No description available.

No description available.

A principal hipótese etiológica para o Transtorno Depressivo Maior (TDM) é a hiperatividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA). Dentre os componentes desse eixo, os sistemas que envolvem as ações do hormônio liberador de corticotropina (CRH) e da arginina vasopressina (AVP) exercem funções cruciais na fisiopatologia de transtornos depressivos e de ansiedade. Os principais receptores desses peptídeos na hipófise, o CRHR1 e o AVPR1B, respectivamente, parecem exercer efeitos importantes sobre tais transtornos. Assim, genes que codificam esses componentes são candidatos naturais para o estudo de variantes genéticas com potencial influência sobre a etiologia do TDM. No presente estudo, avaliamos os efeitos dos SNPs rs12944712, rs110402 e rs878886 no gene CRHR1 e do rs28632197 no AVPR1B sobre o TDM em amostras clínicas de transtornos psiquiátricos e na população geral, levando em consideração o gênero dos indivíduos. A amostra é composta por 1462 indivíduos adultos, sendo 555 com Transtorno do Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) (301 homens); 629 indivíduos da população geral (312 homens), 136 homens dependentes de álcool e 142 mulheres dependentes de crack/cocaína. O diagnóstico de depressão foi avaliado seguindo os critérios da Entrevista Clínica Estruturada do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais 4ª Edição (DSM-IV), exceto para a amostra de dependentes de crack/cocaína que foi avaliada de acordo com o Inventário de Depressão de Beck-II (BDI-II). O resultado mais consistente do nosso estudo envolve a associação dos polimorfismos rs110402 e rs878886 do gene CRHR1 com o TDM na população geral. Nessa amostra observamos uma tendência de associação desses SNPs com TDM nas análises incluindo ambos os gêneros (P=0,057 e P=0,047, respectivamente) e uma associação nominal do rs110402 em mulheres (P=0,029) e do rs878886 em homens (P=0,016) sobre o TDM. A análise de haplótipos formados por esses SNPs também demonstrou efeito significativo sobre o TDM em homens da população geral (P = 0,018). Adicionalmente, encontramos associação do rs28632197 no gene AVPR1B com o TDM em dependentes de álcool (P = 0,012). O termo de interação incluindo o rs28632197 e o rs878886 foi associado com TDM em homens da população geral (P = 0,011). De maneira geral, nossos resultados sugerem que os efeitos dos genes CRHR1 e AVPR1B sobre o TDM parecem ser influenciados pelo perfil psiquiátrico e gênero dos indivíduos. Assim, evidenciamos a necessidade de considerar essas variáveis em estudos genéticos futuros envolvendo o sistema de estresse e o TDM. / The main hypothesis about the pathogenesis of MDD involves the hyperactivity of the hypothalamus–pituitary–adrenal (HPA) axis. Components of this axis, the corticotropin-releasing hormone (CRH) and the arginine vasopressin (AVP) systems have shown to exert key functions in the pathophysiology of depressive and anxiety disorders. More specifically, their major receptors in the pituitary gland, CRHR1 and AVPR1B, respectively, as well as their interactions seem to play a crucial impact on such disorders. Thus, the genes encoding these components are natural candidates for the study of variants that potentially influence the etiology of MDD. In the present study, we aim to evaluate the effects of CRHR1 rs12944712, rs110402 and rs878886 and AVPR1B rs28632197 polymorphisms on MDD in clinical samples of psychiatric disorders and in the general population, taking into account the gender of individuals. This investigation included 1462 unrelated Brazilian adult subjects: 555 patients with ADHD (301 males), 629 individuals recruited from general population (312 males), 136 alcohol dependent males and 142 crack/cocaine addicted females. MDD was evaluated using the Structured Clinical Interviews for Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) for all samples except crack/cocaine addicts that were evaluated with the Beck Depression Inventory-II (BDI-II). The most consistent finding of our study involves the effects of CRHR1 rs110402 and rs878886 on MDD in the general population. In this sample, we observed a trend association of these SNPs with MDD in the analysis including both genders (P = 0.057 and P = 0.047, respectively) and nominal association of rs110402 in females (P = 0.029) and of rs878886 in males (P = 0,016) on MDD. Moreover, the haplotypes formed by these SNPs demonstrated significant association with MDD in males from the same sample (P = 0.018). Another men-specific significant result was the association of AVPR1B rs28632197 with MDD in the alcohol dependent sample (P = 0.012). Additionally the rs28632197-rs878886 interaction term showed significant effect on MDD among males from the general population (P = 0.011). In conclusion, our results support an involvement of CRHR1 and AVPR1B genes on MDD that seems to be modulated by the effects of psychiatric profile and gender. Our findings suggest that further studies on the genetics of the stress system and MDD should consider these variables.

