Made available in DSpace on 2014-06-12T15:52:31Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo5016_1.pdf: 4037969 bytes, checksum: fa7bb2ec7ab39df380a22e340d49d220 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2003 / Os compostos acridínicos possuem uma ampla variedade de efeitos biológicos que podem ser atribuídos, na sua grande maioria, a sua habilidade de ligar-se ao DNA, intercalando-se entre os pares de bases e bloqueando a ação das topoisomerases I e II. Na literatura, compostos possuindo o núcleo acridínico destacam-se por apresentarem atividades antimalárica, antimicrobiana, antileishmanial, antitripanossomal e anticancerígena. Neste trabalho, foram sintetizados novos derivados acridino-tiazolidínicos e acridino-imidazolidínicos e avaliados para a atividade antitumoral in vivo. Estes derivados foram obtidos sinteticamente em várias etapas: inicialmente, a tiazolidina-2,4-diona reagiu com cloretos ou brometos de benzila substituídos, obtendo-se a 3-benzil-tiazolidina-2,4- diona substituída. Paralelamente, a 9-metil-acridina foi obtida através da reação da difenilamina com ácido acético glacial. A 9-metil-acridina foi oxidada a 9- acridinaldeído pelo clorocromato de piridinium, sob atmosfera inerte. Este, por sua vez, sofre uma condensação de Knoevenagel com o cianoacetato de etila conduzindo ao intermediário 2-ciano-acridina-9-il-acrilato de etila. A etapa final consiste na reação de adição tipo Michael entre a 3-benzil-tiazolidina-2,4-diona substituída e o 2-ciano-acridina-9-il-acrilato de etila, obtendo-se os produtos finais. Na síntese dos derivados acridino-imidazolidínicos, o produto de partida é a imidazolidina-2,4-diona que reage com cloretos ou brometos de benzila substituídos, obtendo-se a 3-benzil-imidazolidina-2,4-diona substituída que sofre uma reação de tionação com o pentassulfeto de fósforo dando origem a 4-tioxo-imidazolidin-2-onasubstituída. Esta se condensa com o 2-ciano-acridina-9-il-acrilato de etila obtendo-se os produtos acridino-imidazolidínicos. As estruturas químicas dos compostos obtidos foram determinadas por espectroscopia no infravermelho, espectroscopia de ressonância magnética nuclear de hidrogênio e espectrometria de massas. Estes derivados foram submetidos a testes para avaliação da atividade antitumoral in vivo, utilizando-se o sarcoma 180. Os resultados obtidos indicaram uma importante atividade inibitória sobre o crescimento das células tumorais, onde os derivados com substituintes nitro e bromo na posição 4 foram os mais promissores, com um percentual de inibição de 71,48% e 72,24%, respectivamente, na dose de 50mg/kg de peso

Made available in DSpace on 2014-06-12T16:27:55Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo2090_1.pdf: 6274872 bytes, checksum: 75c7ae32af7be68e3257b6af0ff8e3cf (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2008 / Fundação de Amparo à Ciência e Tecnologia do Estado de Pernambuco / As doenças infecciosas são responsáveis por número apreciável de óbitos da população mundial. A resistência de microrganismos a antibióticos existentes tem aumentado dramaticamente nos últimos anos. Neoplasias também são fonte de grande preocupação, visto que o câncer permanece como a segunda causa de morte, depois das desordens do coração, tanto em países avançados como em desenvolvimento. Longe de ser apenas uma curiosidade científica o surgimento de microrganismos resistentes a múltiplas drogas e o grande número de casos de câncer na população mundial, têm exigido o desenvolvimento de novas alternativas terapêuticas. Diversas publicações têm se referido às tiazolidinas, heterocíclicos pentagonais contendo átomos de nitrogênio e enxofre em seu núcleo, como potenciais agentes antimicrobianos e antiproliferativos. Em um estudo de relação estruturaatividade preliminar, são descritos neste trabalho a síntese e a avaliação das atividades antimicrobiana e citotóxica de compostos do tipo 5- benzilideno-4-tioxo-tiazolidina-2-onas. Os derivados tiazolidínicos foram obtidos através da tiocarbonilação na posição 4 da tiazolidina-2,4-diona, seguido de condensação tipo Knoevenagel com os respectivos aldeídos aromáticos. Os produtos sintetizados foram purificados por cristalização, lavagem e coluna cromatográfica em solventes apropriados, obtendo-se rendimentos entre 15 e 70% e caracterizados estruturalmente por métodos espectroscópicos convencionais (RMN 1H, RMN 13C e IV). A avaliação antimicrobiana foi realizada in vitro, utilizando os métodos de difusão em disco (determinação do halo de inibição) e concentração mínima inibitória (CMI), frente a bactérias e levedura da