proportion des cellules OB recevant l'entrée de cette structure. Dans ce travail, nous avons étudié le rôle fonctionnel d'un groupe de neurones GABAergiques dans la *substantia innominata* (SI) du BF. Nous avons examiné le groupe de neurones au sein de l'OB recevant une entrée du SI et nous avons révélé que les populations recevant la proportion la plus élevée de connexions de cette structure sont les GC nés adultes et les cellules de Blanes, une population de dSAC. Nous avons constaté que l'activation aiguë *in vivo* des neurones dans l'SI projetant au OB augmentait le temps passé à étudier les odeurs naturelles (complexes) mais pas monomoléculaires. De plus, nous avons montré que l'inactivation chimiogénétique des neurones projetant SI au OB altérait la capacité discriminatoire fins des animaux. Nos résultats montrent que les neurones SI se projettent sur des populations de neurones spécifiques dans l'OB et suggèrent que les neurones projetant SI OB peuvent avoir des effets distincts sur le traitement et le comportement des odeurs. Dans la deuxième partie de ce travail, nous avons utilisé des méthodes de traçage rétrograde et antérograde combinées à des enregistrements *patch-clamp*, des approches optogénétiques et chimiogénétiques, ainsi que des tests de discrimination des odeurs *go/no-go* pour identifier un schéma de projection spécifique de la cellules calrétinine+ (CR+) GABAergique dans le membre horizontal de la bande diagonale de Broca (HDB) du prosencéphale basal dans l'OB. Bien que les neurones GABAergiques HDB se projettent sur toutes les couches de l'OB, les neurones CR + projetent l'OB innervent le GCL mais pas le GL. La stimulation optogénétique des projections axonales CR + dans les tranches OB a provoqué des courants GABAergiques monosynaptiques dans les GC, tandis que l'inhibition chimiogénétique des neurones CR + dans le HDB lors d'une tâche de mémoire et d'association d'odeurs *go/no-go* a entraîné une altération de la discrimination et de l'apprentissage des odeurs. Nos résultats révèlent un schéma de projection spécifique au sous-type d'une population spécifique de neurones HDB dans l'OB et indiquent que les projections HDB GABAergiques peuvent avoir des effets distincts sur le traitement et l'apprentissage des informations olfactives. / The olfactory bulb (OB) is the first processing center for olfactory information where the input is processed by an intricate network of neurons. The OB decodesinformation about the food's palatability, and potential harm, influences attention and memory. In the OB the most numerous cell population is represented by the granule cells (GCs). The process of GCs precursor's proliferation, migration, and differentiation continues throughout adulthood. Within the OB another important cell group is represented by the deepshort axon cells (dSACs) which control the activity of, potentially, hundreds of GCs at once. Although the OB complexity provides an intricate network capable of decoding a vast number of molecules, its activity is modulated by the input from multiple brain regions, which contribute to control specific neuronal groups. One of the most important brain regions involved in the OB signal modulation is represented by the basal forebrain (BF). The BF is a large brain structure composed of several, loosely defined regions and with a heterogeneous neuronal population. Within the BF, it is possible to find GABAergic, cholinergic and glutamatergic populations, which contribute with their activity to the different behavioral functions regulated by this brain area. The activity of the BF GABAergic component seems to be mainly involved in feeding and motivational behavior. Although several studies have described the effects of the input of the three neurotransmitters released by the BF onto the OB, to our knowledge, there has been not a comprehensive study describing the proportion of the OB cells receiving input from this structure. In this work, we investigated the functional role of a GABAergic group of neurons in the substantia innominata (SI) of the BF. We examined the group of neurons within the OB receiving input from the SI and we revealed that the populations receiving with the higher proportion of connections from this structure are adult-born GCs and Blanes cells, a population of dSACs. We found that the acute *in vivo* activation of OB-projecting SI neurons increased the time spent investigating natural (complex) but not monomolecular odors. Furthermore, we showed that the chemogenetic inactivation of OB-projecting SI neurons impaired the fine animals' discriminatory ability. Our findings show that SI neurons project to specific neuron populations in the OB and suggest that OB-projecting SI neurons may have distinct effects on odor processing and behavior. In the second part of this work, we used retrograde and anterograde tracing methods combined with patch-clamp recordings, optogenetic and chemogenetic approaches, as well as go/no-go odor discrimination tests to identify a specific projection pattern of calretinin+ (CR+) GABAergic cells in the horizontal limb of the diagonal band of Broca (HDB) of the BF in the OB. Although GABAergic HDB neurons project to all layers of the OB, OB-projecting CR+ neurons innervate the GCL but not the GL. Optogenetic stimulation of CR+ axonal projections in OB slices elicited monosynaptic GABAergic currents in GCs, while chemogenetic inhibition of CR+ neurons in the HDB during a go/no-go odor memory and associationtask led to impairment in odor discrimination and learning. Our results reveal a subtype-specific projection pattern of a specific population of HDB neurons in the OB and indicate that HDB GABAergic projections may have distinct effects on odor information processing and learning.