A principal hipótese etiológica para o Transtorno Depressivo Maior (TDM) é a hiperatividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA). Dentre os componentes desse eixo, os sistemas que envolvem as ações do hormônio liberador de corticotropina (CRH) e da arginina vasopressina (AVP) exercem funções cruciais na fisiopatologia de transtornos depressivos e de ansiedade. Os principais receptores desses peptídeos na hipófise, o CRHR1 e o AVPR1B, respectivamente, parecem exercer efeitos importantes sobre tais transtornos. Assim, genes que codificam esses componentes são candidatos naturais para o estudo de variantes genéticas com potencial influência sobre a etiologia do TDM. No presente estudo, avaliamos os efeitos dos SNPs rs12944712, rs110402 e rs878886 no gene CRHR1 e do rs28632197 no AVPR1B sobre o TDM em amostras clínicas de transtornos psiquiátricos e na população geral, levando em consideração o gênero dos indivíduos. A amostra é composta por 1462 indivíduos adultos, sendo 555 com Transtorno do Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) (301 homens); 629 indivíduos da população geral (312 homens), 136 homens dependentes de álcool e 142 mulheres dependentes de crack/cocaína. O diagnóstico de depressão foi avaliado seguindo os critérios da Entrevista Clínica Estruturada do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais 4ª Edição (DSM-IV), exceto para a amostra de dependentes de crack/cocaína que foi avaliada de acordo com o Inventário de Depressão de Beck-II (BDI-II). O resultado mais consistente do nosso estudo envolve a associação dos polimorfismos rs110402 e rs878886 do gene CRHR1 com o TDM na população geral. Nessa amostra observamos uma tendência de associação desses SNPs com TDM nas análises incluindo ambos os gêneros (P=0,057 e P=0,047, respectivamente) e uma associação nominal do rs110402 em mulheres (P=0,029) e do rs878886 em homens (P=0,016) sobre o TDM. A análise de haplótipos formados por esses SNPs também demonstrou efeito significativo sobre o TDM em homens da população geral (P = 0,018). Adicionalmente, encontramos associação do rs28632197 no gene AVPR1B com o TDM em dependentes de álcool (P = 0,012). O termo de interação incluindo o rs28632197 e o rs878886 foi associado com TDM em homens da população geral (P = 0,011). De maneira geral, nossos resultados sugerem que os efeitos dos genes CRHR1 e AVPR1B sobre o TDM parecem ser influenciados pelo perfil psiquiátrico e gênero dos indivíduos. Assim, evidenciamos a necessidade de considerar essas variáveis em estudos genéticos futuros envolvendo o sistema de estresse e o TDM. / The main hypothesis about the pathogenesis of MDD involves the hyperactivity of the hypothalamus–pituitary–adrenal (HPA) axis. Components of this axis, the corticotropin-releasing hormone (CRH) and the arginine vasopressin (AVP) systems have shown to exert key functions in the pathophysiology of depressive and anxiety disorders. More specifically, their major receptors in the pituitary gland, CRHR1 and AVPR1B, respectively, as well as their interactions seem to play a crucial impact on such disorders. Thus, the genes encoding these components are natural candidates for the study of variants that potentially influence the etiology of MDD. In the present study, we aim to evaluate the effects of CRHR1 rs12944712, rs110402 and rs878886 and AVPR1B rs28632197 polymorphisms on MDD in clinical samples of psychiatric disorders and in the general population, taking into account the gender of individuals. This investigation included 1462 unrelated Brazilian adult subjects: 555 patients with ADHD (301 males), 629 individuals recruited from general population (312 males), 136 alcohol dependent males and 142 crack/cocaine addicted females. MDD was evaluated using the Structured Clinical Interviews for Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) for all samples except crack/cocaine addicts that were evaluated with the Beck Depression Inventory-II (BDI-II). The most consistent finding of our study involves the effects of CRHR1 rs110402 and rs878886 on MDD in the general population. In this sample, we observed a trend association of these SNPs with MDD in the analysis including both genders (P = 0.057 and P = 0.047, respectively) and nominal association of rs110402 in females (P = 0.029) and of rs878886 in males (P = 0,016) on MDD. Moreover, the haplotypes formed by these SNPs demonstrated significant association with MDD in males from the same sample (P = 0.018). Another men-specific significant result was the association of AVPR1B rs28632197 with MDD in the alcohol dependent sample (P = 0.012). Additionally the rs28632197-rs878886 interaction term showed significant effect on MDD among males from the general population (P = 0.011). In conclusion, our results support an involvement of CRHR1 and AVPR1B genes on MDD that seems to be modulated by the effects of psychiatric profile and gender. Our findings suggest that further studies on the genetics of the stress system and MDD should consider these variables.

A principal hipótese etiológica para o Transtorno Depressivo Maior (TDM) é a hiperatividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA). Dentre os componentes desse eixo, os sistemas que envolvem as ações do hormônio liberador de corticotropina (CRH) e da arginina vasopressina (AVP) exercem funções cruciais na fisiopatologia de transtornos depressivos e de ansiedade. Os principais receptores desses peptídeos na hipófise, o CRHR1 e o AVPR1B, respectivamente, parecem exercer efeitos importantes sobre tais transtornos. Assim, genes que codificam esses componentes são candidatos naturais para o estudo de variantes genéticas com potencial influência sobre a etiologia do TDM. No presente estudo, avaliamos os efeitos dos SNPs rs12944712, rs110402 e rs878886 no gene CRHR1 e do rs28632197 no AVPR1B sobre o TDM em amostras clínicas de transtornos psiquiátricos e na população geral, levando em consideração o gênero dos indivíduos. A amostra é composta por 1462 indivíduos adultos, sendo 555 com Transtorno do Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) (301 homens); 629 indivíduos da população geral (312 homens), 136 homens dependentes de álcool e 142 mulheres dependentes de crack/cocaína. O diagnóstico de depressão foi avaliado seguindo os critérios da Entrevista Clínica Estruturada do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais 4ª Edição (DSM-IV), exceto para a amostra de dependentes de crack/cocaína que foi avaliada de acordo com o Inventário de Depressão de Beck-II (BDI-II). O resultado mais consistente do nosso estudo envolve a associação dos polimorfismos rs110402 e rs878886 do gene CRHR1 com o TDM na população geral. Nessa amostra observamos uma tendência de associação desses SNPs com TDM nas análises incluindo ambos os gêneros (P=0,057 e P=0,047, respectivamente) e uma associação nominal do rs110402 em mulheres (P=0,029) e do rs878886 em homens (P=0,016) sobre o TDM. A análise de haplótipos formados por esses SNPs também demonstrou efeito significativo sobre o TDM em homens da população geral (P = 0,018). Adicionalmente, encontramos associação do rs28632197 no gene AVPR1B com o TDM em dependentes de álcool (P = 0,012). O termo de interação incluindo o rs28632197 e o rs878886 foi associado com TDM em homens da população geral (P = 0,011). De maneira geral, nossos resultados sugerem que os efeitos dos genes CRHR1 e AVPR1B sobre o TDM parecem ser influenciados pelo perfil psiquiátrico e gênero dos indivíduos. Assim, evidenciamos a necessidade de considerar essas variáveis em estudos genéticos futuros envolvendo o sistema de estresse e o TDM. / The main hypothesis about the pathogenesis of MDD involves the hyperactivity of the hypothalamus–pituitary–adrenal (HPA) axis. Components of this axis, the corticotropin-releasing hormone (CRH) and the arginine vasopressin (AVP) systems have shown to exert key functions in the pathophysiology of depressive and anxiety disorders. More specifically, their major receptors in the pituitary gland, CRHR1 and AVPR1B, respectively, as well as their interactions seem to play a crucial impact on such disorders. Thus, the genes encoding these components are natural candidates for the study of variants that potentially influence the etiology of MDD. In the present study, we aim to evaluate the effects of CRHR1 rs12944712, rs110402 and rs878886 and AVPR1B rs28632197 polymorphisms on MDD in clinical samples of psychiatric disorders and in the general population, taking into account the gender of individuals. This investigation included 1462 unrelated Brazilian adult subjects: 555 patients with ADHD (301 males), 629 individuals recruited from general population (312 males), 136 alcohol dependent males and 142 crack/cocaine addicted females. MDD was evaluated using the Structured Clinical Interviews for Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) for all samples except crack/cocaine addicts that were evaluated with the Beck Depression Inventory-II (BDI-II). The most consistent finding of our study involves the effects of CRHR1 rs110402 and rs878886 on MDD in the general population. In this sample, we observed a trend association of these SNPs with MDD in the analysis including both genders (P = 0.057 and P = 0.047, respectively) and nominal association of rs110402 in females (P = 0.029) and of rs878886 in males (P = 0,016) on MDD. Moreover, the haplotypes formed by these SNPs demonstrated significant association with MDD in males from the same sample (P = 0.018). Another men-specific significant result was the association of AVPR1B rs28632197 with MDD in the alcohol dependent sample (P = 0.012). Additionally the rs28632197-rs878886 interaction term showed significant effect on MDD among males from the general population (P = 0.011). In conclusion, our results support an involvement of CRHR1 and AVPR1B genes on MDD that seems to be modulated by the effects of psychiatric profile and gender. Our findings suggest that further studies on the genetics of the stress system and MDD should consider these variables.