coleção de microrganismos do Departamento de Antibióticos da UFPE e frente a isolados clínicos de bactérias Gram-positivas resistentes a múltiplas drogas, obtidas e identificadas nos Setores de Bacteriologia das Unidades Laboratoriais do hospital das Clínicas da UFPE e do Hospital Agamenon Magalhães, de diversos sítios de infecção e setores hospitalares. Os ensaios citotóxicos foram realizados in vitro frente a células NCI-H292 e HEp-2 (derivadas de carcinoma epidermóide de pulmão e laringe respectivamente) cedidas pelo Instituto Adolfo Lutz. Os resultados mostraram significativa atividade contra bactérias Gram-positivas, incluindo contra os isolados clínicos resistentes a múltiplas drogas, destacando-se a importância da 4-tiocarbonila e do substituinte 5-benzilideno para o aumento da atividade antibacteriana dessa classe de compostos. Nenhum dos derivados testados exibiu atividade antiproliferativa significante contra as linhagens celulares de carcinoma humano

Submitted by Amanda Silva (amanda.osilva2@ufpe.br) on 2015-04-08T13:58:16Z No. of bitstreams: 2 TESE_completa_em_PDF.pdf: 1415623 bytes, checksum: 2b87aa820a2d8db28f2ec936e6a6d764 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-04-08T13:58:17Z (GMT). No. of bitstreams: 2 TESE_completa_em_PDF.pdf: 1415623 bytes, checksum: 2b87aa820a2d8db28f2ec936e6a6d764 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2012-02-27 / FACEPE / Entre os fármacos que são utilizados na terapêutica do lúpus eritematoso sistêmico (LES) e artrite reumatoide (AR) destacam-se os anti-maláricos como a cloroquina (CQ) e hidroxicloroquina (HCQ) e os glicocorticoides que exercem graves efeitos colaterais. Entre os efeitos biológicos da CQ e da HCQ que são descritos na literatura destaca-se à inibição de um número restrito de citocinas pró-inflamatórias como, por exemplo, IFNg, TNFa e IL-6. No entanto, ainda não está relatado o efeito desses compostos diante das citocinas pró-inflamatórias da via Th17, como IL-17 e IL-22. Também são estudadas as citocinas que inibem a via Th17 como, por exemplo, a IL-27 considerada como antiinflamatória, em alguns estudos. Porém existem poucos trabalhos da relação desta citocina com os níveis séricos em pacientes portadores de doenças autoimunes. A necessidade de novos fármacos anti-inflamatórios com menos efeitos adversos direcionam estudiosos à descoberta de novos compostos. As tiazolidinas-2,4-dionas são substâncias promissoras devido aos efeitos anti-inflamatórios via PPARg. Foram sintetizados dez novos compostos derivados da tiazolidina-2,4-diona para posterior avaliação anti-inflamatória in vitro, em células esplênicas, e in vivo, através do protocolo experimental de air-pouch. Partindo-se da tiazolidina-2,4-diona, os derivados sintetizados foram obtidos por reações de N-alquilação, na posição 3 da tiazolidina-2,4- diona, e por reações de Michael, na posição 5 do núcleo. As estruturas químicas dos compostos sintetizados foram devidamente comprovadas por RMN 1H, IV e EM. Os resultados da avaliação anti-inflamatória in vitro demonstraram que os compostos 3-(2- bromo-benzil)-5-(3-bromo-6-metóxi-benzilideno)-tiazoldina-2,4-diona (LPSF/GQ- 113B), 3-(2-bromo-benzil)-5-(4-metóxi-benzilideno)-tiazolidina-2,4-diona (LPSF/GQ- 92) e 3-(3-flúor-benzil)-5-(4-metil-sulfonil-benzilideno)-tiazoldina-2,4-diona (LPSF/GQ- 57) apresentaram atividade de inibição da síntese das citocinas pró-inflamatórias IFN-g e IL-17 em células esplênicas provenientes de camundongos BALB/c. Na avaliação da atividade anti-inflamatória in vivo, no modelo de air-pouch induzido por carragenina, os mesmos compostos apresentaram percentuais de inibição da migração celular superior a 50%, na dose de 3 mg/kg. Os compostos mencionados possuem ação inibitória da resposta inflamatória induzida por carragenina revelando a potencial ação antiinflamatória dos derivados das tiazolidinas-2,4-dionas 3,5-dissubstituídos. Em paralelo, o efeito da CQ e da HCQ foi avaliado em sobrenadantes de cultura de células esplênicas, em PBMCs de voluntários sadios e, em pacientes com LES ou AR. Os resultados indicaram que houve inibição da síntese de IL-17, em esplenócitos, assim como de IL-17 e IL-22 em PBMCs de voluntários sadios e de pacientes com LES ou AR. Também foi avaliada a correlação dos níveis de IL-27 em soro de pacientes portadores de LES com a atividade da doença (SLEDAI) e nefrite. Os resultados demonstraram que há níveis reduzidos de IL-27 nos pacientes com LES quando comparados ao grupo controle. No entanto, os resultados da correlação com SLEDAI e nefrite não foram significativos, quando comparados ao controle.

