La química de coordinació del tecneci i reni té un rol important en el disseny i síntesi de nous radiofàrmacs per a medicina nuclear. Els compostos amb el radionucli 99mTc s'utilitzen rutinàriament en diagnosi per imatge gràcies a les seves propietats nuclears així com a la seva disponibilitat. Els complexos de reni són models estructurals dels complexos de tecneci ja que compostos homòlegs presenten propietats físiques i paràmetres de coordinació molt similars.En el present treball es presenta la síntesi de tres noves famílies de complexos amb aquests metalls:1) S´han portat estudis de coordinació amb tres nous lligands difosfina amb una estructura similar, però amb cadenes èter de diferent llargària I amb grups amb diferent càracter lipofílic. La reacció d'aquests lligands amb el complex de dioxoreni (V) [ReO2py4]Cl condueix a la formació del complexos trans-[ReO2L2]Cl. Totes les dades estan d'acord amb la coordinació del lligand difosfina, com a quelat, amb el fragment trans-ReO2. La reacció entre el precursor gluconat d'oxoreni (V) I els lligands difosfina també condueix a la formació d'idèntics complexos trans-[ReO2L2]+. Els resultats que es van obtenir amb els estudis de marcatge amb compostos de 99mTc són similars a aquells complexos de reni caracteritzats químicament, suggerint la formació d'espècies isostructurals. Els estudis de biodistribució amb rates evidencien la influència dels grups èter (redueixen l'activitat de fons a la sang i en el fetge) i el caràcter lipofílic (influència en l'acumulació en el cor).2) En el segon grup de complexos, es va emprar l'aproximació '3+1' per a preparar nous complexos aniònics de reni i tecneci. Aquests nous compostos aniònics podrien ser útils com a radiofàrmacs per al ronyó com a conseqüència de: a) la seva naturalesa aniònica, b) el seu baix pes molecular, c) les propietats de les mol-3cules petites que contenen grups sulfonat, els quals són substrats per al sistema renal de transport d'anions.Aquesta estratègia sintètica pot conduir a la formació de complexos amb la barreja de lligands monodentat/tridentat, essent el MESNA el tiol monodentat i HSCH2CH2SCH2CH2SH el lligand tridentat escollit. El 2-mercaptoetansulfonat de sodi (Coenzim M, MESNA) és un fàrmac de baixa toxicitat i múltiples aplicacions. El complex [ReO(S(CH2)2S(CH2)2S)(SCH2CH2SO3)]- va ser preparat per dues vies sintètiques diferents i l'estructura cristal·lina fou resolta mitjançant difracció de raigs X de monocristall. L'addició de MESNA i lligand tridentat sobre una solució que contenia el precursor de gluconat de 99mTc es va seguir mitjançant mètodes cromatogràfics, confirmant-se la formació d'una mescla de productes formada pel complex 3+1 de tecneci [99mTcO(S(CH2)2S(CH2)2S)(SCH2CH2SO3)]- i el complex amb el monotiol [99mTcO(SCH2CH2SO3)4]5-. La limitada solubilitat en aigua del complex 3+1 de reni permetria explicar l'alt rendiment obtingut en la síntesi amb reni en comparació amb el menor rendiment observat en la mateixa reacció amb complexos homòlegs de 99m-Tc. Posteriorment es van realitzar estudis anàlegs emprant fosfines sulfonades, enlloc del MESNA, com a lligand monodentat.3) Tot i que la majoria dels radiofàrmacs de 99mTc que s'empren rutinàriament estan fonamentats en el fragment Tc(V)-oxo, en els darrers anys els complexos tricarbonílics de Tc(I) i Re(I) han esdevingut de gran interès per a la seva potencial aplicació com a nous radiofàrmacs per a diagnosi i teràpia com a conseqüència de la seva estabilitat in vivo, ésser cinèticament inerts i tenir una mida reduïda. En aquest treball s´han utilitzat lligands bidentats amb grups sulfonats, així com lligands carbonil, per a assolir la síntesi de complexos que continguin grups polars però que siguin capaços de travessar barreres lipofíliques. La reacció d'aquests lligands bidentats amb el precursor [NEt4][Re(CO3)Br3] condueix a complexos fac-[Re(CO3)(L)Br]. Els resultat obtinguts amb els estudis de marcatge realitzats amb compostos de 99mTc són similars a aquells obtinguts amb els complexos homòlegs de reni que havien estat prèviament caracteritzats. / The coordination chemistry of technetium and rhenium plays an important role in the design and synthesis of new radiopharmaceuticals for nuclear medicine. Compounds with the radionuclide 99mTc are routinely used for diagnostic imaging due to their availability and to their nuclear properties. Rhenium complexes are structural models of the technetium complexes since the homologous compounds display very similar coordination parameters and physical properties.In the present work it has been reported the synthesis of three new families of complexes