O transtorno depressivo maior (TDM) é uma síndrome comum e amplamente distribuída na população associada a significativo comprometimento funcional dos indivíduos acometidos. Entre os pacientes portadores dessa condição, o grupo que apresenta depressão de difícil tratamento é de especial interesse à pesquisa e à clínica, visto que manifesta doença mais grave, de maior duração, mais sujeita a recorrências e com maior número de comorbidades – condições essas responsáveis pela maior parte da carga de doença atribuída ao TDM. Dentro do grupo da depressão de difícil tratamento, há um subgrupo que merece atenção particular: a depressão resistente ao tratamento (DRT), definida para esta tese como a ausência de resposta a pelo menos uma tentativa de tratamento farmacológico. O diagnóstico do TDM, assim como os demais diagnósticos em psiquiatria, tem sido criticado por ser baseado fundamentalmente em critérios sintomáticos, sem levar em consideração aspectos etiológicos e fisiopatológicos. Uma das prioridades da pesquisa em psiquiatria é a identificação de subtipos de depressão biologicamente homogêneos, buscando desvelar de forma mais sólida a heterogeneidade do transtorno de maneira a melhorar sua compreensão fisiopatológica e, por conseguinte, avançar em termos diagnósticos e terapêuticos. A DRT, ainda que responsável por boa parte do ônus associado ao transtorno, vem sendo relativamente pouco estudada. Mesmo opções terapêuticas já conhecidas, testadas e aplicadas com sucesso em pacientes com TDM ainda não foram testadas nesse subgrupo mais desafiador. A terapia interpessoal (TIP) é um bom exemplo: uma estratégia de tratamento com comprovada eficácia para TDM que nunca foi avaliada em pacientes com DRT. Isto posto, os objetivos desta tese são avaliar a heterogeneidade biológica do TDM em pacientes com depressão considerada de difícil tratamento e a eficácia da TIP para pacientes com DRT. Para isso, foram conduzidos dois estudos. No primeiro, usamos uma metodologia estatística centrada no sujeito, a Análise de Classe Latente (LCA), para analisar 140 pacientes com TDM de acordo com os seguintes biomarcadores séricos: fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), interleucina-2 (IL-2), interleucina-4 (IL-4), interleucina-6 (IL-6), interleucina-10 (IL-10), interferon (IFN), fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α) e teste de substâncias reativas do ácido tiobarbitúrico (TBARS). Como validadores dessa classificação, testamos seis dimensões sintomáticas de depressão, trauma atual e trauma na infância. Como resultado, encontramos duas classes de pacientes com TDM: a primeira caracterizouse por níveis elevados de BDNF e níveis reduzidos de marcadores inflamatórios; a segunda caracterizou-se pelo oposto, níveis reduzidos de BDNF e níveis elevados de marcadores inflamatórios. As classes se diferenciaram em relação ao trauma na infância: a primeira apresentou escores mais altos em comparação com a segunda. Não houve diferença em relação às dimensões sintomáticas e ao trauma atual entre os dois grupos. O trauma na infância foi, assim, o validador etiológico dessa classificação. Diferenças na ocorrência e intensidade de trauma na infância estiveram associadas a dois padrões biologicamente distintos – ainda que fenomenologicamente semelhantes – de depressão. No segundo estudo, realizamos um ensaio clínico randomizado de TIP adicionada ao tratamento farmacológico usual de pacientes com DRT. Quarenta pacientes com DRT, definida como falha a pelo menos uma tentativa adequada de tratamento com antidepressivos, foram randomizados para uma das seguintes estratégias: 1) tratamento farmacológico usual ou 2) tratamento farmacológico usual associado a TIP. Os pacientes foram avaliados nas semanas 8, 12, 19 (final do tratamento) e 24 através de escalas de gravidade de depressão (Escala de Depressão de Hamilton – HDRS e Inventário de Depressão de Beck - BDI) e escala de qualidade de vida (World Health Organization Instrument to Assess Quality of Life: Brief Version – WHOQOL-B). O desfecho primário foi a redução de pontos na HDRS; os desfechos secundários foram mudanças nos escores do WHOQOL-B e da BDI. A TIP foi conduzida em 16 sessões semanais individuais, as quais foram gravadas, transcritas e semanalmente supervisionadas. O tratamento farmacológico usual ocorreu através de consultas mensais, sendo a escolha terapêutica uma prerrogativa dos médicos assistentes. Para análise estatística, foi usado um modelo misto e adotado nível de significância estatística de p<0,05. Ambos os grupos obtiveram melhora dos sintomas depressivos ao longo do tratamento. Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos em relação aos desfechos primário e secundários. Conclui-se que, tanto em relação à gravidade de sintomas quanto em relação à medida de qualidade de vida, não houve benefício na adição da TIP ao tratamento farmacológico usual para essa população de pacientes com DRT. / Major Depressive Disorder (MDD) is a highly frequent, worldwide distributed syndrome associated with substantial functional impairment. Among individuals suffering from MDD, the group which presents difficult-to-treat depression is of special clinical and research interest because their disorders are more severe, of longer duration, more prone to recurrences and with more comorbidities – conditions that are responsible for most of the burden of the disease attributed to MDD. Within difficult-totreat depression group, there is a subgroup which deserves particular attention: treatment-resistant-depression (TRD), defined here as no response to at least one pharmacological treatment trial. MDD diagnosis, as well as the rest of psychiatric diagnoses, has been criticized for being based in symptomatic criteria, with no mention to etiologic and physiopathologic aspects. One of the main priorities to psychiatry research is the identification of biologically homogeneous depressive subtypes, aiming to disentangle MDD heterogeneity in order to improve its physiopathologic comprehension and consequently advance in terms of diagnosis and treatment. Despite the main part of MDD’s burden being attributed to TRD, this subgroup of patients is relatively less