Made available in DSpace on 2014-06-12T15:54:39Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo69_1.pdf: 1795837 bytes, checksum: ba87379a6491423f781892ab0ffd0aa3 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2010 / Faculdade de Amparo à Ciência e Tecnologia do Estado de Pernambuco / O processo inflamatório tem sido uma importante causa de morbidade e mortalidade humana, tornando-se objeto de estudos experimentais que procuram avaliar o papel dos diversos mediadores envolvidos na resposta inflamatória. Nesse contexto, a busca por novas moléculas revelou o potencial antiinflamatório dos derivados tiazolidínicos, grupo de moléculas estruturalmente relacionadas caracterizados pelo anel tiazolidínico. Tais moléculas têm o receptor ativado por proliferadores de peroxissomos gama (PPARγ) como principal alvo biológico. Neste trabalho foram descritos a síntese e as características físico-químicas de novos derivados tiazolidinônicos-3,5-dissubstituídos da série química LPSF/GQ: o LPSF/GQ-138 (3-(3-flúor-benzil)-5-(4-metóxi-benzilideno)-tiazolidina-2,4-diona) e o LPSF/GQ-140 (3-(3-flúor-benzil)-5-(4-metil-benzilideno)-tiazolidina-2,4-diona) obtidos a partir da reação de adição de Michael entre a 3-(3-flúor-benzil)-tiazolidina-2,4-diona (LPSF/GQ-56) com derivados 3-fenil-2-ciano-acrilatos de etila substituídos (LPSF/IP-6 e LPSF/IP-15). Ambos os compostos sintetizados tiveram suas estruturas químicas elucidadas por espectroscopia de infravermelho (IV) e ressonância magnética nuclear de hidrogênio (RMN1N). Em seguida foi investigada a atividade antiinflamatória dos compostos sintetizados no ensaio da peritonite induzida por carragenina 1% onde foram escolhidas as doses 0,37; 1,11; 3,33 e 10 μmol/kg e o fármaco de referência indometacina na dose de 28 μmol/kg, apresentando inibição da migração celular num percentual variando de 45,7 a 71,0% para os compostos e 54,3% para a indometacina. Foi realizada ainda a avaliação da atividade antinociceptiva através do teste de contorções abdominais induzidas por ácido acético 1% e do teste da formalina utilizando-se a melhor dose encontrada no ensaio da peritonite (10 μmol/kg). No teste de contorções abdominais os compostos LPSF/GQ-138 e LPSF/GQ-140 apresentaram percentuais de inibição de 32,2 % e 20,8 % respectivamente, em comparação com a dipirona na dose de 450 μmol/kg (50,2%). No teste da formalina, foram obtidos percentuais de inibição para o LPSF/GQ-138 na 1ª e 2ª fases do teste de 33,3 % e 59,5 % respectivamente e para o LPSF/GQ-140 na 1ª e 2ª fases do teste de 24,0 % e 42,4 % respectivamente, em comparação com a dipirona na dose de 450 μmol/kg (42,9% e 83,4%, respectivamente)

Made available in DSpace on 2014-06-12T15:55:53Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo9638_1.pdf: 1415158 bytes, checksum: 99d72178b3b8199614795e307f81954f (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2012 / Entre os fármacos que são utilizados na terapêutica do lúpus eritematoso sistêmico (LES) e artrite reumatoide (AR) destacam-se os anti-maláricos como a cloroquina (CQ) e hidroxicloroquina (HCQ) e os glicocorticoides que exercem graves efeitos colaterais. Entre os efeitos biológicos da CQ e da HCQ que são descritos na literatura destaca-se à inibição de um número restrito de citocinas pró-inflamatórias como, por exemplo, IFNg, TNFa e IL-6. No entanto, ainda não está relatado o efeito desses compostos diante das citocinas pró-inflamatórias da via Th17, como IL-17 e IL-22. Também são estudadas as citocinas que inibem a via Th17 como, por exemplo, a