Thèse de doctorat : Sciences de la vie et de la santé : Tours : 2008. / Titre provenant de l'écran-titre.

Thèse réalisée en collaboration avec le Département de neurosciences et pharmacologie de l'Université de Copenhague, Danemark. / La vision est cruciale dans la recherche et l’identification de nourriture. Non seulement elle déclenche le réflexe céphalique de la digestion mais, combinée à l’expérience alimentaire, elle aide à raffiner nos prévisions par rapport aux aliments. En un simple clin d’œil, la vue renseigne sur la disponibilité, l’identité, la comestibilité, les saveurs, les textures et les contenus nutritionnel, calorique et toxique des aliments qui nous entourent. Étant donnée l’importance de la vue dans l’expérience gustative, il est judicieux de se poser la question suivante : Qu’arrive-t-il au goût en absence de vision? Cette thèse répond à cette question par l’étude de cette modalité chez l’aveugle de naissance grâce aux techniques de psychophysique et d’imagerie cérébrale. De plus, les conséquences gustatives de la cécité sont comparées à celles suivant la perte d’un autre sens important dans l’appréciation des aliments, soit l’odorat (anosmie). Les résultats comportementaux démontrent premièrement que l’absence de vision depuis la naissance abaisse la sensibilité gustative, reflétée par des seuils élevés de détection et d’identification des cinq goûts de base (sucré, salé, acide, amer, umami). Deuxièmement, bien que les aveugles congénitaux aient plus de facilité à identifier les odeurs comestibles par leurs narines (voie olfactive orthonasale), ceux-ci perdent leur avantage par rapport aux voyants quand ils doivent identifier ces stimuli placés sur la langue (voie olfactive rétronasale). Les résultats d’imagerie indiquent en outre que les aveugles congénitaux activent moins leur cortex gustatif primaire (insula/opercule) et leur hypothalamus par rapport aux voyants durant une tâche gustative. De plus, l’absence d’activation dans le cortex (« visuel ») occipital chez l’aveugle pointe vers le manque de plasticité intermodale en gustation. Chez les anosmiques congénitaux d’autre part, non seulement l’absence d’odorat diminue l’habileté à reconnaître les goûts mais elle abaisse également la force du signal dans les aires olfactives (ex : cortex orbitofrontal médial) durant une tâche gustative. Les résultats chez l’aveugle contrastent grandement avec les études antérieures soulignant l’amélioration de leurs sens extéroceptifs tels que l’audition, l’olfaction (orthonasale) et le toucher qui font tous intervenir la plasticité intermodale. Par ailleurs, les données chez l’anosmique concordent avec ceux de la littérature indiquant une diminution similaire de la chémosensation trigéminale, laquelle est également associée à un affaiblissement du circuit neural des saveurs. Ceci suggère que le sens du goût ne soit pas utile aux handicapés visuels pour percevoir l’environnement extérieur et ainsi compenser leur perte de vision. De plus, bien que l’odorat participe à l’appréciation de la nourriture en bouche, sa perte n’entraîne pas de compensation sensorielle chez l’anosmique. Prises ensemble, ces données indiquent différents mécanismes d’adaptation suivant la cécité et l’anosmie. Elles soutiennent également le point de vue selon lequel la perception unifiée de goûts et de saveurs inclut non seulement les sens chimiques et le toucher mais également la vision. Considérant l’importance du goût et