studied. Even known and approved treatment strategies for MDD have never been tested in this challenging subgroup. Interpersonal psychotherapy (IPT) is a good example: an evidence-based treatment strategy for MDD that has never been tested for TRD. The objectives of this thesis were to evaluate MDD biologic heterogeneity in difficult-to-treat patients and to evaluate IPT efficacy in TRD patients. For these purposes, two studies were performed. The first study used a patient-centered method, Latent Class Analysis (LCA), to evaluate 140 MDD patients according to the following seric biomarkers: brain-derived neurotrophic fator (BDNF), interleukin-2 (IL-2), interleukin-4 (IL-4), interleukin-6 (IL-6), interleukin-10 (IL-10), interpheron-gama (IFN-γ), tumor necrosis factor alpha (TNF-α) and thiobarbituric acid reactive substances assay (TBARS). To validate the biomarker-based classification, we investigated the relationship between putative latent classes and depressive symptomatic dimensions, current trauma and childhood trauma. We found support for a two-class solution. The first class presented high BDNF levels and low inflammatory markers levels; the second class presented the opposite, low BDNF levels and high inflammatory markers levels. The classes were different regarding childhood trauma: the first one presented higher scores of childhood trauma when compared with the second one. There were no differences between the two classes considering current trauma and symptomatic dimensions. Childhood trauma was the biomarker-based classification etiologic validator. Differences in the occurrence and intensity of childhood trauma were associated with two biologically distinct patterns of MDD, even though they were phenomenologically similar. In the second study, we performed a randomized clinical trial evaluating IPT as an add-on to usual drug treatment for TRD patients. Forty patients with TRD, defined as one adequate trial with antidepressants, were randomized for one of the following strategies: 1) usual drug treatment or 2) usual drug treatment plus IPT. Patients were assessed at weeks 8, 12, 19 (end of treatment) and 24 using depression symptomatic scales (Hamilton Depression Rating Scale - HDRS and Beck Depression Inventory - BDI) and quality of life scale (World Health Organization Instrument to Assess Quality of Life: Brief Version - WHOQOL-B). The primary outcome was HDRS score reduction; secondary outcomes were changes in WHOQOL-B and BDI scores. IPT was conducted in 16 individual weekly sessions. Sessions were audiotaped, transcribed and weekly supervised. Drug treatment was clinician’s free choice and the appointments occurred in a monthly basis. Statistical analysis was conducted using a mixed model and a statistical significancy level of p<0.05 was adopted. Both groups equally improved with treatment. There was no statistically significant difference between groups regarding primary and secondary outcomes. In conclusion, there was no benefit of adding IPT to TAU to this TRD population, regarding symptom severity and quality of life measurement.

O transtorno depressivo maior (TDM) é uma síndrome comum e amplamente distribuída na população associada a significativo comprometimento funcional dos indivíduos acometidos. Entre os pacientes portadores dessa condição, o grupo que apresenta depressão de difícil tratamento é de especial interesse à pesquisa e à clínica, visto que manifesta doença mais grave, de maior duração, mais sujeita a recorrências e com maior número de comorbidades – condições essas responsáveis pela maior parte da carga de doença atribuída ao TDM. Dentro do grupo da depressão de difícil tratamento, há um subgrupo que merece atenção particular: a depressão resistente ao tratamento (DRT), definida para esta tese como a ausência de resposta a pelo menos uma tentativa de tratamento farmacológico. O diagnóstico do TDM, assim como os demais diagnósticos em psiquiatria, tem sido criticado por ser baseado fundamentalmente em critérios sintomáticos, sem levar em consideração aspectos etiológicos e fisiopatológicos. Uma das prioridades da pesquisa em psiquiatria é a identificação de subtipos de depressão biologicamente homogêneos, buscando desvelar de forma mais sólida a heterogeneidade do transtorno de maneira a melhorar sua compreensão fisiopatológica e, por conseguinte, avançar em termos diagnósticos e terapêuticos. A DRT, ainda que responsável por boa parte do ônus associado ao transtorno, vem sendo relativamente pouco estudada. Mesmo opções terapêuticas já conhecidas, testadas e aplicadas com sucesso em pacientes com TDM ainda não foram testadas nesse subgrupo mais desafiador. A terapia interpessoal (TIP) é um bom exemplo: uma estratégia de tratamento com comprovada eficácia para TDM que nunca foi avaliada em pacientes com DRT. Isto posto, os objetivos desta tese são avaliar a heterogeneidade biológica do TDM em pacientes com depressão considerada de difícil tratamento e a eficácia da TIP para pacientes com DRT. Para isso, foram conduzidos dois estudos. No primeiro, usamos uma metodologia estatística centrada no sujeito, a Análise de Classe Latente (LCA), para analisar 140 pacientes com TDM de acordo com os seguintes biomarcadores séricos: fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), interleucina-2 (IL-2), interleucina-4 (IL-4), interleucina-6 (IL-6), interleucina-10 (IL-10), interferon (IFN), fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α) e teste de substâncias reativas do ácido tiobarbitúrico (TBARS). Como validadores dessa classificação, testamos seis dimensões sintomáticas de depressão, trauma atual e trauma na infância. Como resultado, encontramos duas classes de pacientes com TDM: a primeira caracterizouse por níveis elevados de BDNF e níveis reduzidos de marcadores inflamatórios; a segunda caracterizou-se pelo oposto, níveis reduzidos de BDNF e níveis elevados de marcadores inflamatórios. As classes se diferenciaram em relação ao trauma na infância: a primeira apresentou escores mais altos em comparação com a segunda. Não houve diferença em relação às dimensões sintomáticas e ao trauma atual entre os dois grupos. O trauma na infância foi, assim, o validador