IL-27 considerada como antiinflamatória, em alguns estudos. Porém existem poucos trabalhos da relação desta citocina com os níveis séricos em pacientes portadores de doenças autoimunes. A necessidade de novos fármacos anti-inflamatórios com menos efeitos adversos direcionam estudiosos à descoberta de novos compostos. As tiazolidinas-2,4-dionas são substâncias promissoras devido aos efeitos anti-inflamatórios via PPARg. Foram sintetizados dez novos compostos derivados da tiazolidina-2,4-diona para posterior avaliação anti-inflamatória in vitro, em células esplênicas, e in vivo, através do protocolo experimental de air-pouch. Partindo-se da tiazolidina-2,4-diona, os derivados sintetizados foram obtidos por reações de N-alquilação, na posição 3 da tiazolidina-2,4- diona, e por reações de Michael, na posição 5 do núcleo. As estruturas químicas dos compostos sintetizados foram devidamente comprovadas por RMN 1H, IV e EM. Os resultados da avaliação anti-inflamatória in vitro demonstraram que os compostos 3-(2- bromo-benzil)-5-(3-bromo-6-metóxi-benzilideno)-tiazoldina-2,4-diona (LPSF/GQ- 113B), 3-(2-bromo-benzil)-5-(4-metóxi-benzilideno)-tiazolidina-2,4-diona (LPSF/GQ- 92) e 3-(3-flúor-benzil)-5-(4-metil-sulfonil-benzilideno)-tiazoldina-2,4-diona (LPSF/GQ- 57) apresentaram atividade de inibição da síntese das citocinas pró-inflamatórias IFN-g e IL-17 em células esplênicas provenientes de camundongos BALB/c. Na avaliação da atividade anti-inflamatória in vivo, no modelo de air-pouch induzido por carragenina, os mesmos compostos apresentaram percentuais de inibição da migração celular superior a 50%, na dose de 3 mg/kg. Os compostos mencionados possuem ação inibitória da resposta inflamatória induzida por carragenina revelando a potencial ação antiinflamatória dos derivados das tiazolidinas-2,4-dionas 3,5-dissubstituídos. Em paralelo, o efeito da CQ e da HCQ foi avaliado em sobrenadantes de cultura de células esplênicas, em PBMCs de voluntários sadios e, em pacientes com LES ou AR. Os resultados indicaram que houve inibição da síntese de IL-17, em esplenócitos, assim como de IL-17 e IL-22 em PBMCs de voluntários sadios e de pacientes com LES ou AR. Também foi avaliada a correlação dos níveis de IL-27 em soro de pacientes portadores de LES com a atividade da doença (SLEDAI) e nefrite. Os resultados demonstraram que há níveis reduzidos de IL-27 nos pacientes com LES quando comparados ao grupo controle. No entanto, os resultados da correlação com SLEDAI e nefrite não foram significativos, quando comparados ao controle

Made available in DSpace on 2014-06-12T16:30:22Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo2766_1.pdf: 404111 bytes, checksum: 048cd3267b3ab035befe8def6401879c (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2010 / Faculdade de Amparo à Ciência e Tecnologia do Estado de Pernambuco / Esse trabalho teve como foco a obtenção de novos derivados tiazolidínicos da série 5-benzilideno-3-(4-tercbutil-benzil)-tiazolidina-2,4-diona (LPSF/GQ) como candidatos a novos fármacos antiinflamatórios e de derivados de 2-[(arilideno)- amino]-4,5-cicloalquil-tiofeno-3-carbonitrila (LPSF/SB) como candidatos a novos antifúngicos. Todos os compostos sintetizados tiveram suas estruturas devidamente comprovadas por RMN 1H e outras técnicas espectroscópicas. A atividade antiinflamatória in vivo dos derivados tiazolidínicos foi avaliada exclusivamente para o composto (LPSF/GQ-89), que foi a droga de escolha por apresentar o substituinte 4-metilsulfonil em sua estrutura. O modelo de peritonite