de l’alimentation dans la qualité de vie, ces résultats encouragent la société tout comme les professionnels de la réadaptation à faciliter l’accès à la nourriture ainsi qu’à l’enseignement culinaire chez les handicapés sensoriels. / Vision is crucial for seeking and identifying food. Not only does it trigger the cephalic digestion reflex but, when combined with the experience of eating, it helps to refine expectations about foods. In a single eye blink, sight informs us about the availability, identity, palatability, flavours, textures as well as nutritional, caloric and toxic contents of foods surrounding us. Given the importance of sight in the gustatory experience, one may therefore ask the following question: What happens to gustation without vision? This thesis answers this question by studying this modality in congenitally blind subjects using psychophysical and brain imaging techniques. Additionally, the gustatory consequences of blindness are compared to those following the loss of another important modality involved in the appreciation of food, i.e. the sense of smell (anosmia). Behavioural results first show that the absence of vision from birth reduces the gustatory sensitivity, as reflected by higher detection and identification thresholds of the five basic tastes (sweet, salty, acid, bitter, umami). Second, although congenitally blind subjects are better at identifying palatable odorant stimuli through their nostrils (orthonasal olfactory route), they lose this advantage over sighted people when identifying these stimuli placed on their tongue (retronasal olfactory route). Neuroimaging results also reveal that congenitally blind subjects activate the primary gustatory cortex (insula/operculum) and the hypothalamus less compared to blindfolded sighted participants. Moreover, the absence of occipital (“visual”) cortex activity in the blind points towards the lack of crossmodal plasticity in gustation. In congenitally anosmics, on the other hand, not only does the absence of smell lower the ability to recognize tastes but it also lowers the strength of the signal in olfactory areas (e.g. medial orbitofrontal cortex) during a gustatory task. The results in the blind greatly contrast with previous studies highlighting the enhancement of their exteroceptive senses such as audition, (orthonasal) olfaction and touch, all of which involve crossmodal plasticity. Moreover, data in the anosmic group are consistent with previous literature describing similar decrease of trigeminal chemosensation that is also associated with a weakening of the flavour neural network. This suggests that the sense of taste is not useful to the visually impaired to perceive their exterior environment and compensate for their lack of vision. Furthermore, although olfaction contributes to the appreciation of foods in the mouth, the lack of this modality does not drive sensory compensation in anosmic subjects. Taken together, these data indicate different adaptation mechanisms following blindness and anosmia. They also support the view according to which the unified perception of tastes and flavours includes not only the chemical senses (taste, smell and trigeminal chemosensation) and touch but also vision. Given the importance of taste and eating experience in quality of life, these results encourage society as well as rehabilitation professionals to facilitate access to foods and culinary lessons in sensory deprived subjects.