etiológico dessa classificação. Diferenças na ocorrência e intensidade de trauma na infância estiveram associadas a dois padrões biologicamente distintos – ainda que fenomenologicamente semelhantes – de depressão. No segundo estudo, realizamos um ensaio clínico randomizado de TIP adicionada ao tratamento farmacológico usual de pacientes com DRT. Quarenta pacientes com DRT, definida como falha a pelo menos uma tentativa adequada de tratamento com antidepressivos, foram randomizados para uma das seguintes estratégias: 1) tratamento farmacológico usual ou 2) tratamento farmacológico usual associado a TIP. Os pacientes foram avaliados nas semanas 8, 12, 19 (final do tratamento) e 24 através de escalas de gravidade de depressão (Escala de Depressão de Hamilton – HDRS e Inventário de Depressão de Beck - BDI) e escala de qualidade de vida (World Health Organization Instrument to Assess Quality of Life: Brief Version – WHOQOL-B). O desfecho primário foi a redução de pontos na HDRS; os desfechos secundários foram mudanças nos escores do WHOQOL-B e da BDI. A TIP foi conduzida em 16 sessões semanais individuais, as quais foram gravadas, transcritas e semanalmente supervisionadas. O tratamento farmacológico usual ocorreu através de consultas mensais, sendo a escolha terapêutica uma prerrogativa dos médicos assistentes. Para análise estatística, foi usado um modelo misto e adotado nível de significância estatística de p<0,05. Ambos os grupos obtiveram melhora dos sintomas depressivos ao longo do tratamento. Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos em relação aos desfechos primário e secundários. Conclui-se que, tanto em relação à gravidade de sintomas quanto em relação à medida de qualidade de vida, não houve benefício na adição da TIP ao tratamento farmacológico usual para essa população de pacientes com DRT. / Major Depressive Disorder (MDD) is a highly frequent, worldwide distributed syndrome associated with substantial functional impairment. Among individuals suffering from MDD, the group which presents difficult-to-treat depression is of special clinical and research interest because their disorders are more severe, of longer duration, more prone to recurrences and with more comorbidities – conditions that are responsible for most of the burden of the disease attributed to MDD. Within difficult-totreat depression group, there is a subgroup which deserves particular attention: treatment-resistant-depression (TRD), defined here as no response to at least one pharmacological treatment trial. MDD diagnosis, as well as the rest of psychiatric diagnoses, has been criticized for being based in symptomatic criteria, with no mention to etiologic and physiopathologic aspects. One of the main priorities to psychiatry research is the identification of biologically homogeneous depressive subtypes, aiming to disentangle MDD heterogeneity in order to improve its physiopathologic comprehension and consequently advance in terms of diagnosis and treatment. Despite the main part of MDD’s burden being attributed to TRD, this subgroup of patients is relatively less studied. Even known and approved treatment strategies for MDD have never been tested in this challenging subgroup. Interpersonal psychotherapy (IPT) is a good example: an evidence-based treatment strategy for MDD that has never been tested for TRD. The objectives of this thesis were to evaluate MDD biologic heterogeneity in difficult-to-treat patients and to evaluate IPT efficacy in TRD patients. For these purposes, two studies were performed. The first study used a patient-centered method, Latent Class Analysis (LCA), to evaluate 140 MDD patients according to the following seric biomarkers: brain-derived neurotrophic fator (BDNF), interleukin-2 (IL-2), interleukin-4 (IL-4), interleukin-6 (IL-6), interleukin-10 (IL-10), interpheron-gama (IFN-γ), tumor necrosis factor alpha (TNF-α) and thiobarbituric acid reactive substances assay (TBARS). To validate the biomarker-based classification, we investigated the relationship between putative latent classes and depressive symptomatic dimensions, current trauma and childhood trauma. We found support for a two-class solution. The first class presented high BDNF levels and low inflammatory markers levels; the second class presented the opposite, low BDNF levels and high inflammatory markers levels. The classes were different regarding childhood trauma: the first one presented higher scores of childhood trauma when compared with the second one. There were no differences between the two classes considering current trauma and symptomatic dimensions. Childhood trauma was the biomarker-based classification etiologic validator. Differences in the occurrence and intensity of childhood trauma were associated with two biologically distinct patterns of MDD, even though they were phenomenologically similar. In the second study, we performed a randomized clinical trial evaluating IPT as an add-on to usual drug treatment for TRD patients. Forty patients with TRD, defined as one adequate trial with antidepressants, were randomized for one of the following strategies: 1) usual drug treatment or 2) usual drug treatment plus IPT. Patients were assessed at weeks 8, 12, 19 (end of treatment) and 24 using depression symptomatic scales (Hamilton Depression Rating Scale - HDRS and Beck Depression Inventory - BDI) and quality of life scale (World Health Organization Instrument to Assess Quality of Life: Brief Version - WHOQOL-B). The primary outcome was HDRS score reduction; secondary outcomes were changes in WHOQOL-B and BDI scores. IPT was conducted in 16 individual weekly sessions. Sessions were audiotaped, transcribed and weekly supervised. Drug treatment was clinician’s free choice and the appointments occurred in a monthly basis. Statistical analysis was conducted using a mixed model and a statistical significancy level of p<0.05 was adopted. Both groups equally improved with treatment. There was no statistically significant difference between groups regarding primary and secondary outcomes. In conclusion, there was no benefit of adding IPT to TAU to this TRD population, regarding symptom severity and quality of life measurement.