induzida por carragenina foi utilizado para avaliação da fase aguda da inflamação, e se pôde constatar um percentual de inibição de 74%. Para avaliação do efeito antiinflamatório durante a fase crônica foi utilizado o modelo de indução da arteriosclerose em camundongos. Para avaliação do potencial antifúngico dos derivados de tiofeno, 8 compostos foram avaliados in vitro, em um teste de sensibilidade, frente a 42 isolados clínicos de Candida e 2 de Cryptococcus neoformans, comparadas ao fluconazol e anfotericina B. A maioria dos compostos SB´s apresentou valores de CFM de 800 a 3.200 μg/mL. O composto (LPSF/SB-36) foi o mais ativo da série, com valores de CFM (100-800 μg/mL). Todos os compostos foram sintetizados com um alto rendimento, comprovando a validade das rotas sintéticas empregadas

Submitted by Ramon Santana (ramon.souza@ufpe.br) on 2015-03-05T12:53:18Z No. of bitstreams: 2 tese - 25-03-13.pdf: 2653654 bytes, checksum: bede8978fec54acad5daaad33d93837e (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-05T12:53:18Z (GMT). No. of bitstreams: 2 tese - 25-03-13.pdf: 2653654 bytes, checksum: bede8978fec54acad5daaad33d93837e (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2013 / Infecções bacterianas têm aumentado drasticamente nos últimos anos, afetando milhões de pessoas em todo mundo, resultando em elevadas taxas de morbidade e mortalidade, especialmente nos países em desenvolvimento. A resistência microbiana resulta na busca de novos agentes antimicrobianos, mais potentes e menos tóxicos. O avanço nas pesquisas de novas substâncias terapeuticamente úteis para cura ou controle dessas enfermidades tem resultado na produção de novos fármacos com largo espectro de ação biológica. Derivados tiazolidínicos e tiazólicos, têm se destacado por apresentarem propriedades bioativas. A literatura refere-se aos compostos tiazolidínicos e tiazólicos como heterociclos potencialmente ativos, com ação antimicrobiana e antiproliferativa. Com este potencial, e por apresentarem, aplicação em síntese orgânica, derivados da tiazolidina-2,4-diona, da 4-tioxo-tiazolidina-2-ona e tiazólicos foram obtidos por substituição de hidrogênios do anel heterocíclico através da reação de alquilação com cloretos de benzila, tionação com reativo de Lawesson e condensação com aldeídos aromáticos nas posições 3, 4 e 5 respectivamente. Os derivados tiazólicos foram produzidos por reação de ciclização da tiouréia com haletos de acetofenonas substituídas, em meio ácido com pH ajustado. As reações seguintes ocorreram por condensação de benzaldeídos substituídos com o grupo amina da posição 2 do anel tiazólico. Após a purificação, os derivados apresentaram rendimentos variados entre 20 e 94% e foram caracterizados por métodos espectroscópicos convencionais como RMN1H, RMN13C, IV e Análise elementar, revelando consistência com as estruturas esperadas. Os derivados 5-arilideno-4-tioxo-tiazolidina-2-ona (IIIa-f) apresentaram relevante atividade antimicrobiana em comparação com as séries da 5-(arilideno substituído)-tiazolidina-2,4-diona (IVa-f), 3-benzil-substituído-tiazolidina-2,4-diona (Va-b) e 5-arilideno-3-benzil-tiazolidina-2,4-diona (VIa-g) sintetizadas. Isto demonstrou a importância do bioisosterismo na síntese orgânica. Apesar de não realizadas as curvas com IC50, dos derivados tiazólicos, alguns revelaram importante ação inibitória celular (citotoxicidade) para células proliferativas derivadas de carcinomas humanos como: HEP-2 (epidermóide de laringe) HT29 (de cólon), MCF- 7 (de mama) e NCI H-292 (de pulmão).