with these metals:1) Coordination studies have been performed with three new diphosphine ligands with similar structure, but with ether chains of different length and groups of different lipophilicity. The reaction of these ligands with the dioxorhenium(V) complex [ReO2py4]Cl led to the trans-[ReO2L2]Cl complexes. All the data agree with the formation of diphosphine complexes chelated to the trans-ReO2 unit. The reaction between the precursor oxorhenium (V) gluconate and the diphosphine ligands yielded the same trans-[ReO2L2]+ complexes. The results obtained in the labelling studies with the 99mTc compounds are similar to those of the chemically characterised rhenium complexess, suggesting the formation of isostructural species. Biodistribution studies with rats evidenced the influence of ether groups (reduce the background activity in the blood and liver) and the lipophylic character (influence on the uptake into the heart)2) In the second group of complexes, the '3+1' approach was used to prepare new anionic rhenium and technetium complexes. These new anionic complexes could be useful as kidney radiopharmaceuticals in view of: a) their anionic nature; b) their low molecular weight, c) the properties of small molecules with sulphonate groups, which are substrates for the renal anion transport system.This strategy approach can lead to tridentate/monodentate mixed ligand complexes with the monodentate thiol MESNA using an appropriate tridentate ligand such as HSCH2CH2SCH2CH2SH. Sodium 2-mercaptoethane sulphonate (Coenzyme M, MESNA) is a non-toxic drug with pharmaceutical applications. The anionic rhenium complex [ReO(S(CH2)2S(CH2)2S)(SCH2CH2SO3)]- was prepared by two different ways and the structure was solved by X-ray methods. The analysis by chromatographic methods of the reaction products after subsequent addition of MESNA and the tridentate ligand to the 99m-Tc gluconate precursor revealed the formation of a mixture of the 3+1 technetium complex [99mTcO(S(CH2)2S(CH2)2S)(SCH2CH2SO3)]- and the complex with the monothiol [99mTcO(SCH2CH2SO3)4]5-. The limited solubility of the 3+1 rhenium complex in water can explain the high yield obtained in the rhenium synthesis, in contrast with the lower yield observed in the same reaction with the homologous technetium-99m complexes. Sulfonated phosphines have also been tested as a monodentated ligand instead of MESNA.3) Although all routinely used 99mTc-radiopharmaceuticals are based on the Tc(V)-oxo core, in the last few years Tc(I) and Re(I) tricarbonyl complexes gained a considerable attention to produce new diagnostic and therapeutic radioharmaceuticals thanks to their kinetic inertia, small size and in vivo stability. In this work we have used bidentated ligands with sulfonated groups and carbonyl ligands to achieve the synthesis of complexes with polar groups and capable of traversing lipophylic barriers. The reaction of these bidentated ligands with the [NEt4][Re(CO3)Br3] precursor led to the fac-[Re(CO3)(L)Br] complexes. The results obtained in the labelling studies with the 99mTc compounds are similar to those of the chemically characterised rhenium.

El ciprofloxacino marcado con tecnecio-99m (99mTc-ciprofloxacino) es un radiofármaco cuyo interés radica en el diagnóstico y control terapéutico de las infecciones. El marcaje de este antibiótico ya se ha llevado a cabo por diferentes grupos de investigación pero es necesario el desarrollo de nuevos métodos de preparación y control de calidad para obtener un radiofármaco lo más puro posible así como para evaluar la acumulación in vitro en bacterias. Este radiofármaco debe cumplir los requisitos más estrictos de pureza y calidad si se pretende su aplicación en la práctica clínica y poder competir con las pruebas ya existentes en el campo de la infección. Para el marcaje, en este trabajo se ha usado ciprofloxacino clorhidrato, ácido clorhídrico, cloruro de estaño, ácido tartárico, agua inyectable, cloruro sódico 0,9% y tecnecio. El control de calidad se ha basado en cromatografía en capa fina combinando dos de sílica gel y una en fase reversa. El estudio del marcaje propuesto para el radiofármaco muestra una clara influencia de la concentración de ácido tartárico durante la reacción mostrándose un equilibrio entre 99mTc-ciprofloxacino y 99mTc-tartrato. Usando una relación molar ciprofloxacino / ácido tartárico de 50 a 100, el producto mayoritario es el esperado (99mTc-ciprofloxacino). En cambio, con relaciones molares ciprofloxacino / ácido tartárico menores de 10 se obtienen grandes cantidades de 99mTc-tartrato. Sin embargo, a medida que disminuimos la concentración de