O transtorno depressivo maior (TDM) é uma síndrome comum e amplamente distribuída na população associada a significativo comprometimento funcional dos indivíduos acometidos. Entre os pacientes portadores dessa condição, o grupo que apresenta depressão de difícil tratamento é de especial interesse à pesquisa e à clínica, visto que manifesta doença mais grave, de maior duração, mais sujeita a recorrências e com maior número de comorbidades – condições essas responsáveis pela maior parte da carga de doença atribuída ao TDM. Dentro do grupo da depressão de difícil tratamento, há um subgrupo que merece atenção particular: a depressão resistente ao tratamento (DRT), definida para esta tese como a ausência de resposta a pelo menos uma tentativa de tratamento farmacológico. O diagnóstico do TDM, assim como os demais diagnósticos em psiquiatria, tem sido criticado por ser baseado fundamentalmente em critérios sintomáticos, sem levar em consideração aspectos etiológicos e fisiopatológicos. Uma das prioridades da pesquisa em psiquiatria é a identificação de subtipos de depressão biologicamente homogêneos, buscando desvelar de forma mais sólida a heterogeneidade do transtorno de maneira a melhorar sua compreensão fisiopatológica e, por conseguinte, avançar em termos diagnósticos e terapêuticos. A DRT, ainda que responsável por boa parte do ônus associado ao transtorno, vem sendo relativamente pouco estudada. Mesmo opções terapêuticas já conhecidas, testadas e aplicadas com sucesso em pacientes com TDM ainda não foram testadas nesse subgrupo mais desafiador. A terapia interpessoal (TIP) é um bom exemplo: uma estratégia de tratamento com comprovada eficácia para TDM que nunca foi avaliada em pacientes com DRT. Isto posto, os objetivos desta tese são avaliar a heterogeneidade biológica do TDM em pacientes com depressão considerada de difícil tratamento e a eficácia da TIP para pacientes com DRT. Para isso, foram conduzidos dois estudos. No primeiro, usamos uma metodologia estatística centrada no sujeito, a Análise de Classe Latente (LCA), para analisar 140 pacientes com TDM de acordo com os seguintes biomarcadores séricos: fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), interleucina-2 (IL-2), interleucina-4 (IL-4), interleucina-6 (IL-6), interleucina-10 (IL-10), interferon (IFN), fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α) e teste de substâncias reativas do ácido tiobarbitúrico (TBARS). Como validadores dessa classificação, testamos seis dimensões sintomáticas de depressão, trauma atual e trauma na infância. Como resultado, encontramos duas classes de pacientes com TDM: a primeira caracterizouse por níveis elevados de BDNF e níveis reduzidos de marcadores inflamatórios; a segunda caracterizou-se pelo oposto, níveis reduzidos de BDNF e níveis elevados de marcadores inflamatórios. As classes se diferenciaram em relação ao trauma na infância: a primeira apresentou escores mais altos em comparação com a segunda. Não houve diferença em relação às dimensões sintomáticas e ao trauma atual entre os dois grupos. O trauma na infância foi, assim, o validador etiológico dessa classificação. Diferenças na ocorrência e intensidade de trauma na infância estiveram associadas a dois padrões biologicamente distintos – ainda que fenomenologicamente semelhantes – de depressão. No segundo estudo, realizamos um ensaio clínico randomizado de TIP adicionada ao tratamento farmacológico usual de pacientes com DRT. Quarenta pacientes com DRT, definida como falha a pelo menos uma tentativa adequada de tratamento com antidepressivos, foram randomizados para uma das seguintes estratégias: 1) tratamento farmacológico usual ou 2) tratamento farmacológico usual associado a TIP. Os pacientes foram avaliados nas semanas 8, 12, 19 (final do tratamento) e 24 através de escalas de gravidade de depressão (Escala de Depressão de Hamilton – HDRS e Inventário de Depressão de Beck - BDI) e escala de qualidade de vida (World Health Organization Instrument to Assess Quality of Life: Brief Version – WHOQOL-B). O desfecho primário foi a redução de pontos na HDRS; os desfechos secundários foram mudanças nos escores do WHOQOL-B e da BDI. A TIP foi conduzida em 16 sessões semanais individuais, as quais foram gravadas, transcritas e semanalmente supervisionadas. O tratamento farmacológico usual ocorreu através de consultas mensais, sendo a escolha terapêutica uma prerrogativa dos médicos assistentes. Para análise estatística, foi usado um modelo misto e adotado nível de significância estatística de p<0,05. Ambos os grupos obtiveram melhora dos sintomas depressivos ao longo do tratamento. Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos em relação aos desfechos primário e secundários. Conclui-se que, tanto em relação à gravidade de sintomas quanto em relação à medida de qualidade de vida, não houve benefício na adição da TIP ao tratamento farmacológico usual para essa população de pacientes com DRT. / Major Depressive Disorder (MDD) is a highly frequent, worldwide distributed syndrome associated with substantial functional impairment. Among individuals suffering from MDD, the group which presents difficult-to-treat depression is of special clinical and research interest because their disorders are more severe, of longer duration, more prone to recurrences and with more comorbidities – conditions that are responsible for most of the burden of the disease attributed to MDD. Within difficult-totreat depression group, there is a subgroup which deserves particular attention: treatment-resistant-depression (TRD), defined here as no response to at least one pharmacological treatment trial. MDD diagnosis, as well as the rest of psychiatric diagnoses, has been criticized for being based in symptomatic criteria, with no mention to etiologic and physiopathologic aspects. One of the main priorities to psychiatry research is the identification of biologically homogeneous depressive subtypes, aiming to disentangle MDD heterogeneity in order to improve its physiopathologic comprehension and consequently advance in terms of diagnosis and treatment. Despite the main part of MDD’s burden being attributed to TRD, this subgroup of patients is relatively less studied. Even known and approved treatment strategies for MDD have never been tested in this challenging subgroup. Interpersonal psychotherapy (IPT) is a good example: an evidence-based treatment strategy for MDD that has never been tested for TRD. The objectives of this thesis were to evaluate MDD biologic heterogeneity in difficult-to-treat patients and to evaluate IPT efficacy in TRD patients. For these purposes, two studies were performed. The first study used a patient-centered method, Latent Class Analysis (LCA), to evaluate 140 MDD patients according to the following seric biomarkers: brain-derived neurotrophic fator (BDNF), interleukin-2 (IL-2), interleukin-4 (IL-4), interleukin-6 (IL-6), interleukin-10 (IL-10), interpheron-gama (IFN-γ), tumor necrosis factor alpha (TNF-α) and thiobarbituric acid reactive substances assay (TBARS). To validate the biomarker-based classification, we