Contexte : Le pronostic de la fonction olfactive après chirurgie de la fente olfactive (FO) dans la polypose nasosinusienne (PNS) n'est pas connu. Objectifs : 1) Préciser la localisation des polypes dans les différents sous-compartiments de l'ethmoïde ; 2) Déterminer la corrélation entre l'auto-évaluation de l'odorat et les résultats de Sniffin'Sticks test ainsi qu'entre l'auto-évaluation de l'odorat et de l'obstruction nasale chez les patients porteurs d'une PNS avec ou sans hamartome épithélial respiratoire adénomatoïde des fentes olfactives (HERA - FO); 3) Évaluer la fonction olfactive avant et 6 semaines après chirurgie de la PNS comportant une chirurgie de la FO et rechercher les facteurs pronostiques de la récupération de l'olfaction après chirurgie. Échantillons : Ce travail repose sur des études observationnelles rétrospectives et prospectives chez les patients atteints de PNS opérés par voie endoscopique selon la procédure de nasalisation de Septembre 2009 à Novembre 2010 dans le service ORL du CHU de Nancy. Résultats : 1) Dans la PNS, les polypes se développaient dans tous les compartiments ethmoïdaux (au niveau du méat moyen dans 98%, de la fente olfactive postérieure dans 75%, du méat supérieur dans 61%, du cornet moyen dans 50% et de la FO antérieure dans 40% des cas); 2) Il existait une forte corrélation entre l'auto-évaluation et la mesure de l'olfaction avant la chirurgie (r =-0,66 ; p<0,0001) et après la chirurgie (r =-0,67 a 6 semaines r = -0.66 a 7 mois, p<0,0001). La corrélation était plus faible avant chirurgie (r =-0,35; p=0,01) qu'après chirurgie chez les patients hypo-anosmiques (r =-0,74 ; p<0,0001 a 6 semaines et r =-0,73 ; p=0,0002 a 7 mois). Les auto-évaluations de l'obstruction nasale et des troubles de l'odorat n'étaient pas corrélées lorsque les deux symptômes étaient dissocies ; 3) Il existait une relation étroite entre la présence de l'HERA dans les FO et l'ancienneté de la PNS (p= 0,0009), l'asthme (p = 0,004) et les antécédents de la chirurgie de PNS (p = 0,0006). Les facteurs prédictifs de non-récupération de la fonction olfactive après la chirurgie étaient un bas score TI préopératoire (p = 0,028), l'antécédent de résection des cornets moyens au cours des procédures chirurgicales précédentes (p = 0,0018), et la résection récente des cornets moyens (p = 0,04). L'histologie des polypes (HERA vs Polype éosinophile) et le type de geste sur les FO (biopsies vs exérèse des polypes) n'étaient pas des facteurs prédictifs pour la non-récupération de l'odorat. Conclusion : l'évaluation de l'odorat dans la PNS est complexe et nécessite une combinaison de tests psychophysiques et d'auto-évaluation. La chirurgie de la fente olfactive dans la PNS n'est pas un facteur péjoratif du pronostic olfactif en post-opératoire / Background: The olfactory outcome after surgery of the olfactory clefts (OC) in patients with nasal polyposis (NP) is unknown. Objectifs: 1) to refine the description of the polyps' origin within the different subcompartments of the ethmoidal bone; 2) to investigate correlations, before and after surgery, between the sense of smell self-ratings and measures of olfactory function, and self-ratings of sense of smell and nasal obstruction; 3) to assess the olfactory outcome after surgery of ethmoidal labyrinths and OC for either Eosinophilic Polyps (EP) or Respiratory Epithelial Adenomatoid Hamartoma (REAH) in patients with nasal polyposis (NP). Samples: All patients with NP operated according to the nasalization procedure from September 2009 to November 2010 in our tertiary hospital (CHU de Nancy) were enrolled in these retrospective and prospective studies. Results: 1) Polyps were found in the middle meatus (98%), in the posterior olfactory fossa (75%), in the superior meatus (61%), on the middle turbinate proper (50%) and in the anterior olfactory fossa (40%); 2) Overall, self-ratings and measures of olfactory function correlated strongly preoperatively (r = - 0.66, p < 0.0001) and postoperatively (r = -0.67 at 6 weeks and -0.66 at 7 months, p < 0.0001). This relationship was better in patients with previous surgery. The correlation was weaker before (r = -0.35, p=0.01) than after surgery in hyposmic/anosmic patients (r = -0.74, p < 0.0001 at 6 weeks and r = -0.73, p = 0.0002 at 7 months) and wasn't found in normosmic patients. Self-ratings of nasal patency and smell were not correlated when the two complaints were dissociated; 3) There was a close relationship between the presence of REAH-OC and the duration of NP disease (p=.0009), asthma (p=.004) and previous surgery (p=.0006). Predictors of poor olfactory outcomes after surgery were low TI score before surgery (p = 0.028), history of previous middle turbinate resection (p = 0.0018), and recent middle turbinate resection (p = 0.04). Polyp histology and surgery of the OC were not predictors of poor olfactory outcomes. Conclusion: The evaluation of the sense of smell in patients with NP should be performed in combination of psychophysic tests and self-ratings of the olfactory function. The resection of REAH or EP of the OC in patients with NP does not worsen but instead can improve the postoperative olfaction