ácido tartárico aumenta la proporción de especies coloidales, las cuales son impurezas a evitar en esta exploración diagnóstica, debido a la posibilidad de falsos positivos. La acumulación in vitro en bacterias se llevó a cabo mediante dos cepas (con y sin mecanismos de resistencia) de Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa a los 5 y 30 minutos. La evaluación de la acumulación de tecnecio libre se realizó para demostrar si toda la señal radiactiva intracelular era debida al antibiótico marcado. El 99mTc-ciprofloxacino se acumuló por igual en todas las cepas bacterianas estudiadas mientras que el tecnecio libre (99mTcO4-) no mostró acumulación. El estudio clínico se realizó en 40 pacientes con sospecha clínica y/o analítica de aflojamiento séptico en prótesis osteoarticulares de cadera, rodilla y hombro. La adquisición de imágenes consistió en una gammagrafía ósea convencional y en la combinación de una gammagrafía con leucocitos marcados con 99mTc-HMPAO y una gammagrafía medular (99mTc-coloide). La prueba con 99mTc-ciprofloxacino se realizó a las 1, 4 y 24 horas post inyección intravenosa de 370MBq. El diagnóstico final de infección de prótesis osteoarticular se estableció cuando en 2 cultivos de tejido periprotésico de 6 sean positivos para el mismo microorganismo o haya evidencia macroscópica de material purulento. De los 40 pacientes incluidos en el estudio se documentó infección en 16 correspondientes a las prótesis en 8 caderas, 6 rodillas y 2 hombros. De los microorganismos aislados, 9 fueron resistentes a ciprofloxacino. En los 24 casos restantes se excluyó el diagnóstico de infección. Los mejores resultados de la gammagrafía con 99mTc-ciprofloxacino en pacientes se obtienen en las imágenes a las 24 horas, con una sensibilidad del 88%, una especificidad del 71%, un valor predictivo positivo del 67% y un valor predictivo negativo del 89%. La gammagrafía con 99mTc-ciprofloxacino puede ser una alternativa útil a la gammagrafía con leucocitos marcados en la evaluación de la sospecha de infección de prótesis de cadera. La especificidad encontrada no es adecuada para recomendarla en el diagnóstico de infección en prótesis de rodilla. / 99mTc-ciprofloxacin is a radiopharmaceutical used in the detection of osteoarticular prosthesis infection. In this work, a labelling procedure using tin(II) chloride and L-tartaric acid instead of tin(II) tartrate is reported. Quality control is based on thin layer chromatography. Intracellular accumulation of the labelled antibiotic and free pertechnetate (99mTcO4-) in bacteria was also analyzed. Finally, a clinical trial was performed. The study of the influence of tartaric acid concentration during the labelling reaction showed the existence of an equilibrium between 99mTc-ciprofloxacin and 99mTc-tartrate. When using a molar ratio ciprofloxacin/tartaric acid from 50 to 100, 99mTc-ciprofloxacin is the main product. Significant amounts of 99mTc-tartrate were observed when the ciprofloxacin/tartrate ratio is minus or equal than 10 and it can become the main compound at lower values. Radiocolloid quantity becomes important at high ratio values. The study of the intracellular accumulation of ciprofloxacin, 99mTc-ciprofloxacin and 99mTcO4- was performed in Staphylococcus aureus and Pseudomonas aeruginosa strains with and without the presence of an efflux pump as a mechanism of resistance. Accumulation of 99mTcO4- was performed to ensure that the entire radioactivity signal was due to the 99mTc-ciprofloxacin. Also, the accumulation of non-labelled ciprofloxacin was done to ensure that the strains were able to pump out the antibiotic. 99mTc-ciprofloxacin accumulated equally intracellularly in all the strains tested while 99mTcO4- did not show accumulation. Forty patients (26 women, 14 men) with local pain in the hip (21), knee (16), or shoulder (3) prosthesis were recruited. 99mTc-ciprofloxacin scintigraphy was performed at 1, 4, and 24h after intravenous injection of 370MBq. A routine bone scan, 99mTc-HMPAO leukocyte scan and 99mTc-colloid scan were performed. Diagnosis of arthroplasty infection was established in 16 out 40 cases: 8 hips, 6 knees, 1 shoulder. From the isolated microorganisms, 9 were resistant to ciprofloxacin. 99mTc-ciprofloxacin scintigraphy showed the 24h image to be the best acquisition time-point. The sensitivity, specificity, negative predictive value and positive predictive value at 24h were 88, 71, 67, and 89%. 99mTc-ciprofloxacin scintigraphy can be a useful alternative in the diagnosis of arthroplasty infection of the hip. The lack of specificity of makes this technique inadequate for knee prostheses.