investigated the relationship between putative latent classes and depressive symptomatic dimensions, current trauma and childhood trauma. We found support for a two-class solution. The first class presented high BDNF levels and low inflammatory markers levels; the second class presented the opposite, low BDNF levels and high inflammatory markers levels. The classes were different regarding childhood trauma: the first one presented higher scores of childhood trauma when compared with the second one. There were no differences between the two classes considering current trauma and symptomatic dimensions. Childhood trauma was the biomarker-based classification etiologic validator. Differences in the occurrence and intensity of childhood trauma were associated with two biologically distinct patterns of MDD, even though they were phenomenologically similar. In the second study, we performed a randomized clinical trial evaluating IPT as an add-on to usual drug treatment for TRD patients. Forty patients with TRD, defined as one adequate trial with antidepressants, were randomized for one of the following strategies: 1) usual drug treatment or 2) usual drug treatment plus IPT. Patients were assessed at weeks 8, 12, 19 (end of treatment) and 24 using depression symptomatic scales (Hamilton Depression Rating Scale - HDRS and Beck Depression Inventory - BDI) and quality of life scale (World Health Organization Instrument to Assess Quality of Life: Brief Version - WHOQOL-B). The primary outcome was HDRS score reduction; secondary outcomes were changes in WHOQOL-B and BDI scores. IPT was conducted in 16 individual weekly sessions. Sessions were audiotaped, transcribed and weekly supervised. Drug treatment was clinician’s free choice and the appointments occurred in a monthly basis. Statistical analysis was conducted using a mixed model and a statistical significancy level of p<0.05 was adopted. Both groups equally improved with treatment. There was no statistically significant difference between groups regarding primary and secondary outcomes. In conclusion, there was no benefit of adding IPT to TAU to this TRD population, regarding symptom severity and quality of life measurement.

O presente trabalho busca revisar fatores metodológicos e relativos aos pacientes associados com a resposta ao placebo em ensaios clínicos randomizados de antidepressivos em crianças e adolescentes através de uma atualização da revisão sistemática Placebo Response in Randomized Controlled Trials of Antidepressants for Pediatric Major Depressive Disorder de Bridge et al., publicada em 2009 com dados referentes ao período de 1997 a 2006. Este estudo analisou preditores relacionados ao indivíduo, como gênero, proporção de caucasianos, primeiro episódio depressivo, idade, tempo de doença e gravidade de sintomas depressivos. Quanto a possíveis preditores metodológicos, foram analisados ano de publicação, número de locais de estudo, número de pacientes randomizados, tempo de estudo, local (nos Estados Unidos ou não), se houve placebo run in period, o uso de placebo para todos os participantes anteriormente à randomização e a média de participantes randomizados por local de estudo. Esta revisão identificou como preditor mais importante para resposta ao placebo a variável número de locais de estudo, mesmo com controle para gravidade de doença. Publicado em 2009, este estudo foi o único ao investigar efeito placebo primariamente a analisar dados referentes apenas aos transtornos depressivos na infância e na adolescência e exclusivamente antidepressivos de segunda geração, não incluindo antidepressivos tricíclicos. Tendo em vista que mais de uma década se passou desde a publicação do estudo mais recente incluído, nesta dissertação buscou-se atualizar esses resultados, utilizando os mesmos critérios de busca de estudos e de inclusão e de exclusão, também fazendo uso das mesmas variáveis e análises estatísticas. A análise compreendeu o período de 2006 a 2015, com a inclusão de 4 novos estudos publicados e não publicados, que preencheram os mesmos critérios descritos em 2009. A amostra de pacientes aumentou cerca de 26%, com o número de pacientes randomizados aumentando de 2.862 para 3.608. As características de estudo que tiveram associação estatisticamente significativa com a resposta ao placebo foram número de pacientes randomizados e número de locais de estudo. Após análise por regressão múltipla, o único preditor de resposta ao placebo foi o número de locais de estudo. Diferentemente do estudo anterior não houve associação entre a proporção de respondedores ao placebo e o ano de publicação. Utilizando a estratégia de investigação mais semelhante possível e com a inclusão dos últimos dez anos em estudos, o principal achado do estudo original pôde ser replicado, e o conhecimento sobre o tema atualizado. / This study aims to review methodological and patient characteristics associated with placebo response in randomized clinical trials of antidepressants in children and adolescents with major depressive disorder. We aim to update the study Placebo Response in Randomized Controlled Trials of Antidepressants for Pediatric Major Depressive disorder. Bridge et al. published this study in 2009 with data comprehending 1997 to 2006. The authors examined patient characteristics such as gender, proportion of Caucasian, recurrent depression, age, duration of illness and severity of depressive symptoms. Also possible clinical trial predictors were publication year, number of study sites, number of randomized patients, study duration, location (USA and non-USA), placebo run-in period, and mean number of participants per study site. The strongest predictor of placebo response found was number of study sites, even controlling for severity of illness. Furthermore placebo response has increased over the years in the studies analyzed. This review was the only study to investigate primarily placebo response in depressive disorder in childhood and adolescence and second-generation antidepressants, not including tricyclic antidepressants. The article presented here sought to update these results using the same search syntax, as well as inclusion and exclusion criteria, performing analysis with the same variables and statistical strategy. The update included research from 2006 to December 2015, with the inclusion of 4 published and unpublished studies that met the same criteria described in 2009. The sample increased around 26%: the number of patients randomized was 2,862 in the 2009 review, reaching to 3,608 in 2016. Number of patients randomized and number of study sites were the only variables that were significantly correlated with placebo response. Severity of depressive symptoms was not associated with placebo response in this update. After multiple regression analyses, the only predictor of placebo response was number of study sites. Unlike the previous study, there was no correlation between response to placebo and year of publication. Using the most similar research strategy with a larger sample the main finding of the original study could be replicated.

O Transtorno Depressivo Maior (TDM) é um quadro psiquiátrico de alta prevalência, cronicidade e morbimortalidade, apresentando altos níveis de incapacidade e custos associados. Muitos pacientes acometidos não atingem a remissão de sintomas ou obtêm nível de resposta clínica significativa com fármacos antidepressivos. Nestas situações, outros tratamentos, como a eleroconvulsoterapia (ECT), são alternativas possíveis. A quantidade de estudos envolvendo a ECT é limitada, e ainda segue desconhecido o exato mecanismo de ação deste tratamento. Pesquisas envolvendo biomarcadores e ECT, além de auxiliarem na compreensão de seu mecanismo de ação, podem ajudar no esclarecimento da patofisiologia dos transtornos de base para os quais o tratamento é empregado, como a depressão. Questionamentos acerca da validade da clássica teoria monoaminérgica da depressão, e o surgimento de novas evidências como diminuições volumétricas de regiões cerebrais em indivíduos deprimidos, bem como a semelhança do estado comportamental em resposta a doenças sistêmicas infecciosas (sickenes behaviour) com estados depressivos, abriram espaço respectivamente para as teorias neurotrófica e inflamatória da depressão. Diversos estudos em modelos animais e humanos têm pesquisado a influência da ECT em neurotrofinas e marcadores inflamatórios no TDM, porém, apesar de resultados positivos, os estudos ainda são poucos, com amostras pequenas, além de outras limitações metodológicas. O objetivo desta tese de doutorado foi avaliar a associação da ECT a tratamento farmacológico no TDM e suas influências nos níveis da neurotrofina Braind Derived Neurotrophic Fator (BDNF), nos marcadores próinflamatórios interleucina-2 (IL-2), IL-6, IL-17, fator de necorse tumoral alfa (TNF-α) e interferon gama (IFN-γ), nos marcadores anti-inflamatórios IL-4 e IL-10, bem como suas influências em desfechos clínicos. No primeiro artigo, pudemos observar que não houve diferenças significativas nos níveis de BDNF sérico entre os grupos de tratamento combinado (ECT e farmacoterapia) e de tratamento exclusivamente farmacológico na admissão e nem na alta, e nenhuma variação significativa nos níveis de BDNF ocorreu em qualquer dos grupos durante o estudo. A ECT não restaurou os níveis de BDNF dos pacientes a níveis semelhantes ao de controles saudáveis. No segundo artigo, os pacientes que atingiram remissão dos sintomas depressivos com a ECT tiveram níveis de BDNF antes do tratamento significativamente maiores do que os que não remitiram, e esses valores não variaram significativamente com o tratamento. Concluiu-se que níveis mais elevados de BDNF poderiam prever remissão à ECT antes mesmo de sua realização. Finalmente, no terceiro artigo, a combinação da ECT com a farmacoterapia foi associada com diminuição dos níveis de IL-6 e aumento de TNF-α. Pacientes deprimidos, independetemente do grupo de tratamento ao qual foram submetidos, tiveram uma diminuição dos níveis de IL-6 e IFN- γ após o tratamento. Não foram observados resultados significativos para IL-2, IL-4, IL-10 e IL-17. Esta tese de doutorado traz contribuições acerca da influência da associação da ECT ao tratamento farmacológico do TDM no que concerne a marcadores biológicos e sua relação com desfecho clínico. / Major Depressive Disorder (MDD) is a psychiatric disorder with high prevalence, chronicity, morbidity and mortality, with high levels of disability and high costs in health. Many affected patients do not achieve remission of symptoms nor get significant clinical response to antidepressant drugs. In these cases, other treatments such as electroconvulsive therapy (ECT) are alternatives. The number of studies involving ECT is limited, and it is still unknown the exact mechanism of action of this treatment. Research involving biomarkers and ECT, in addition to providing understand about its mechanism of action, may explain the pathophysiology of the disorder for which treatment is employed, such as depression. Questions about the validity of classical monoaminergic theory of depression and the emergence of new evidence as volumetric decreases in brain regions in depressed individuals, as well as the similarity of the behavioral state in response to infectious systemic diseases (sickeness behavior) with depressive states allowed the emergence of neurotrophic and inflammatory theories. Several studies in animal models and humans have researched the influence of ECT in neurotrophins and inflammatory markers in MDD, however, despite positive results, studies are still few, with small samples and other methodological limitations. The purpose of this doctoral thesis was to evaluate the association of ECT with pharmacological treatment in MDD and its influences on the levels of Brain Derived Neurotrophic Fator (BDNF), proinflammatory (IL-2, IL-6, IL-17, TNF-α and IFN-γ) and anti-inflammatory (IL-4 and IL-10) cytokines, as well as its influences on clinical outcomes. In the first article, we observed that there were no significant differences in serum BDNF levels between the combined treatment group (ECT and pharmacotherapy) and the group that only used pharmacological treatment on admission and discharge, and no significant change in BDNF levels occurred in any group during the treatment. In patients, ECT did not restore BDNF levels to levels similar to healthy controls. In the second article, patients who achieved remission of the depressive symptoms with ECT had BDNF levels before treatment significantly higher than non-remitters, and these values did not vary with treatment. We concluded that higher levels of BDNF may predict remission with ECT even before its completion. Finally, in the third article, the combination of ECT with pharmacotherapy was associated with decreased levels of IL-6 and increased levels of TNF-α. Depressed patients, regardless of the treatment group that they were assigned, had a decrease in levels of IL-6 and IFN-γ. There were no significant findings for IL-2, IL-4, IL-10 and IL-17. The present doctoral thesis shed light on the association of ECT to pharmacological treatment in MDD in respect of biological markers and their relationship to clinical outcome.